CN109212048A - 一种伏立康唑中杂质含量的检测方法 - Google Patents

一种伏立康唑中杂质含量的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种伏立康唑中杂质含量的检测方法，采用高效液相色谱‑电喷雾检测器联用技术，对杂质A、杂质B、杂质C和杂质E进行检测，所述杂质A为1‑(2,4‑二氟苯基)‑2‑(1H‑1,2,4‑***‑1‑基)乙酮，所述杂质B为伏立康唑嘧啶环脱氟杂质，所述杂质C为4‑乙基‑5‑氟嘧啶，所述杂质E为(R)‑10‑樟脑磺酸；所述检测方法包括以下步骤：(1)对照品溶液配制；(2)专属性试验；(3)线性试验；(4)样品测定。该检测方法能够同时检测伏立康唑中杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，且具有操作简便、分离度好、灵敏度高、重复性好、数据准确可靠等优点。

Description

一种伏立康唑中杂质含量的检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，尤其涉及一种伏立康唑中杂质含量的检测方法。
背景技术
伏立康唑(voriconazole)是第2代***类抗真菌药，由辉瑞公司1991年发明，随后研制开发了片剂和注射剂，FDA于2002年5月批准上市，用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗，该产品具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润所致感染疗效好。伏立康唑主要有5个杂质，其结构式如下：
杂质A为降解产物1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮；
杂质B为伏立康唑嘧啶环脱氟杂质；
杂质C为降解产物4-乙基-5-氟嘧啶；
杂质D为伏立康唑手性异构体；
杂质E为拆分剂(R)-10-樟脑磺酸。
目前的伏立康唑有关物质检测方法采用高效液相(HPLC)普通的紫外检测器检测杂质A、B、C，而杂质E无紫外吸收，因而采用离子对色谱仪，抑制电导检测器检测(R)-10-樟脑磺酸，一般的制药企业没有该类仪器，每次需要委托研究机构进行检测，检测周期长，费用高昂。
因此，急需开发一种准确可靠的能同时检测伏立康唑中杂质A、B、C和E方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种能够同时检测伏立康唑中杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，且操作简便、分离度好、灵敏度高、重复性好、数据准确可靠的伏立康唑中杂质含量的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种伏立康唑中杂质含量的检测方法，采用高效液相色谱-电喷雾检测器联用技术，对杂质A、杂质B、杂质C和杂质E进行检测，所述杂质A为1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮，所述杂质B为伏立康唑嘧啶环脱氟杂质，所述杂质C为4-乙基-5-氟嘧啶，所述杂质E为(R)-10-樟脑磺酸；所述检测方法包括以下步骤：
(1)对照品溶液配制：将伏立康唑对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液A；将伏立康唑对照品和氢氧化钠溶液混合，使伏立康唑分解为杂质A和C，并用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液B；将杂质B对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液C；将杂质E对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液D；
(2)专属性试验：精密移取参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C和参比溶液D，配制成所需质量浓度的专属性溶液；取定量专属性溶液进样、测定，得到各对照品的标准色谱图；
(3)取步骤(1)的参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C、参比溶液D，加流动相，分别稀释成多个浓度呈梯度的参比溶液；在与步骤(2)相同的条件下进样、测定；分别以伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E主峰面积对伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的浓度进行线性回归，得到四个回归方程；
(4)样品测定：将待测样品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到测试溶液；将测试溶液在与步骤(2)相同的条件下进样、测定；记录伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的峰面积，分别代入步骤(3)所得的各自的回归方程中，计算出各自的质量浓度。
优选地，所述步骤(2)、(3)和(4)中，电喷雾检测器检测条件为：检测器波长为210～288nm，氮气压力0.4～1.5MPa、雾化温度10～55℃。
优选地，所述步骤(2)、(3)和(4)中，高效液相色谱的条件为：色谱柱为EclipseXDB C18、UG120、Luna C18、Nova-Pak C18、Symmetry C18、BDS HYPERSIL C18、ODS-SP C18中的任意一种，流动相为乙腈、甲醇和pH为4.0的甲酸铵溶液组成的混合溶液，流速为1.0-1.5ml/min；进样体积为20μL。
优选地，乙腈、甲醇和pH为4.0的甲酸铵溶液的体积比为15～25∶15～45∶35～65。优选地，杂质A或C的回归方程为：y＝695187.5310x-21.3208，R2＝1.000；杂质B的回归方程为：y＝219607.7480x+1325.5292，R2-0.9999；杂质E的回归方程为：y＝435592.9494x+3492.7250，R2＝1.0000。
优选地，所述步骤(3)和(4)之间，还包括：根据步骤(3)配制的多个浓度呈梯度的参比溶液，在步骤(2)的条件下进行重复性测定试验。
