CN109134395A - 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 - Google Patents
帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134395A CN109134395A CN201811115517.XA CN201811115517A CN109134395A CN 109134395 A CN109134395 A CN 109134395A CN 201811115517 A CN201811115517 A CN 201811115517A CN 109134395 A CN109134395 A CN 109134395A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound represented
- formula
- synthetic method
- reaction
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003925 parecoxib sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N trichloro(6-trichlorosilylhexyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 J-1 compound Chemical class 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 8
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- QUTGXAIWZAMYEM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxyethanamine Chemical compound NCCOC1CCCC1 QUTGXAIWZAMYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 8
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PNDVLJQMORRYJM-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;nitrite Chemical compound [Na+].ON=O.CC([O-])=O PNDVLJQMORRYJM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101710128782 Liver carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000146 antalgic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法，该帕瑞昔布钠异构杂质的结构如式一和式二所示，所述合成方法包括式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物在碱的作用下反应生成式Ⅳ所示的化合物，经过还原反应、重氮化、磺酰化、氨基取代反应及酰化反应生成对应的帕瑞昔布钠异构杂质，反应总收率高于22％，目标产物纯度大于99％，
Description
技术领域
本发明属于帕瑞昔布钠杂质合成领域，特别涉及一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法。
背景技术
帕瑞昔布(Parecoxib)是美国辉瑞公司上市的一种新型的非甾体抗炎镇痛药(NSAID)，一种高选择性环氧合酶-2抑制剂，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，通过特异性抑制环氧合酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成***素而发挥抗炎镇痛作用。它对COX-2的抑制作用是环氧化酶-1(COX-1)的28000倍。由于其选择性抑制COX-2，大大减少了胃肠道不良反应，且无呼吸抑制的不良反应，近年来被广泛用于术后镇痛。
帕瑞昔布钠结构式如下：
在合成制备帕瑞昔布钠原料药时，发现其存在位置异构杂质，对这些杂质不进行控制将严重影响药物的安全性和有效性。其中有7个位置异构杂质的合成在全球尚无任何文献报导，分别是杂质J、O、L、Q、K、N、R，结构式如下：
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种合成帕瑞昔布钠异构杂质的方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法，其中，帕瑞昔布钠异构杂质的结构如式一和式二所示，所述合成方法包括如下步骤：
1)：式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物在碱的作用下反应生成式Ⅳ所示的化合物；
2)：式Ⅳ所示的化合物经还原反应生成式Ⅴ所示的化合物；
3)：式Ⅴ所示的化合物经过重氮化及磺酰化反应生成式Ⅵ所示的化合物；
4)：式Ⅵ所示的化合物经过氨基取代反应生成式一所示的帕瑞昔布钠异构杂质；
5)：式一所述的化合物经过在碱性条件下发生酰化反应生成式二所示的帕瑞昔布钠异构杂质；
反应方程式如下所示：
其中，R1和R2不同时为H和NO2，R3和R4不同时为H和NH2，R5和R6不同时为H和SO2Cl，R7和R8不同时为H和SO2NH2，R9和R不同时为C2H5CONHSO2。
进一步的改进，式Ⅰ所示的化合物的合成方法包括如下步骤：
11)X-1所述的化合物与盐酸羟胺在碱的作用下生成X-2所示的化合物；
12)X-2所示的化合物经氯代反应后生成式Ⅰ所示的化合物；
反应方程式如下所示：
进一步的改进，式Ⅱ所示的化合物的合成方法如下：
J-1所示的化合物与醋酸酐在碱的作用下生成式Ⅱ所示的化合物；
反应方程式如下所示：
经过以上反应制备的式一和式二所示的帕瑞昔布钠异构杂质如下：
进一步的改进，所述碱为乙醇钠或三乙胺，式Ⅰ所示的化合物、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物与碱的摩尔比为1.05-1.1:1:0.2-0.5。
进一步的改进，步骤2)还原反应所用还原剂为钯质量分数为5％的钯碳，式Ⅳ所示的化合物与钯碳的质量比为1:0.1-0.08。
进一步的改进，步骤3)所述的重氮化具体方法为式Ⅴ所示的化合物与浓盐酸和亚硝酸钠生成重氮化物，重氮化物与硫化物、氯化铜反应生成式Ⅵ所示的化合物。
进一步的改进，Ⅴ所示的化合物、亚硝酸钠和氯亚铜的摩尔比为1:1.01-1.03:0.022-0.024。
进一步的改进，步骤5)所述酰化反应的酰化试剂为丙酰氯，所用碱为三乙胺，式一所述的化合物、丙酰氯和碱的摩尔比为1:1.3-1.5:1.3-1.5。
