CN109147049A - 用于x射线光动力治疗的影像重建方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于X射线光动力治疗的影像重建方法，包括：①设置数字放射成像***的曝光参数，并校准成像光路，使X光源、待成像物体、光栅和CMOS平板探测器在同一直线上。②先对二维吸收光栅成像，获取仅包含光强度梯度信息的图像；③获得闪烁纳米粒子‑光敏剂复合体，而后将其注入待测组织体；将待测组织体放入成像腔，从多个投影角度对其进行照射获取包含光强度梯度及组织体相位信息的图像。④根据探测器接收到的光栅/组织体图像中各像素位置相对于原先的光栅投影图像发生了位置平移的原理求解组织体相位信息。⑤得到组织体三维结构信息。⑥XLCT正向模型构建。⑦获得闪烁纳米粒子‑光敏剂复合体的空间密度分布。

Description

用于X射线光动力治疗的影像重建方法

技术领域

本发明属于生物医学工程及医学影像学领域，涉及一种影像重建方法。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)是一种联合利用光、光敏剂和氧分子，通过光动力学反应产生的细胞毒素(单态氧)杀死靶细胞的一种治疗手段。PDT具有对靶细胞选择性杀伤的优点，在肿瘤治疗中对复发性、耐药性癌具有良好的杀伤效应，被认为是除手术、放疗、化疗之外的第四种临床治疗癌症的方法。PDT于20世纪70年代开始应用于人类肿瘤的治疗，我国在1980年开始光动力学***的临床研究，已经成为当今开展PDT肿瘤类型和病例数最多的国家。

然而，传统PDT的治疗深度依赖于激发光的波长，一般不适用于深部肿瘤治疗。PDT治疗的前提是激发光必须被传输到光敏剂，且其波长位于光敏剂吸收峰附近，才能被光敏剂吸收来激活光动力过程。由于受到光敏剂有效激发波长的局限，传统的光动力疗法的治疗范围集中在浅表或人体腔道周围组织的肿瘤。例如，目前临床上普遍使用的光敏剂为血卟啉，其荧光光谱吸收峰为630nm,所以常用激光光源的波长位于630nm附近。针对这一问题,部分学者通过光纤穿刺照射治疗拓展PDT对深部肿瘤治疗。例如，上世纪90年代曾超英等通过B超引导经皮肝穿刺，将传输激光的光纤导入肝脏肿瘤内部照射，实现肝癌细胞的选择性杀伤，疗效较满意。但是，这种通过光纤穿刺照射实现PDT治疗在技术上极为不便，组织间穿刺照射也有可能遗漏病灶。此外，穿刺出血还可能引起癌细胞的血行转移。

由此设想,如果能解决当前PDT采用激光的穿透能力问题，并且能保证光敏剂激发，则可以得到一种用于深层肿瘤PDT治疗的方法。近几年出现了一种新的光动力治疗方法-X射线激发光动力治疗(X-ray excited PDT,XE-PDT)技术，为深部肿瘤的PDT治疗带来了新的曙光。XE-PDT一般通过间接激发光敏剂的方式，即采用某种闪烁纳米粒子在X射线作用下发出的紫外或可见光替代激光，再通过能量传递间接激发光敏剂产生光动力反应。近几年国内外学者通过离体细胞实验验证了XE-PDT的可行性，但到目前为止，XE-PDT距离临床应用还存在较大的距离，其主要原因在于XE-PDT过程中对深部肿瘤状态的时/空信息缺乏有效的监测，像XCT、磁共振等成像导引仅适合术前进行，即缺乏有效在体实时导引技术。

发明内容

本发明的主旨是提出一种用于X射线光动力治疗的影像重建方法。技术方案如下：

一种用于X射线光动力治疗的影像重建方法，包括下列步骤：

1)设置数字放射成像***的曝光参数；

2)先对二维吸收光栅成像，获取仅包含光强度梯度信息的图像；

3)获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体，而后将其注入待测组织体；将待测组织体放入成像腔，从多个投影角度对其进行照射获取包含光强度梯度及组织体相位信息的图像；