优选地，所述步骤(3)中，取步骤(1)的参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C、参比溶液D，加流动相，分别稀释成多个浓度呈梯度的参比溶液具体为：稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液A；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液B；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液C；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液D。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明采用HPLC-电喷雾检测器(CAD)新技术，能够同时检测伏立康唑中杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，解决了普通的紫外检测器无法检测杂质E(R)-10-樟脑磺酸的问题。
2、本发明具有操作简便、分离度好、灵敏度高、重现性好、数据准确可靠等优点。
附图说明
图1为专属性溶液中各对照品的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1：
一种本发明的伏立康唑中杂质含量的检测方法，包括以下步骤：
(1)专属性试验
溶液配制：称取10.0mg伏立康唑对照品于100.0ml容量瓶中，用流动相溶解稀释至刻度，超声波溶解为度参比溶液(a)；将0.050g伏立康唑对照品于10ml容量瓶中，加入5ml的40g/L氢氧化钠溶液中，并用流动相稀释至刻度，超声波溶解(伏立康唑降解得到杂质A和C)。静置30min,移取1ml溶液于10.0ml容量瓶，用流动相稀释至刻度，为参比溶液(b)；称取10mg伏立康唑杂质B对照品到100ml容量瓶中，流动相溶解稀释至刻度，为参比溶液(c)；称取10mg伏立康唑杂质E对照品到100ml容量瓶中，流动相溶解稀释至刻度，为参比溶液(d)。分别移取1.0ml伏立康唑参比溶液(b)、1.0ml参比溶液(c)和1.0ml参比溶液(d)至10ml容量瓶中，加伏立康唑参比溶液(a)稀释至刻度，摇匀，作为专属性溶液。
取定量专属性溶液进样、测定，各对照品保留时间如表1所示，各对照品的标准色谱图如图1所示。
本次试验中，上所用液相色谱仪的检测器为Corona VeoRS电雾式检测器，型号为Corona Ultra Ultra UltiMate Edition。
所用液相色谱仪色谱条件为：色谱柱为BDS HYPERSIL C18(3μm×4.6×100mm)，流动相为乙腈∶甲醇∶用无水甲酸调节pH至4.0的1.90g/L甲酸铵溶液为15∶25∶55(V∶V∶V)，流速：1.2ml/min，检测器波长：256nm，氮气压力0.5MPa、雾化温度35℃。；进样体积：20μL。
表1 专属性试验中各对照品保留时间及相对保留时间表
化合物名称 保留时间RT/min 相对保留时间RRT
杂质A 1.001 0.07
杂质B 8.402 0.58
杂质C 2.548 0.18
杂质E 1.310 0.09
伏立康唑 14.497 1.00
(2)线性及范围试验
(2.1)溶液配制:
伏立康唑标准溶液：准确称取50.0mg的伏立康唑标准品，置100ml的容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。(500ug/ml)
伏立康唑杂质A标准储备溶液：准确称取5.0mg伏立康唑杂质A，置100ml的容量瓶中，用流动相溶解稀释至刻度，摇匀(50ug/ml)。(10％)
伏立康唑杂质B标准储备溶液：准确称取5.0mg伏立康唑杂质B，置100ml的容量瓶中，用流动相溶解稀释至刻度，摇匀(50ug/ml)。(10％)
伏立康唑杂质E标准储备溶液：准确称取5.0mg伏立康唑杂质E，置100ml的容量瓶中，用流动相溶解稀释至刻度，摇匀(50ug/ml)。(10％)
伏立康唑标准储备液：准确移取10ml伏立康唑标准溶液，置100ml的容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。(10％)
标示量1.0％溶液的配制：分别移取上述各标准储备液10ml于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。
标示量0.4％溶液的配制：分别移取上述各标准储备液4ml于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。
标示量0.2％溶液的配制：分别移取上述各标准储备液2ml于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。
标示量0.1％溶液的配制：分别移取上述各标准储备液1ml于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。
标示量0.05％溶液的配制：分别移取上述各标准储备液0.5ml于100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度。
(2.2)操作步骤：
1)标示量0.05％的各溶液:3针
2)标示量0.1％的各溶液:1针
3)标示量0.2％的各溶液:6针
4)标示量0.4％的各溶液:1针
5)标示量1.0％的各溶液:3针
在与步骤(1)相同的条件下进样、测定；分别以伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E主峰面积对伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的浓度进行线性回归，得到四个回归方程；
检测结果如下：
表2 杂质A线性试验结果表
表3 杂质B线性试验结果表
表4 杂质E线性试验结果表
(3)***重现性试验
(3.1)溶液配制:取线性测试项下的0.2％的溶液；
(3.2)操作步骤:上述溶液进6针。
表5 杂质E重现性试验结果表
(4)样品测定：