进一步的改进，X-1所示的化合物、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1:1.03-1.05:2.1-2.2，所述碱为碳酸氢钠；优选地，氯代反应的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺，X-2所示的化合物和氯化试剂的摩尔比为1:1.08-1.1。
进一步的改进，J-1所示的化合物、醋酸酐和碱的摩尔比为1:5:0.6，所述碱为N-甲基咪唑
本发明提供的帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法制得的帕瑞昔布钠异构杂质收率高，反应总收率大于22％，且纯度大于99％。
具体实施方式
实施例1 2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(式J所示化合物)的合成
S1：式Ⅱ所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中加入18.1g J-1所示的化合物、51g醋酸酐和4.92g N-甲基咪唑，室温反应6h，监测反应完全后，将反应液降温至0℃，加入100mL水搅拌1.5h，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及氯化钠水溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物加入石油醚后，旋干，得14.46g固体，收率80.8％。
S2：J-2所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将10.6g苯甲醛溶于100mL甲醇中，将7.245g盐酸羟胺和23.32g溶于15mL水中形成水溶液加入反应液中，30℃反应2h后，减压蒸除甲醇，加入100mL水，用***萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥，得10.24g固体，收率84.6％。
S3：J-3所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将12.1g J-2所示的化合物溶于120mL DMF中，于5℃下分批加入14.63g NCS，加毕，35℃反应6h，反应完毕后，减压蒸除DMF，加入水搅拌，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得13.26g固体，收率85.5％。S4：J-4所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将17.05g J-3、17.9g式Ⅱ所示的化合物和1.36g乙醇钠加入到200mL四氢呋喃中，通入氮气，于70℃反应3h，反应完毕后，倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:3)柱层析，得21.5g白色固体，收率76.8％。
S5：J-5所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
在氢气反应釜中加入28g J-4所示的化合物和300mL甲醇，氮气置换后，加入2.8g钯质量百分数为5％的钯碳，通入氢气，于80℃反应，反应结束后，过滤回收钯碳重复利用，滤液浓缩，干燥，得23.31g固体，收率93.2％。
S6：J-6所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中依次加入25g J-5所示的化合物和50mL浓盐酸，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入300mL含有6.969g NaNO2的醋酸，控温0℃，加毕，反应1h后，得到重氮盐溶液；将50mL甲苯冷却至0℃，保存温度加入10mL醋酸，控温10℃通入二氧化硫气体至饱和，加入0.2948g氯化亚铜，搅拌，得到二氧化硫溶液；将重氮盐溶液缓慢滴加至二氧化硫溶液中，控制反应温度为0℃，反应完毕后，去除醋酸，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，干燥，得25.04g白色固体，收率75.2％。
S7：2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(J所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
冰水浴下，向反应瓶中加入50mL二氯甲烷，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.5个大气压的氨气环境，将33.3g J-6所示的化合物溶于250mL二氯甲烷中，然后滴入反应瓶内，搅拌反应，反应完全后，蒸除二氯甲烷，向反应瓶中滴加37％盐酸水溶液100mL，搅拌，析晶，过滤，滤饼溶于200mL二氯甲烷中，用10％碳酸钠溶液洗涤有机层的pH至7，再用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得28.17g白色固体，收率89.7％，纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.33(s,3H),7.26(m,2H),7.28(m,1H),7.32(m,1H),7.37(m,2H),7.51(s,2H),7.60(td,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.65(td,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例2N-[[2-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(O所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中加入300mL二氯甲烷，冰浴冷却至0℃，加入31.4g J所示的化合物、13.8g丙酰氯和15.15g三乙胺，室温反应1h，监测反应完全，加入300mL水搅拌，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(2:5)重结晶，过液析晶，过滤，滤饼干燥，得33.8g白色固体，收率91.2％，纯度99.2％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ0.68(t,J＝7.6Hz,3H),1.97(m,1H),1.61(m,1H),2.19(s,3H),7.27(m,2H),7.31(m,1H),7.34(m,2H),7.45(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.74(td,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.78(td,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),8.18(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),11.86(s,1H).
