CN109134433A - 一种抑制rock的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示的化合物及该化合物的制备方法和用途。表现出了良好的ROCK抑制活性，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Description

一种抑制ROCK的化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抑制ROCK的化合物及其在治疗与ROCK相关疾病中的应用。
背景技术：
Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝***、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。
在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经***病症如神经元变性等，以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(Involvement of Rho-kinasein hypertensive vascular disease:a novel therapeutic target in hypertension[J].FASEB J.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(Acute vasodilator effects of aRho-kinase inhibitor,fasudil,in patients with severe pulmonary hypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。
目前已经研究开发的ROCK抑制剂可分为五大类：(1)异喹啉类：此类化合物结构特点是具有一个异喹啉结构和哌嗪环，两者通过磺酰基相连。代表物有法苏地尔(Uehata M,Ishizaki T,Satoh H,et al.Calcium sensitization of smooth muscle mediated by aRho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389:990-994)、H-1152P(Tamura M,Nakao H,Yoshizaki H,et al.Development of specific Rho-kinaseinhibitors and their clinical application[J].Biochim Biophys Acta,2005,1754:245-252)；(2)4-氨基吡啶类：此类化合物结构除4-氨基吡啶母核外，在分子的中心位置还含有一个环己烷或苯环结构，在环己烷的4位具有侧链结构。代表物有Y-30141(Takami A,Iwakubo M,Okada Y,et al.Design and synthesis of Rho kinase inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2004,12:2115-2137)；(3)吲唑类：此类化合物将5-氨基或5-烷氧基-1H吲唑作为骨架；(4)酰胺和脲类：此类化合物具有一个邻苯二甲酰亚胺和一个脲基构成的绞和结构。(5)其它类：其它不包含上述结构的ROCK抑制剂，代表物有Rockout(Yarrow JC,Totsukawa G,Charras GT,et al.Screening for cell migration inhibitors viaautomated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor[J].Chem Biol,2005,12:385-395)。
目前已上市的ROCK抑制剂药物有Asahi Kasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的Glanatec(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中Glanatec仅在日本上市销售。因此进行开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容：
本发明提供了一种式I所示的化合物或其立体异构体：
其中，
m为1或2；
n为1或2；
R1选自氢、C1～6烷基；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中所述的芳环、芳杂环可以进一步被1～4个分别独立选自羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C1～6二烷氨基、C1～6酰基的取代基所取代；
R2选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C1～6二烷氨基、C1～6酰基；
进一步的，m和n相加为2或3。
更进一步的，A环为苯环。
优选的，式I化合物如下列结构式所示：
本发明还提供上述化合物或其立体异构体或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物的用途。
具体的，所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝***、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡等相关的疾病中的一种或几种。
更进一步的，所述的疾病为心血管疾病、高眼压症、青光眼以及癌症。
更进一步的，所述疾病为肺动脉高压、高眼压症、青光眼。
本发明的另一方面，还提供一种药物，它是以上述化合物及其立体异构体或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
本发明“亚～基”是指该基团对应的烃失去两个氢原子后的基团，如“亚烷基”是对应的烷烃失去两个氢原子后得到的基团。
本发明中Ca～b烷氧基、Ca～b烷酯基、Ca～b烷氨基、Ca～b酰基分别是指含有“a”至“b”个碳原子的烷基与对应的氧原子、酯基、氨基、酰基相连得到的基团。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物结构通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。
HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。
MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
简写说明：DCM为二氯甲烷；EA、EtOAc为乙酸乙酯；PE为石油醚；THF为四氢呋喃；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DIEA、DIPEA为二异丙基乙胺；DMAP为4-二甲氨基吡啶；EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；HOBT为1-羟基苯并***；HBTU为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
实施例1、6-异喹啉-((S)-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮的制备
步骤1、(S)-N-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
室温下向苯甲醛(30g,0.28mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入(S)叔丁基亚磺酰胺(51g,0.42mmol)和钛酸四异丙酯(100g,0.35mmol)，于60℃搅拌4小时后加水过滤，用乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得(S)-N-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(54g,0.23mmol,产率82％)。
MS(ESI)m/z＝210(M+1)+。
步骤2、(S)-2-甲基-N-(2-硝基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺的制备
