CN109161016B - 胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法 - Google Patents

胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法，该方法以多种伯胺化合物和异硫氰酸苯酯为原料，先合成硫脲，再用2‑氯‑1‑甲基碘代吡啶将硫脲转化为相应的碳二亚胺，随后将碳二亚胺与枝状聚乙烯亚胺室温下搅拌反应，合成基于聚乙烯亚胺的胍聚合物，所得的胍聚合物只需要在溶剂中洗涤即可纯化。本发明制备的胍聚合物，能够高效催化4‑羟基香豆素与α,β‑不饱和酮的加成反应，室温下即可以大于90%收率得到抗凝血药物华法林及其衍生物，同时催化剂可重复利用，达到了既高效又环保的效果。本发明为抗凝血药物华法林的合成提供了一条新的途径。

Description

胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其 衍生物中的应用方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种胍聚合物多相催化剂的制备方法及其在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法。
背景技术
胍是一类含有HNC(NH2)2结构基元的有机化合物的统称，胍官能团存在于生物体内和很多药物分子中，如L-精氨酸、治疗糖尿病的药物二甲双胍等。而在有机化学中，胍更多的是作为强碱，胍是最强的有机碱之一，被称为“超碱”（superbase），具有很强的亲核性，作为强碱或催化剂已经被应用于多种类型的有机反应。但胍类化合物由于其极性较大，其分离和纯化也非常困难，并且胍的合成方法较少且步骤繁琐，合成成本较高，这些都限制了胍类化合物在有机反应中的应用。
解决以上问题的一个思路是将胍类化合物固载，做成多相催化剂，以期能够将催化剂循环多次使用，从而降低反应成本。目前已有将胍固载到硅胶和聚乙二醇上的报道，但固载后会带来催化剂活性降低的问题，也有将胍固载到和Fe3O4纳米颗粒上的报道，同样会带来催化剂活性降低，并且会有金属残留的问题。因此，合成新型的胍类化合物的固载催化剂，实现催化剂的循环使用，且克服催化剂活性降低的问题，依然具有重要的意义。
华法林是最为广泛使用的抗凝血药物之一，只能治疗多种情形下的血栓栓塞性疾病，因此研究其合成具有很宽广的应用前景。最早的华法林合成需要通过多步反应才能完成，而现有的华法林生产工艺是通过4-羟基香豆素与肉桂酮（亚苄基丙酮）在碱性催化剂作用下发生Michael反应进行合成得到华法林及其衍生物，见如下反应式：
Figure 432196DEST_PATH_IMAGE001
常用于催化合成华法林的催化剂包括一些小分子伯胺类催化剂、硫脲类催化剂，这些催化剂都是均相催化剂，反应结束后催化剂需要与产物进行分离，增加了反应成本和操作步骤。研究新型的催化体系，从而降低华法林的合成成本，实现华法林简便、高效、绿色的合成依然有着重要的工业化应用前景。
发明内容
本发明解决的技术问题是合成了一类新型的基于支化聚乙烯亚的胺胍官能团化聚合物（简称胍聚合物），并将胍聚合物作为催化剂应用到4-羟基香豆素与肉桂酮（亚苄基丙酮）的Michael反应，在温和、绿色的条件下合成华法林及其衍生物，可提高催化性能和转化率，同时催化剂胍聚合物可以重复利用，从而降低了合成成本。
本发明为了解决上述技术问题采用如下技术方案：1. 胍聚合物多相催化剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、称取等摩尔量的伯胺类化合物（1）和异硫氰酸苯酯（2），溶于溶剂乙腈中，室温下搅拌6小时，反应生成大量白色固体，过滤后烘干即可得到产物硫脲（3），该合成的反应方程式如下：
Figure 230387DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为苯基、苄基、正己基或环己基；
（2）取1当量的硫脲（3）溶于二氯甲烷，再加入2当量的2-氯-1-甲基碘代吡啶（4）和3当量的三乙胺，在室温下搅拌30分钟，过柱纯化后即可得到产物碳二亚胺（5），该合成的反应方程式如下：
Figure 226025DEST_PATH_IMAGE003
；
（3）、将碳二亚胺（5）与支化聚乙烯亚胺（6）按照一定的摩尔比溶于二氯甲烷，在室温下搅拌24小时，在旋转蒸发仪中除去溶剂，所得的白色固体用乙醇、水、乙酸乙酯依次洗涤后，在烘箱中60度烘干，即可得到胍聚合物多相催化剂（7），该合成的反应方程式如下：
Figure 488379DEST_PATH_IMAGE004
Figure 137535DEST_PATH_IMAGE005
。
第（3）步骤所述的碳二亚胺（5）与支化聚乙烯亚胺（6）的投料摩尔比为1:1，4:1或8:1。
胍聚合物多相催化剂在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法包括以下步骤：将α,β-不饱和酮（9）、4-羟基香豆素（8）及溶剂加入到容器中，搅拌反应，反应结束后，将反应液离心后，上层清液分离后选干，重结晶后得到华法林及其衍生物，析出的胍聚合物多相催化剂（7）用甲醇和水洗涤后烘干即可再重复使用，该合成的反应方程式如下：
Figure 341465DEST_PATH_IMAGE007
所述的溶剂为乙醇和去离子水1:1的混合物，所述的胍聚合物多相催化剂（7）质量为α,β-不饱和酮（9）质量的10%，反应温度为室温20-30度，反应时间为12-24小时，所述的胍聚合物多相催化剂（7）干燥后最多重复利用3次，α,β-不饱和酮（9）的R’基团为苯基或取代的苯基，α,β-不饱和酮（9）和4-羟基香豆素（8）的投料摩尔比为1:1.05。
采用上述技术方案，本发明所用试剂均市售可得。相对于现有技术，本发明具有以下优点：
（1）合成胍聚合物的最后步骤是胍前体碳二亚胺与聚合物载体支化聚乙烯亚胺的反应，合成结束后只需要洗涤即可洗掉没反应完的碳二亚胺，胍聚合物的纯化非常简单。
（2）本发明通过胍聚合物作为催化剂催化合成华法林，由于一个重复单元含有7个胍基团，因此催化剂活性较高，仅12小时即可实现反应原料的完全转化，粗产物的纯度>95%。
（3）所用的催化剂不溶于反应溶剂，反应结束后可以与产物快速分离并循环使用。
（4）反应用乙醇做溶剂，绿色环保，条件温和。
（5）底物的适用范围广。
总是所述，本发明为华法林及其类似物的合成提供了一种简便、高效、绿色且实用的新方法，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的保护方案局限于实施例。
实施例1：二苯基取代的胍聚合物的合成
取1.86 g苯胺，2.71 g 异硫氰酸苯酯溶于50 mL乙腈，室温下搅拌6小时，出现大量白色沉淀，过滤后烘干，得到4.22g白色固体，产率92.5%。
取2.28 g 上步所得的N,N’-二苯基硫脲，溶于50 mL二氯甲烷，随后加入3.03 g三乙胺，最后加入5.11 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶，室温下搅拌30分钟，过滤，滤液旋去溶剂后，柱色谱（洗脱剂：石油醚）分离提纯，得到无色透明液体1.57 g，产率81.0 %。
上步所得的二苯基碳二亚胺1.57g（ 约8mmol ）溶于20 mL二氯甲烷，加入0.473 g支化聚乙烯亚胺（1 mmol当量，分子量10000），室温下搅拌24小时，随后减压除去二氯甲烷，得到白色固体，分别用蒸馏水、甲醇洗涤后，干燥即可得到二苯基取代的胍官能团化聚合物。
Figure 265427DEST_PATH_IMAGE008
实施例2：苯基、苄基取代的胍聚合物的合成
取2.14 g苄胺，2.71 g 异硫氰酸苯酯溶于50 mL乙腈，室温下搅拌6小时，出现大量白色沉淀，过滤后烘干，得到4.56g白色固体，产率94.0%。
取2.42 g 上步所得的硫脲，溶于50 mL二氯甲烷，随后加入3.03 g三乙胺，最后加入5.11 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶，室温下搅拌30分钟，过滤，滤液旋去溶剂后，柱色谱（洗脱剂：石油醚）分离提纯，得到无色透明液体1.66 g，产率79.8 %。
上步所得的碳二亚胺1.66g（ 约7.9mmol ）溶于20 mL二氯甲烷，加入0.473 g 支化聚乙烯亚胺（1 mmol当量，分子量10000），室温下搅拌24小时，随后减压除去二氯甲烷，得到白色固体，分别用蒸馏水、甲醇洗涤后，干燥即可得到苯基、苄基取代的胍官能团化聚合物。
Figure 851129DEST_PATH_IMAGE009
实施例3：苯基、正己基取代的胍聚合物的合成
取2.02 g正己基胺，2.71 g 异硫氰酸苯酯溶于50 mL乙腈，室温下搅拌6小时，出现大量白色沉淀，过滤后烘干，得到4.12g白色固体，产率87.1%。
取2.36 g 上步所得的硫脲，溶于50 mL二氯甲烷，随后加入3.03 g三乙胺，最后加入5.11 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶，室温下搅拌30分钟，过滤，滤液旋去溶剂后，柱色谱（洗脱剂：石油醚）分离提纯，得到无色透明液体1.26 g，产率62.3 %。
上步所得的碳二亚胺1.26g（ 约6.23mmol ）溶于20 mL二氯甲烷，加入0.368 g 支化聚乙烯亚胺（0.78 mmol当量，分子量10000），室温下搅拌24小时，随后减压除去二氯甲烷，得到白色固体，分别用蒸馏水、甲醇洗涤后，干燥即可得到苯基、正己基取代的胍官能团化聚合物。
Figure 380110DEST_PATH_IMAGE010
实施例4：苯基、环己基取代的胍聚合物的合成
取1.98 g环己基胺，2.71 g 异硫氰酸苯酯溶于50 mL乙腈，室温下搅拌6小时，出现大量白色沉淀，过滤后烘干，得到3.63g白色固体，产率77.5%。
取2.34 g 上步所得的硫脲，溶于50 mL二氯甲烷，随后加入3.03 g三乙胺，最后加入5.11 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶，室温下搅拌30分钟，过滤，滤液旋去溶剂后，柱色谱（洗脱剂：石油醚）分离提纯，得到无色透明液体1.43 g，产率71.5 %。
上步所得的碳二亚胺1.43g（ 约7.1mmol ）溶于20 mL二氯甲烷，加入0.422 g 支化聚乙烯亚胺（0.89 mmol当量，分子量10000），室温下搅拌24小时，随后减压除去二氯甲烷，得到白色固体，分别用蒸馏水、甲醇洗涤后，干燥即可得到苯基、环己基取代的胍官能团化聚合物。
Figure 418473DEST_PATH_IMAGE011
实施例5：华法林的合成。
在25mL圆底烧瓶中加入146mg肉桂酮，170mg 4-羟基香豆素，10 mg 二苯基取代的胍聚合物，10mL无水乙醇，室温下搅拌12小时，薄层色谱分析肉桂酮反应完毕后，过滤，滤液减压除去溶剂后，硅胶柱纯化（展开剂：石油醚、乙酸乙酯 = 3:1），得到296mg白色固体，产率为96.1%。
Figure 83810DEST_PATH_IMAGE012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.68 (s, 1.59 H), 1.73 (s, 1.52 H),1.98-2.05 (m, 0.57H), 2.30 (s, 0.3 H), 2.40-2.58 (m, 1.49H), 3.20 (br s,0.99H), 3.30 (dd, 0.10H), 3.86 (dd, J = 10.4, 19.6 Hz, 0.1H), 4.16 (dd, J =6.8, 11.2 Hz, 0.5H), 4.29 (dd, J = 3.2, 6.8 Hz, 0.5H), 4.69 (dd, J = 2.4,10.0 Hz, 0.1H), 7.22-7.37 (m, 7 H), 7.49 (m, 0.6H), 7.55 (dt, J = 1.6, 8.4Hz, 0.33H), 7.81 (dd, J =1.2, 7.6 Hz, 0.5H), 7.90 (dd, J =1.2, 7.6 Hz, 0.5H),7.95 (dd, J =1.6, 8.0 Hz, 0.1H), 9.48(br s, 0.1H);
实施例6：4-甲氧基取代的华法林类似物的合成。
在25mL圆底烧瓶中加入196mg 4-甲氧基肉桂酮，170mg 4-羟基香豆素，10 mg 二苯基取代的胍聚合物，10mL无水乙醇，室温下搅拌16小时，薄层色谱分析肉桂酮反应完毕后，过滤，滤液减压除去溶剂后，硅胶柱纯化（展开剂：石油醚、乙酸乙酯 = 3:1），得到321mg白色固体，产率为95.0%。
Figure 524018DEST_PATH_IMAGE013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ä (ppm) 1.67 (s, 1.87H), 1.70 (s, 1.50H), 1.95- 2.01 (m, 0.54H), 2.27 (s, 0.35 H), 2.34-2.53 (m, 1.61H), 3.40 (s, 0.5H),3.60 (s, 0.5H), 3.76 (d, 3.2H), 3.80 (m, 0.2H), 4.10 (dd, J = 6.9, 11.3 Hz,0.5H), 4.22 (dd, J = 3.1, 6.7 Hz, 0.5H), 4.65 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 0.1H),6.81-6.86 (m, 2.3H), 7.11-7.35 (m, 5H), 7.47 (dt, J = 4.6, 8.2 Hz, 0.68H),7.55 (dt, J = 1.6, 7.4 Hz, 0.27H), 7.80 (dd, J = 1.3, 6.9 Hz, 0.25H), 7.89(dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 0.25H), 9.44(br s, 0.1H);
实施例7：4-甲基取代的华法林类似物的合成。
在25mL圆底烧瓶中加入160 mg 4-甲基肉桂酮，170 mg 4-羟基香豆素，10 mg 二苯基取代的胍聚合物，10mL无水乙醇，室温下搅拌16小时，薄层色谱分析肉桂酮反应完毕后，过滤，滤液减压除去溶剂后，硅胶柱纯化（展开剂：石油醚、乙酸乙酯 = 5:1），得到297mg白色固体，产率为92.2%。
Figure 721169DEST_PATH_IMAGE014
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ä (ppm) 1.67 (s, 1.4H), 1.72 (s, 1.3H), 2.0(dd, J = 13.9, 26.3 Hz, 0.49H), 2.29 (s, 0.28H), 2.30 (d, J = 4.7, 2.9H),2.39 (dd, J = 6.9, 14.2 Hz, 0.53H), 2.16 (dd, J = 6.9, 14.0 Hz, 0.44H), 2.53(dd, J = 3.0, 14.1 Hz, 0.5H), 3.2 (s, 0.39H), 3.23 (s, 0.5H), 3.31 (d, J =2.2, 0.08H), 3.84 (m, 0.12H), 4.13 (dd, J = 6.9, 11.5 Hz, 0.45H), 4.26 (dd, J = 2.6, 6.7 Hz, 0.45H), 4.66 (d, J = 8.5 Hz, 0.08H), 7.08-7.19 (m, 4.2H),7.21-7.36 (m, 2.5H), 7.49-7.57 (m, 1.0H), 7.81 (dd, J = 1.14, 6.7 Hz, 0.27H),7.90 (dd, J = 1.26, 7.92 Hz, 0.29H), 7.94 (dd, J = 1.08, 7.9 Hz, 0.13H), 9.43(s, 0.1H);
实施例8：4-氟取代的华法林类似物的合成。
在25mL圆底烧瓶中加入164 mg 4-氟肉桂酮，170 mg 4-羟基香豆素，10 mg 二苯基取代的胍聚合物，10mL无水乙醇，室温下搅拌16小时，薄层色谱分析肉桂酮反应完毕后，过滤，滤液减压除去溶剂后，硅胶柱纯化（展开剂：石油醚、乙酸乙酯 = 5:1），得到291mg淡黄色固体，产率为89.3%。
Figure 777987DEST_PATH_IMAGE015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ä (ppm) 1.69 (s, 1.2H), 1.72 (s, 1.7H), 1.95(dd, J = 11.6, 13.8 Hz, 0.5H), 2.29 (s, 0.3H), 2.37 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz,0.4H), 2.46 (m, 0.9H), 3.25-3.30 (dd, J = 2.4, 19.4 Hz, 0.1H), 3.37 (s,0.32H), 3.79 (s, 0.48H), 3.85 (dd, J = 10.3, 19.4 Hz, 0.1H), 4.16 (dd, J =6.8, 11.5 Hz, 0.6H), 4.21 (dd, J = 3.8, 6.9 Hz, 0.5H), 4.67 (d, J = 8.6 Hz,0.1H), 6.94-7.02 (m, 1.9H), 7.15-7.34 (m, 4.1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.80 (dd,J = 1.64, 8.52 Hz, 0.5H), 7.87 (dd, J = 1.52, 7.88 Hz, 0.33H), 7.95 (dd, J =1.44, 7.96 Hz, 0.1H), 9.60 (s, 0.07H);
实施例9：3-氯取代的华法林类似物的合成。
在25mL圆底烧瓶中加入180 mg 3-氯肉桂酮，170 mg 4-羟基香豆素，10 mg 二苯基取代的胍聚合物，10mL无水乙醇，室温下搅拌16小时，薄层色谱分析肉桂酮反应完毕后，过滤，滤液减压除去溶剂后，硅胶柱纯化（展开剂：石油醚、乙酸乙酯 = 4:1），得到312mg淡黄色固体，产率为91.2%。
Figure 637227DEST_PATH_IMAGE016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.71 (s, 1.03H), 1.76 (s, 1.51H),2.00 (m, 0.82H), 2.31 (s, 0.28H), 2.42-2.51 (m, 1.19H), 3.06 (s, 0.33H), 3.21(s, 0.47H), 3.86 (dd, J = 10.6, 19.7 Hz, 0.09H), 4.13 (m, 0.72H), 4.22 (m,0.39H), 4.67 (dd, J = 1.8, 10.4 Hz, 0.06H), 7.13-7.38 (m, 6.66H), 7.50-7.61(m, 1.04H), 7.82 (dd, J = 1.44, 8.2 Hz, 0.37H), 7.88 (dd, J = 1.56, 7.92 Hz,0.25H, 7.97 (dd, J = 1.48, 8.0 Hz, 0.09H), 9.57 (s, 0.07H)。

Claims (4)

1.胍聚合物多相催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、称取等摩尔量的伯胺类化合物（1）和异硫氰酸苯酯（2），溶于溶剂乙腈中，室温下搅拌6小时，反应生成大量白色固体，过滤后烘干即可得到产物硫脲（3），该合成的反应方程式如下：
Figure 804989DEST_PATH_IMAGE001
其中，R为苯基、苄基、正己基或环己基；
（2）取1当量的硫脲（3）溶于二氯甲烷，再加入2当量的2-氯-1-甲基碘代吡啶（4）和3当量的三乙胺，在室温下搅拌30分钟，过柱纯化后即可得到产物碳二亚胺（5），该合成的反应方程式如下：
Figure 784446DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）、将碳二亚胺（5）与支化聚乙烯亚胺（6）按照一定的摩尔比溶于二氯甲烷，在室温下搅拌24小时，在旋转蒸发仪中除去溶剂，所得的白色固体用乙醇、水、乙酸乙酯依次洗涤后，在烘箱中60度烘干，即可得到胍聚合物多相催化剂（7），该合成的反应方程式如下：
Figure 564184DEST_PATH_IMAGE004
Figure 959393DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的胍聚合物多相催化剂的制备方法，其特征在于，第（3）步骤所述的碳二亚胺（5）与支化聚乙烯亚胺（6）的投料摩尔比为1:1，4:1或8:1。
3.胍聚合物多相催化剂在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法，其特征在于，包括以下步骤：将α,β-不饱和酮（9）、4-羟基香豆素（8）及溶剂加入到容器中，搅拌反应，反应结束后，将反应液离心后，上层清液分离后选干，重结晶后得到华法林及其衍生物，析出的胍聚合物多相催化剂（7）用甲醇和水洗涤后烘干即可再重复使用，胍聚合物多相催化剂（7）由权利要求1的制备方法得到，该合成的反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
R’基团为苯基或取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的胍聚合物多相催化剂在催化合成华法林及其衍生物中的应用方法，其特征在于：所述的溶剂为乙醇和去离子水1:1的混合物，所述的胍聚合物多相催化剂（7）质量为α,β-不饱和酮（9）质量的10%，反应温度为室温20-30度，反应时间为12-24小时，所述的胍聚合物多相催化剂（7）干燥后最多重复利用3次，α,β-不饱和酮（9）的R’基团为苯基或取代的苯基，α,β-不饱和酮（9）和4-羟基香豆素（8）的投料摩尔比为1:1.05。
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