实施例3 2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺(式L所示化合物)的合成
S1：Q-2所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将15.1g Q-1所示的化合物溶于200mL甲醇中，将71.07g盐酸羟胺和22.26g溶于20mL水中形成水溶液加入反应液中，35℃反应2h后，减压蒸除甲醇，加入200mL水，用***萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥，得14.08g固体，收率84.8％。
S2：Q-3所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将16.6g Q-2所示的化合物溶于200mL DMF中，于0℃下分批加入14.63g NCS，加毕，35℃反应6h，反应完毕后，减压蒸除DMF，加入水搅拌，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得16.84g固体，收率84.2％。S3：Q-4所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将21g Q-3、11.6g式Ⅲ所示的化合物和5.05g三乙胺加入到300mL甲苯中，通入氮气，于75℃反应3h，反应完毕后，倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:3)柱层析，得21.63g白色固体，收率77.3％。
S4：Q-5所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
在氢气反应釜中加入28g Q-4所示的化合物和300mL甲醇，氮气置换后，加入2.24g钯质量百分数为5％的钯碳，通入氢气，于85℃反应，反应结束后，过滤回收钯碳重复利用，滤液浓缩，干燥，得23.2g固体，收率92.8％。
S5：Q-6所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中依次加入25g Q-5所示的化合物和50mL浓盐酸，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入300mL含有7.107g NaNO2的醋酸，控温0℃，加毕，反应1h后，得到重氮盐溶液；将50mL甲苯冷却至0℃，保存温度加入10mL醋酸，控温10℃通入二氧化硫气体至饱和，加入0.3216g氯化亚铜，搅拌，得到二氧化硫溶液；将重氮盐溶液缓慢滴加至二氧化硫溶液中，控制反应温度为0℃，反应完毕后，去除醋酸，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，干燥，得25.12g白色固体，收率75.4％。
S6：2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺(L所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
冰水浴下，向反应瓶中加入50mL二氯甲烷，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.5个大气压的氨气环境，将33.3g Q-6所示的化合物溶于250mL二氯甲烷中，然后滴入反应瓶内，搅拌反应，反应完全后，蒸除二氯甲烷，向反应瓶中滴加37％盐酸水溶液100mL，搅拌，析晶，过滤，滤饼溶于200mL二氯甲烷中，用10％碳酸钠溶液洗涤有机层的pH至7，再用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得28.25g白色固体，收率90.0％，纯度99.6％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.51(s,3H),7.17(m,5H),7.29(m,3H),7.56(td,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.65(td,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H).
实施例4N-[[2-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(Q所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中加入300mL二氯甲烷，冰浴冷却至0℃，加入31.g L所示的化合物、11.96g丙酰氯和13.13g三乙胺，室温反应1h，监测反应完全，加入300mL水搅拌，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(2:5)重结晶，过液析晶，过滤，滤饼干燥，得34.2g白色固体，收率92.4％，纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ0.88(t,J＝7.6Hz,3H),2.18(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(s,3H),7.25(m,6H),7.68(m,2H),8.16(dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),11.85(s,1H).
实施例5 3-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺(式K所示化合物)的合成
S1：K-2所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将15.1g K-1所示的化合物溶于200mL甲醇中，将71.76g盐酸羟胺和22.79g溶于20mL水中形成水溶液加入反应液中，33℃反应2h后，减压蒸除甲醇，加入200mL水，用***萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥，得14.12g固体，收率85.1％。
S2：K-3所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将16.6g K-2所示的化合物溶于200mL DMF中，于2℃下分批加入14.497g NCS，加毕，40℃反应6h，反应完毕后，减压蒸除DMF，加入水搅拌，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得16.96g固体，收率84.8％。S3：K-4所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将21.4g K-3、11.6g式Ⅲ所示的化合物和5.05g三乙胺加入到300mL甲苯中，通入氮气，于72℃反应3h，反应完毕后，倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:3)柱层析，得21.74g白色固体，收率77.6％。
S4：K-5所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
在氢气反应釜中加入28g Q-4所示的化合物和300mL甲醇，氮气置换后，加入2.52g钯质量百分数为5％的钯碳，通入氢气，于85℃反应，反应结束后，过滤回收钯碳重复利用，滤液浓缩，干燥，得23.31g固体，收率93.24％。
S5：K-6所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中依次加入25g K-5所示的化合物和50mL浓盐酸，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入300mL含有7.038g NaNO2的醋酸，控温0℃，加毕，反应1h后，得到重氮盐溶液；将50mL甲苯冷却至0℃，保存温度加入10mL醋酸，控温10℃通入二氧化硫气体至饱和，加入0.3082g氯化亚铜，搅拌，得到二氧化硫溶液；将重氮盐溶液缓慢滴加至二氧化硫溶液中，控制反应温度为0℃，反应完毕后，去除醋酸，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，干燥，得24.98g白色固体，收率75.0％。
S6：3-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯磺酰胺(K所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
冰水浴下，向反应瓶中加入50mL二氯甲烷，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.5个大气压的氨气环境，将33.3g K-6所示的化合物溶于250mL二氯甲烷中，然后滴入反应瓶内，搅拌反应，反应完全后，蒸除二氯甲烷，向反应瓶中滴加37％盐酸水溶液100mL，搅拌，析晶，过滤，滤饼溶于200mL二氯甲烷中，用10％碳酸钠溶液洗涤有机层的pH至7，再用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得28.31g白色固体，收率90.2％，纯度99.4％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ2.50(s,3H),7.24(m,2H),7.40(m,6H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(dt,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),8.00(t,J＝1.6Hz,1H).