4)根据探测器接收到的光栅/组织体图像中各像素位置相对于原先的光栅投影图像发生了位置平移的原理求解组织体相位信息，计算得到X射线经过成像物体后各位置的相位信息：其中，

这里d是光源到探测器的距离，d₁是光源到成像物体的距离，δ_x，δ_y为投影图像横/纵轴方向的各像素平移距离，和分别是傅立叶正变换和逆变换，(k_x,k_y)是傅立叶空间的坐标，λ为X射线波长；

5)将所有角度下得到的相位信息φ(x,y)进行滤波反投影三维重建，得到组织体三维结构信息；

6)XLCT正向模型构建：利用有限元法将待测组织体进行有限元剖分建模，剖分单元采用四面体，将高分辨电子倍增CCD的每个像素点所在位置设置为点光源位置，并配准到有限元模型，代入辐射传输方程后可以求解出每个点光源照射后的组织体内部的光通量密度分布Φ_i，i＝1,2,…,nd,nd是电子倍增CCD的像素个数，则A＝[Φ_n1,Φ_n2,...,Φ_nd]^T；

7)XLCT模型先验信息设置:根据锥束相衬XCT成像得到的组织体三维结构信息，设置XLCT有限元模型的扩散系数、介质吸收系数以及约化散射系数；根据相衬XCT提供的解剖区域，设定闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间位置约束作为先验信息；

8)在与相衬XCT光路垂直方向设置透镜组聚焦荧光信号，透镜组前面加上滤光设备，避免散射X射线光子进入电子倍增CCD造成器件损害及引入噪声；

9)通过高分辨电子倍增CCD测量得到物体转动到不同角度下700nm波长近红外光通量图像Φ，信号采集完毕后，利用公式Φ＝A·η通过代数重建技术迭代获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间密度分布η(r)。

附图说明

图1 X射线光动力治疗导引***原理图

图2不同深度小鼠体内闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的XLCT重建图像(上)与由相衬XCT成像三维重构获得的小鼠结构图像(下)的对比

具体实施方式

针对当前工程条件下，XE-PDT精准治疗所面临的关键问题：由于XE-PDT过程中对深部肿瘤状态的时/空信息缺乏有效的监测，像XCT、磁共振等成像导引仅适合术前进行，即缺乏有效在体实时导引技术。

XE-PDT治疗过程中，X射线激发闪烁纳米粒子产生的光被光敏剂吸收以此产生单态氧杀死靶细胞，如果闪烁纳米粒子受激产生的光可以从组织体出射并被探测，那么考虑到这部分光携带了组织体功能信息，可望用于组织体功能信息的成像，而这一过程与近年来发展起来的一种X射线功能成像新模态相一致，即X射线发光断层成像方法(X-rayluminescence computed tomography,XLCT)，这为XE-PDT的在体导引提供了一个新的方向。但是，现有的XLCT成像技术不存在闪烁纳米粒子受激产生的光被光敏剂吸收的问题，而要将XE-PDT与XLCT结合则会出现如下矛盾，如果要保证XE-PDT治疗效果，则需要让闪烁纳米粒子受激产生的光会被光敏剂充分吸收用于产生单态氧，相应地，从组织出射的光强则会逐渐降低，直到不能被光谱仪检测，从而无法保证XLCT成像质量。

因此，本发明针对当前XE-PDT过程中对深部肿瘤状态的时/空信息缺乏有效监测的问题，发展出一种X射线光动力治疗在体影像重建方法。具体包含下面的几个方面。

1 X射线光动力治疗导引***

为了满足XE-PDT精准治疗，所构建的X射线光动力治疗导引***需要解决数据获取的空间分辨率、时间分辨率方面的问题。具体实现方案如下：

为了保证XE-PDT治疗时对病灶组织的空间分辨率，构建的成像***可以获得组织体结构信息，以此作为先验信息实现组织体XLCT图像重建，则可以有效提高病灶组织空间分辨率。图1为本发明采用的X射线发光断层成像***(XLCT)与锥束相衬XCT集成测量方案。该***采用微焦斑X射线源(焦斑尺寸：50μm；管电流：0.5mA；管电压：5-45kV)和100mm×100mm高分辨CMOS平板探测器(像元面积：50μm×50μm)，具有自动选择能量范围和曝光时间的功能。相衬XCT成像光路中，X光源、待成像物体、光栅和CMOS平板探测器在同一直线上，X射线穿过物体后相位发生改变，而后经过光栅，相位一阶导数信息得到了增强，再经过一定空间距离的自由传播后，相位信息被转化为强度调制信息并由探测器接收。光栅和待成像物体的前后位置调整不影响相衬XCT成像结果，本发明将成像物体置前是为了便于与XLCT***集成。