精密称取100.0mg待测样品(齐晖药业生产)，于100.0ml容量瓶中，用流动相溶解稀释至刻度,超声波溶解为测试溶液；将测试溶液在与步骤(1)相同的条件下进样、测定；记录伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的峰面积，分别代入步骤(3)所得的各自的回归方程中，计算出各自的质量浓度。
计算每种杂质在伏立康唑中的含量(w/w,％)：
AC,S＝样测试溶液(a)中有关物质的峰面积
AC,R＝参比溶液(C)的主峰面积
CC,R＝参比溶液(C)的浓度
CC,S＝测试溶液(a)的浓度。
RRF＝有关物质的校正因子
所得结果如表6所示。
表6 HPLC-CAD联用测得待测样品中的杂质含量表
批号 杂质A含量 杂质B含量 杂质C含量 杂质E含量
64214001 0.0％ 0.03％ 0.01％ 0.05％
64214002 0.0％ 0.02％ 0.02％ 0.07％
64215001 0.0％ 0.04％ 0.01％ <0.05％
说明本发明的HPLC-电喷雾检测器(CAD)法能同时检测伏立康唑样品中主要杂质的含量。
将三批伏立康唑样品分别用离子对色谱法(对比方法)和本发明提供的HPLC-电喷雾检测器(CAD)法进行检测，检测数据如表7：
表7 离子对色谱法和HPLC-CAD法测得的杂质E结果对照表
结论一致，说明本发明采用的HPLC-CAD法能精确检测出伏立康唑样品中杂质E的含量。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱-电喷雾检测器联用技术，对杂质A、杂质B、杂质C和杂质E进行检测，所述杂质A为1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮，所述杂质B为伏立康唑嘧啶环脱氟杂质，所述杂质C为4-乙基-5-氟嘧啶，所述杂质E为(R)-10-樟脑磺酸；所述检测方法包括以下步骤：
(1)对照品溶液配制：将伏立康唑对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液A；将伏立康唑对照品和氢氧化钠溶液混合，使伏立康唑分解为杂质A和C，并用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液B；将杂质B对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液C；将杂质E对照品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到参比溶液D；
(2)专属性试验：精密移取参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C和参比溶液D，配制成所需质量浓度的专属性溶液；取定量专属性溶液进样、测定，得到各对照品的标准色谱图；
(3)取步骤(1)的参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C、参比溶液D，加流动相，分别稀释成多个浓度呈梯度的参比溶液；在与步骤(2)相同的条件下进样、测定；分别以伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E主峰面积对伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的浓度进行线性回归，得到四个回归方程；
(4)样品测定：将待测样品用流动相溶解稀释至所需质量浓度，得到测试溶液；将测试溶液在与步骤(2)相同的条件下进样、测定；记录伏立康唑、杂质A、杂质B、杂质E的峰面积，分别代入步骤(3)所得的各自的回归方程中，计算出各自的质量浓度。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，所述步骤(2)、(3)和(4)中，电喷雾检测器检测条件为：检测器波长为210～288nm，氮气压力0.4～1.5MPa、雾化温度10～55℃。
3.根据权利要求2所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，所述步骤(2)、(3)和(4)中，高效液相色谱的条件为：色谱柱为Eclipse XDB C18、UG120、Luna C18、Nova-Pak C18、Symmetry C18、BDS HYPERSIL C18、ODS-SP C18中的任意一种，流动相为乙腈、甲醇和pH为4.0的甲酸铵溶液组成的混合溶液，流速为1.0-1.5ml/min；进样体积为20μL。
4.根据权利要求3所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，乙腈、甲醇和pH为4.0的甲酸铵溶液的体积比为15～25∶15～45∶35～65。
5.根据权利要求1～4任一项所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，杂质A或C的回归方程为：y＝695187.5310x-21.3208，R2＝1.000；杂质B的回归方程为：y＝219607.7480x+1325.5292，R2-0.9999；杂质E的回归方程为：y＝435592.9494x+3492.7250，R2＝1.0000。
6.根据权利要求1～4任一项所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，所述步骤(3)和(4)之间，还包括：根据步骤(3)配制的多个浓度呈梯度的参比溶液，在步骤(2)的条件下进行重复性测定试验。
7.根据权利要求1～4任一项所述的伏立康唑中杂质含量的检测方法，其特征在于，所述步骤(3)中，取步骤(1)的参比溶液A、参比溶液B、参比溶液C、参比溶液D，加流动相，分别稀释成多个浓度呈梯度的参比溶液具体为：稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液A；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液B；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液C；稀释成浓度梯度为5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL的参比溶液D。
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