实施例6N-[[3-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(N所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中加入300mL二氯甲烷，冰浴冷却至0℃，加入31.4g K所示的化合物、12.88g丙酰氯和14.14g三乙胺，室温反应1h，监测反应完全，加入300mL水搅拌，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(2:5)重结晶，过液析晶，过滤，滤饼干燥，得34.57g白色固体，收率93.4％，纯度99.3％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H),2.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),7.23(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,2H),7.42(m,3H),7.63(m,2H),7.93(s,1H),7.97(td,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),12.11(s,1H).
实施例7N-[[4-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(R所示的化合物)的合成
S1：R-2所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将15.1g R-1所示的化合物溶于200mL甲醇中，将71.07g盐酸羟胺和22.26g溶于20mL水中形成水溶液加入反应液中，35℃反应2h后，减压蒸除甲醇，加入200mL水，用***萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥，得14.22g固体，收率85.7％。
S2：R-3所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将16.6g R-2所示的化合物溶于200mL DMF中，于0℃下分批加入14.497g NCS，加毕，35℃反应6h，反应完毕后，减压蒸除DMF，加入水搅拌，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得16.92g固体，收率84.6％。S3：R-4所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
将21.2g R-3、11.6g式Ⅲ所示的化合物和5.05g三乙胺加入到300mL甲苯中，通入氮气，于75℃反应3h，反应完毕后，倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚和乙酸乙酯(10:3)柱层析，得22.01g白色固体，收率78.6％。
S4：R-5所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
在氢气反应釜中加入28g R-4所示的化合物和300mL甲醇，氮气置换后，加入2.38g钯质量百分数为5％的钯碳，通入氢气，于85℃反应，反应结束后，过滤回收钯碳重复利用，滤液浓缩，干燥，得23.28g固体，收率93.1％。
S5：R-6所示的化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中依次加入25g R-5所示的化合物和50mL浓盐酸，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入300mL含有7.107g NaNO2的醋酸，控温0℃，加毕，反应1h后，得到重氮盐溶液；将50mL甲苯冷却至0℃，保存温度加入10mL醋酸，控温10℃通入二氧化硫气体至饱和，加入0.3216g氯化亚铜，搅拌，得到二氧化硫溶液；将重氮盐溶液缓慢滴加至二氧化硫溶液中，控制反应温度为0℃，反应完毕后，去除醋酸，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩，干燥，得25.3g白色固体，收率76.0％。
S6：R-7所示化合物的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
冰水浴下，向反应瓶中加入50mL二氯甲烷，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.5个大气压的氨气环境，将33.3g R-6所示的化合物溶于250mL二氯甲烷中，然后滴入反应瓶内，搅拌反应，反应完全后，蒸除二氯甲烷，向反应瓶中滴加37％盐酸水溶液100mL，搅拌，析晶，过滤，滤饼溶于200mL二氯甲烷中，用10％碳酸钠溶液洗涤有机层的pH至7，再用水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得28.41g白色固体，收率90.5％。
S7：N-[[4-(5-甲基-4-苯基-3-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺(R所示的化合物)的合成
反应方程式如下：
投料比：
工艺过程：
向反应瓶中加入300mL二氯甲烷，冰浴冷却至0℃，加入31.g R-7所示的化合物、11.96g丙酰氯和13.13g三乙胺，室温反应1h，监测反应完全，加入300mL水搅拌，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚(2:5)重结晶，过液析晶，过滤，滤饼干燥，得34.43g白色固体，收率93.1％，纯度99.7％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H),2.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.49(s,3H),7.23(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,2H),7.41(m,3H),7.57(s,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.92(s,1H),12.14(s,1H).