(S)-N-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(48g,0.23mmol)溶于四氢呋喃(500mL)，在氮气保护下于0℃加入叔丁醇钾(38.5g,0.34mmol)，反应液搅拌1小时后加入硝基甲烷(140g,2.29mol)，室温搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得到(S)-2-甲基-N-(2-硝基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺(18g,0.67mmol,产率29％)。
MS(ESI)m/z＝271(M+1)+。
步骤3、(S)-2-甲基-N-(2-胺基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(S)-2-甲基-N-(2-硝基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺(8.0g,30mmol)溶于甲醇(50mL)，加入雷尼镍(0.80g,10％)，室温搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得(S)-2-甲基-N-(2-胺基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g,21.5mmol,产率86％)。
MS(ESI)m/z＝241(M+1)+。
步骤4、苄基-N-(((S)-叔丁基亚磺酰胺)-2-苯乙基)氨基甲酸酯的制备
将(S)-2-甲基-N-(2-胺基-1-苯乙基)-丙烷-2-亚磺酰胺(7.00g,29.1mmol)溶于四氢呋喃(70.0mL)，加入三乙胺(11.8g,116mmol)和苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(8.70g,34.9mmol)，搅拌1小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得苄基-N-(((S)-叔丁基亚磺酰胺)-2-苯乙基)氨基甲酸酯(5.9g,12.6mmol,产率43％)。
MS(ESI)m/z＝375(M+1)+。
步骤5、苄基-N-(2-氨基-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯的制备
将苄基-N-(((S)-叔丁基亚磺酰胺)-2-苯乙基)氨基甲酸酯(5.0g,13.4mmol)溶于甲醇(10mL)，加入1,4-二氧六环的盐酸溶液(40ml,5mol/L)，搅拌1小时后减压蒸除溶剂得苄基-N-(2-氨基-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯(3.02g,10.3mmol,产率77％)。
MS(ESI)m/z＝271(M+1)+。
步骤6、苄基-N-((S)-2-(异喹啉-6-甲酰胺)-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯的制备
将苄基-N-(2-氨基-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯(2.00g,7.40mmol)溶于DMF(10.0mL)，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.07g,8.14mmol),异喹啉-6-甲酸(1.28g,7.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.38g,29.6mmol)，搅拌1小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得苄基-N-((S)-2-(异喹啉-6-甲酰胺)-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯(1.98g,4.21mmol,产率57％)。
MS(ESI)m/z＝426(M+1)+。
步骤7、苯基-(S)-4-(异喹啉-6-羰基)-3-苄基-1,4-二氮杂环的制备
将苄基-N-((S)-2-(异喹啉-6-甲酰胺)-2-苯基-乙基)氨基甲酸酯(1.00g,2.35mmol)溶于DMF(5.00mL)，在氮气下于0℃加入钠氢(226mg,9.40mmol)，搅拌1小时后将1,3-二溴丙烷(712mg,3.53mmol)滴加到反应液中，反应2小时后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得苯基-(S)-4-(异喹啉-6-羰基)-3-苄基-1,4-二氮杂环烷(500mg,970μmol,产率41％)。
MS(ESI)m/z＝466(M+1)+。
步骤8、6-异喹啉-((S)-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮的制备
将苯基(S)-4-(异喹啉-6-羰基)-3-苄基-1,4-二氮杂环烷(170mg,360μmol)溶于乙酸(5.00mL)，加入氢溴酸醋酸溶液(2.5ml,33％)，搅拌1小时后减压蒸除溶剂，再用反相MPLC纯化得到6-异喹啉-((S)-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮(45mg,110μmol,产率33％)。
MS(ESI)m/z＝368(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ＝9.86(s,1H),8.33(s,1H),8.70-8.71(d,J＝6.4Hz,1H),8.58-8.61(d,J＝8.8Hz,2H),8.53-8.54(m,1H),8.39-8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.39-7.43(m,2H),7.34-7.36(m,1H),5.89-5.96(m,1H),5.43-5.53(m,3H),3.75-3.76(m,1H),3.67-3.69(m,2H),3.50-3.53(m,1H)。
实施例2、((S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的制备
步骤1、(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
室温下往异喹啉-6-甲酸(100mg,577μmol)和(S)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(152mg,577μmol)的DMF(4.00mL)溶液中加入HBTU(176mg,693μmol)和DIPEA(373mg,2.89mmol,504μL)，室温搅拌2小时。用水(50.0mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相后依次饱和食盐水(50mL×1)、水(50mL×1)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂。柱层析纯化得(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,485μmol,产率84％)。
MS(ESI)m/z＝418(M+1)+。
步骤2、(S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的制备
室温下往(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,527μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入浓盐酸(2.00mL)，室温搅拌1小时后减压蒸除溶剂。经制备HPLC纯化得(S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(77mg,193μmol,产率37％)。
MS(ESI)m/z＝318(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ＝9.81(s,1H),8.64(d,J＝6.44Hz,1H),8.58(t,J＝4.44Hz,J＝3.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.88Hz,1H),8.45(s,1H),8.06(d,J＝8.28Hz,1H),7.49(t,J＝8.04Hz,J＝7.32Hz,2H),7.38(t,J＝7.36Hz,J＝7.12Hz,3H),3.99-4.06(m,3H),3.61(dd,J＝4.76Hz,J＝4.76Hz,1H),3.38-3.46(w,1H),3.22-3.29(m,1H),3.09-3.15(w,1H)。
实施例3、6-异喹啉-((S)-2-(3-溴苯基)-1,4-氮杂环烷)-甲酮的制备
步骤1、(S)-苄酯-3-(3-溴苯基)-4-(异喹啉-6-羰基)-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸的制备
按照实施例1中步骤1到7的方法，将步骤1中的苯甲醛替换为3-溴苯甲醛，得到(S)-苄酯-3-(3-溴苯基)-4-(异喹啉-6-羰基)-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸(1.28g，总产率2.1％)。
步骤2、6-异喹啉-((S)-2-(3-溴苯基)-1,4-氮杂环烷)-甲酮的制备
将(S)-苄酯-3-(3-溴苯基)-4-(异喹啉-6-羰基)-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸(200mg,0.367mmol)溶于乙酸(5mL)，加入氢溴酸醋酸溶液(2.5ml,33％)，反应液搅拌一个小时后。反应液用旋转蒸发仪出去有机溶剂得到6-异喹啉-((S)-2-(3-溴苯基)-1,4-氮杂环烷)-甲酮(27mg,59μmol,产率16％)。
MS(ESI)m/z＝410,412(M+1)+
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.91(s,1H),9.00(s,1H),8.64-8.70(m,3H),8.52-8.54(m,1H),7.78-7.79(m,1H),7.56-7.58(m,2H),7.37-7.41(m,1H),5.98-5.69(m,1H),5.54-5.65(m,3H),3.76-3.84(m,3H),3.51-3.56(m,1H),3.33-3.34(m,1H)。
实施例4、(S)-异喹啉-6-基(4-甲基-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮的制备
将6-异喹啉-((S)-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮(30mg，90umol)溶于甲醇(1.5mL)，加入乙酸(3.4mg,45umol)和甲醛水溶液(58uL，13M，0.76mmol)，搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(228mg,0.36mmol)，继续反应2小时后用乙酸乙酯和水萃取，再将水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。柱层析纯化得(S)-异喹啉-6-基(4-甲基-2-苯基-1,4-氮杂环烷)-甲酮(1.41mg,3.96umol,产率4.4％)。
MS(ESI)m/z＝346(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.80(s,1H),8.93-8.95(m,1H),8.72-8.73(d,J＝6.0Hz,1H),8.50-8.52(m,1H),8.43-8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.38-8.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.57-7.61(m,2H),7.34-7.44(m,3H),6.06-6.13(m,1H),5.52-5.70(m,3H),3.96-4.02(m,1H),3.82-3.85(m,3H),3.41-3.53(m,1H),2.83-2.89(m,3H)。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1、ROCK2抑制活性的检测
ROCK2能够磷酸化S6K(KRRRLASLR)多肽底物，将ATP转化成ADP。在激酶反应后，加入ADP-GloTM试剂，使激酶反应终止，并消耗完剩余的ATP。加入激酶检测试剂，它在使ADP转化成ATP的同时，ATP再被Ultra-GloTM萤光素酶转化成光发光信号，发光信号与激酶活性正相关。
按以下步骤进行ROCK2抑制活性的检测：
1.Assay Buffer:40mM Tris pH 7.5，20mM MgCl2，0.1％BSA(w/v)，50μM DTT；
2.加12μL2.5x0.1μg/ml ROCK2工作液进入96孔PCR板；
3.加6μL6x化合物工作液进入96孔PCR板混匀，25℃预孵育10min；
4.加入12μL 2.5x 37.5μg/mlS6K底物和12.5μMATP混合工作液，30℃孵育60min；
5.取25μL反应混合物到一个新96孔PCR板，并加入25μL ADP-GloTM试剂混匀，25℃孵育40min终止反应；
6.取40μL终止反应混合物到一个新96孔PCR板，并加入40μL激酶检测试剂混匀，25℃孵育40min；
7.读取luminescence(冷光)信号值，计算抑制率。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行ROCK2抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值大于250nM；
“++”表示IC50测定值小于250nM大于50nM；
“+++”表示IC50测定值小于50nM。
表1、化合物对ROCK2的抑制活性
实施例 ROCK2 实施例 ROCK2
1 +++ 2 ++
3 +++ 4 +
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的ROCK抑制活性，可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的ROCK抑制活性，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (9)

1.一种式I所示的化合物或其立体异构体：
其中，
m为1或2；
n为1或2；
R1选自氢、C1～6烷基；
A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中所述的芳环、芳杂环可以进一步被1～4个分别独立选自羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C1～6二烷氨基、C1～6酰基的取代基所取代；
R2选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C1～6二烷氨基、C1～6酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：m和n相加为2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：A环为苯环。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：所述化合物如下列结构式所示：
5.权利要求1或2任意一项所述化合物或其立体异构体或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为制备治疗与ROCK活性异常相关的疾病的药物的用途。
6.根据权利要求4所述用途，其特征在于：所述与ROCK活性异常相关的疾病是与细胞有丝***、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡等相关的疾病中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述用途，其特征在于：所述的疾病为心血管疾病、高眼压症、青光眼以及癌症。
8.根据权利要求6所述用途，其特征在于：所述疾病为肺动脉高压、高眼压症、青光眼。
9.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1或2任意一项所述化合物或其立体异构体或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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