在时间分辨率方面，通过采用高分辨电子倍增CCD实现近红外信号快速采集，并且只需要将物体旋转3个角度下采集3幅近红外图像即可实现XLCT图像重建。XLCT***与相衬XCT共用X射线光源，X射线作用于成像物体中的荧光纳米颗粒后，激发产生近红外荧光，在与相衬XCT光路垂直方向设置透镜组聚焦荧光信号，并采用5.12mm×5.12mm高分辨电子倍增CCD(像素大小：10um×10um)进行采集。透镜组前面加上滤光设备，避免散射X射线光子进入电子倍增CCD造成器件损害及引入噪声。本课题发明铅玻璃材料设计选择性滤光器件，该器件可以保证红外光子通过且X射线光子被阻挡，通过评估该器件对近红外荧光信号信噪比提高的作用进行设计优化。

2基于单吸收光栅的锥束相衬XCT成像

理想的类同轴相衬成像，穿过成像物体的X射线的相位变化信息与探测器接收到的光强调制信息之间的关系满足强度传播方程(Transport of Intensity Equation，TIE)：

其中，I_D为探测器接收的光强，I_Initial为X射线源发出的初始光强度，I是X射线穿过物体后在物体背面的X射线光强，z是物体到探测器的距离，k是波数，是垂直于光轴方向的梯度，φ是X射线经过物体后的相位改变量。

通过引入二维吸收光栅，提高公式(1)中的光强度梯度可以有效增强相位一阶导数信息而当引入的强度梯度足够大，使远高于时，可以忽略掉公式(1)中的相位二阶导数部分，即

采用公式(2)实现相位提取的方法可以分2步进行：首先对二维吸收光栅成像，获取仅包含光强度梯度信息的图像；而后放置待测物，获取包含光强度梯度及软组织相位信息的图像。利用上述获得的2幅图像，可以准确地从相位一阶导数中提取相位信息，且无需组织均匀性的假设。将上述成像方法推广到三维相衬XCT成像时，只需要对二维吸收光栅成像一次，获取强度梯度信息而后在成像光路中放置待成像物体，通过将X射线源从多个投影角度对物体进行照射获取投影数据。对于每一个角度下的物体投影数据，结合二维吸收光栅的投影数据可实现相位信息提取，最后实现相位图像三维重建。

在成像光路中引入成像物体后，X射线传播方向发生改变，经过一段空间距离的自由传播后，探测器接收到的光栅/待测物图像中各像素位置相对于原先的光栅投影图像发生了位置平移。投影图像横/纵轴方向的各像素平移δ_x，δ_y与物体对应位置X射线折射角度α_x，α_y有如下对应关系：

α_x＝tan^-1[δ_x/(d-d₁)] (3)

α_y＝tan^-1[δ_y/(d-d₁)] (4)

这里d是光源到探测器的距离，d₁是光源到成像物体的距离。

依据折射角α与物体相位改变量φ之间的关系

这里λ为X射线波长。

可以计算得到X射线经过成像物体后各位置的相位信息：

这里和分别是傅立叶正变换和逆变换，(k_x,k_y)是傅立叶空间的坐标。

将所有角度下得到的相位信息进行三维重建(比如滤波反投影方法)，即可得到组织体三维结构信息。

3面向X射线光动力治疗导引的XLCT成像技术

本发明中X射线光动力治疗所采用闪烁纳米粒子-光敏剂复合体通过高速离心搅拌下的静电相互作用法来实现，以此保证闪烁纳米粒子受激产生的短波长光与光敏剂的之间有较高的能量传输效率。

在X射线光动力治疗过程中，含铕稀土纳米粒子受X射线激发，产生峰值分别位于595,618,700nm的可见光与近红外光，其中595nm和618nm的光被光敏剂吸收产生单态氧用于杀死靶细胞，而700nm的近红外光位于第一近红外窗(700-900nm)，由于血液和组织对第一近红外窗口内光的吸收和散射小,因而其对活体组织具有更深的穿透能力。

在成像过程中，闪烁纳米粒子-光敏剂复合体经过X射线照射后，受激发出700nm近红外光用于成像，激发出的光源强度可表示为：

S(r)＝εX(r)η(r). (8)

其中，S(r)是近红外光强度，η(r)是扩散到组织体病灶部位的闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的密度，ε是700nm近红外光的光子产额，X(r)是入射到闪烁纳米粒子上的X射线强度。

闪烁纳米粒子受激发出的700nm近红外光S(r)在生物体内的传播过程是复杂随机的，最终采集的是在成像组织中经历复杂散射过程后出射边界的漫射光子。光子在生物组织中的传播可以通过辐射传输方程(radiative transfer equation，RTE)来描述，并结合罗宾边界条件模拟近红外光子在生物组织中的传播,如下式所示:

式中ζ(r)＝1/[3(μ_a(r)+μ′_s(r))]是扩散系数，μ_a(r)是介质的吸收系数，μ′_s(r)为介质的约化散射系数，Φ(r)是光量子通量密度，n是边界的外法线方向单位向量，k(r)是边界处光学折射率的不匹配系数。基于该模型，通过测量被成像物体边界处的光量子通量密度，可以实现物体内部闪烁纳米粒子-光敏剂复合体空间分布的重建。

本发明对上述辐射传输方程进行有限元建模，在模型中，扩散系数ζ(r)和介质吸收系数μ_a(r)及约化散射系数μ′_s(r)需要根据锥束相衬XCT成像得到的组织体三维结构信息进行设定，替代传统模型中整体组织采用相同的关学参数，另一方面，相衬XCT提供的解剖区域，提供了闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间位置限定先验信息，由此保证了重建结果的空间分辨率。

基于有限元理论以及已经获得的先验信息，将式方程(9)、(10)联立，用形状函数ψ_i和ψ_j进行离散化建立有限元模型：

M·Φ＝F·S (11)

其中，

F_i,j＝∫_ΩΦ(r)ψ_iψ_jdr，

方程(11)中的矩阵M是正定的，因此可以得到：

Φ＝M^-1·F·S＝M^-1·F·ε·X·η＝A·η (12)

实际应用时，矩阵A的获得依靠求解格林函数：将高分辨电子倍增CCD的每个像素点所在位置设置为点光源位置，代入辐射传输方程后可以求解出每个点光源照射后的物体内部的光通量密度分布Φ_i(i＝1,2,…,nd,nd是电子倍增CCD的像素个数)，则A＝[Φ_n1,Φ_n2,...,Φ_nd]^T。

通过高分辨电子倍增CCD测量得到物体转动到不同角度下700nm波长近红外光通量图像Φ，而后将其代入公式(12)，即可重建出扩散到组织体病灶部位的闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间密度分布η(r)，从而用于导引X射线照射到病灶部位，实现X射线光动力精准治疗。

4一种X射线光动力治疗在体影像导引技术的技术流程

本发明的流程描述如下：

1)设置数字放射成像***的曝光参数，并校准成像光路，使X光源、待成像物体、光栅和CMOS平板探测器在同一直线上。

2)在上述成像设置下，先对二维吸收光栅成像，获取仅包含光强度梯度信息的图像；

3)通过高速离心搅拌下的静电相互作用法来获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体，而后将其注入待测组织体；将待测组织体放入成像腔，从多个投影角度对其进行照射获取包含光强度梯度及组织体相位信息的图像。

4)根据探测器接收到的光栅/组织体图像中各像素位置相对于原先的光栅投影图像发生了位置平移的原理求解组织体相位信息，计算得到X射线经过成像物体后各位置的相位信息：其中这里d是光源到探测器的距离，d₁是光源到成像物体的距离，δ_x，δ_y为投影图像横/纵轴方向的各像素平移距离，和分别是傅立叶正变换和逆变换，(k_x,k_y)是傅立叶空间的坐标，λ为X射线波长。

5)将所有角度下得到的相位信息φ(x,y)进行滤波反投影三维重建，得到组织体三维结构信息。

6)XLCT正向模型构建：利用有限元法将待测组织体进行有限元剖分建模，剖分单元采用四面体，将高分辨电子倍增CCD的每个像素点所在位置设置为点光源位置，并配准到有限元模型，代入辐射传输方程后可以求解出每个点光源照射后的组织体内部的光通量密度分布Φ_i(i＝1,2,…,nd,nd是电子倍增CCD的像素个数)，则A＝[Φ_n1,Φ_n2,...,Φ_nd]^T。

7)XLCT模型先验信息设置:根据锥束相衬XCT成像得到的组织体三维结构信息，设置XLCT有限元模型的扩散系数、介质吸收系数以及约化散射系数；根据相衬XCT提供的解剖区域，设定闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间位置约束作为先验信息。

8)在与相衬XCT光路垂直方向设置透镜组聚焦荧光信号，透镜组前面加上滤光设备，避免散射X射线光子进入电子倍增CCD造成器件损害及引入噪声。

1、通过高分辨电子倍增CCD测量得到物体转动到不同角度下700nm波长近红外光通量图像Φ，信号采集完毕后，利用公式Φ＝A·η通过代数重建技术迭代获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间密度分布η(r)。

通过对活体小鼠注入闪烁纳米粒子-光敏剂复合体，进行X射线光动力治疗在体影像导引成像。结果表明，本发明有效利用了相衬XCT先验结构信息，实现了小鼠体内闪烁纳米粒子-光敏剂复合体空间分布的重构，从而为XE-PDT在体治疗提供了影像学导引手段(图2)。

Claims (1)

1.一种用于X射线光动力治疗的影像重建方法，包括下列步骤：

1)设置数字放射成像***的曝光参数；

2)先对二维吸收光栅成像，获取仅包含光强度梯度信息的图像；

3)获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体，而后将其注入待测组织体；将待测组织体放入成像腔，从多个投影角度对其进行照射获取包含光强度梯度及组织体相位信息的图像；

4)根据探测器接收到的光栅/组织体图像中各像素位置相对于原先的光栅投影图像发生了位置平移的原理求解组织体相位信息，计算得到X射线经过成像物体后各位置的相位信息：其中，

这里d是光源到探测器的距离，d₁是光源到成像物体的距离，δ_x，δ_y为投影图像横/纵轴方向的各像素平移距离，和分别是傅立叶正变换和逆变换，(k_x,k_y)是傅立叶空间的坐标，λ为X射线波长；

5)将所有角度下得到的相位信息φ(x,y)进行滤波反投影三维重建，得到组织体三维结构信息；

6)XLCT正向模型构建：利用有限元法将待测组织体进行有限元剖分建模，剖分单元采用四面体，将高分辨电子倍增CCD的每个像素点所在位置设置为点光源位置，并配准到有限元模型，代入辐射传输方程后可以求解出每个点光源照射后的组织体内部的光通量密度分布Φ_i，i＝1,2,…,nd,nd是电子倍增CCD的像素个数，则A＝[Φ_n1,Φ_n2,...,Φ_nd]^T；

7)XLCT模型先验信息设置:根据锥束相衬XCT成像得到的组织体三维结构信息，设置XLCT有限元模型的扩散系数、介质吸收系数以及约化散射系数；根据相衬XCT提供的解剖区域，设定闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间位置约束作为先验信息；

8)在与相衬XCT光路垂直方向设置透镜组聚焦荧光信号，透镜组前面加上滤光设备，避免散射X射线光子进入电子倍增CCD造成器件损害及引入噪声；

9)通过高分辨电子倍增CCD测量得到物体转动到不同角度下700nm波长近红外光通量图像Φ，信号采集完毕后，利用公式Φ＝A·η通过代数重建技术迭代获得闪烁纳米粒子-光敏剂复合体的空间密度分布η(r)。