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法，其特征在于，帕瑞昔布钠异构杂质的结构如式一和式二所示，所述合成方法包括如下步骤：
1)：式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物在碱的作用下反应生成式Ⅳ所示的化合物；
2)：式Ⅳ所示的化合物经还原反应生成式Ⅴ所示的化合物；
3)：式Ⅴ所示的化合物经过重氮化及磺酰化反应生成式Ⅵ所示的化合物；
4)：式Ⅵ所示的化合物经过氨基取代反应生成式一所示的帕瑞昔布钠异构杂质；
5)：式一所述的化合物经过在碱性条件下发生酰化反应生成式二所示的帕瑞昔布钠异构杂质；
反应方程式如下所示：
其中，R1和R2不同时为H和NO2，R3和R4不同时为H和NH2，R5和R6不同时为H和SO2Cl，R7和R8不同时为H和SO2NH2，R9和R不同时为C2H5CONHSO2。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物的合成方法包括如下步骤：
11)X-1所述的化合物与盐酸羟胺在碱的作用下生成X-2所示的化合物；
12)X-2所示的化合物经氯代反应后生成式Ⅰ所示的化合物；
反应方程式如下所示：
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示的化合物的合成方法如下：
J-1所示的化合物与醋酸酐在碱的作用下生成式Ⅱ所示的化合物；
反应方程式如下所示：
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱为乙醇钠或三乙胺，式Ⅰ所示的化合物、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物与碱的摩尔比为1.05-1.1:1:0.2-0.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)还原反应所用还原剂为钯质量分数为5％的钯碳，式Ⅳ所示的化合物与钯碳的质量比为1:0.1-0.08。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)所述的重氮化具体方法为式Ⅴ所示的化合物与浓盐酸和亚硝酸钠生成重氮化物，重氮化物与硫化物、氯化铜反应生成式Ⅵ所示的化合物。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，Ⅴ所示的化合物、亚硝酸钠和氯亚铜的摩尔比为1:1.01-1.03:0.022-0.024。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)所述酰化反应的酰化试剂为丙酰氯，所用碱为三乙胺，式一所述的化合物、丙酰氯和碱的摩尔比为1:1.3-1.5:1.3-1.5。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，X-1所示的化合物、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1:1.03-1.05:2.1-2.2，所述碱为碳酸氢钠；优选地，氯代反应的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺，X-2所示的化合物和氯化试剂的摩尔比为1:1.08-1.1。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，J-1所示的化合物、醋酸酐和碱的摩尔比为1:5:0.6，所述碱为N-甲基咪唑。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811115517.XA CN109134395A (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811115517.XA CN109134395A (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109134395A true CN109134395A (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=64823698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811115517.XA Pending CN109134395A (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109134395A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111153865A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-15 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法 |
| CN113773270A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-12-10 | 四川新开元制药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
-
2018
- 2018-09-25 CN CN201811115517.XA patent/CN109134395A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111153865A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-15 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法 |
| CN113773270A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-12-10 | 四川新开元制药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN113773270B (zh) * | 2021-08-06 | 2024-05-31 | 四川新开元制药有限公司 | 一种3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| JP6181166B2 (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| JP2019038813A (ja) | Ｐｄｅ４抑制活性を有する化合物の結晶形態 | |
| CA2954276C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN110526859B (zh) | 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 | |
| CN107286086B (zh) | N-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的制备方法及n-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的应用 | |
| WO2014020555A2 (en) | An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate | |
| WO2014009966A2 (en) | An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and its intermediates thereof | |
| TWI610922B (zh) | 製造醯胺之方法 | |
| CN109134395A (zh) | 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法 | |
| CN110878084A (zh) | 一种烟嘧磺隆原药的制备方法 | |
| JP6523334B2 (ja) | 置換サイクロセリンの調製のための方法 | |
| EP2978750B1 (en) | "synthesis of dabigatran" | |
| EP1440061B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-n,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| KR102027388B1 (ko) | 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법 | |
| CN110283082A (zh) | 一种3-苯基丙胺的制备方法 | |
| WO2016045416A1 (zh) | 一种用于合成帕罗西汀的中间体及其制备方法和用途 | |
| CN111699184B (zh) | 噁唑烷酮化合物的制造方法 | |
| CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| WO2016066116A1 (zh) | 阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| CN113292479B (zh) | 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法 | |
| CN111848546B (zh) | 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法 | |
| CN107652271A (zh) | 一种托匹司他晶型i的制备方法 | |
| CN108610290B (zh) | 一种氟唑菌酰羟胺的制备方法 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190104 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |