CN109077993A - 一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种活性成分制剂，具体涉及一种泪小管缓释水凝胶植入剂，该植入剂包括聚乙二醇衍生物水凝胶和活性成分颗粒，所述植入剂以聚乙二醇衍生物水凝胶为基质，活性成分颗粒均匀分布，所述植入剂采用拉伸仪制备。本发明还公开了该植入剂的制备方法。通过控制水凝胶处方与拉伸工艺参数，实现了植入剂规模化生产。凝胶可方便***泪小管，实现无创植入，提高了患者顺应性。

Description

一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法。
背景技术
许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜囊容纳液体量仅20μL，而1滴眼药水体积约50～60μL，加之角膜组织屏障及泪液稀释，眼药水滴入眼内后吸收量不及10％(眼用活性成分制剂的研究进展，食品与药品，2012年第14卷第5期)；此外，滴眼剂给药频繁，一般规定给药3～4次/d，但患者使用时可多达10～20次/d，因而产生诸多副作用，还存在夜间给药不便的弊端。
眼部植入剂系指将活性成分与高分子材料混合制成制剂或装入微型装置，植入眼部后，从而使活性成分缓慢、持续释放的给药***。与传统的滴眼液相比，眼部植入剂的优点是可增加眼部滞留时间，从而延长活性成分作用时间；可以缓慢或恒定速率释药；给药剂量准确，植入活性成分不会像滴眼液那样随泪液流失；可与前体活性成分、促渗剂、微粒剂等配伍，处方及工艺便于优化；可经非角膜途径进人眼部，达到靶向给药的目的。目前，眼部植入剂已成功应用于白内障摘出术后炎症反应、巨细胞病毒视网膜炎、慢性葡萄膜炎等的防治，以及许多慢性眼科疾病的治疗。
水凝胶作为一种功能性高分子材料，具有亲水基团，能被水溶胀但不溶于水的具有三维网络结构的聚合物。水凝胶吸附水后，内部结构含有大量的水分使得凝胶变得柔软，与生物体组织相类似，并且通过特定的制备方法可使其具有良好的机械性能，可以将其作为人体植入组织材料以降低不良反应并起一定的支撑作用(水凝胶在医学领域应用研究进展，化工新型材料，2017年第45卷第5期)。水凝胶作为眼部植入剂具有以下优点:①眼部滞留时间长；②无油腻感，易被病人接受，病人顺应性好；③安全性高，毒性低，极少有刺激过敏性；④良好的生物相容性。
目前，眼部植入剂需手术植入，对于部分患者来说存在一定的异物感，揉眼后可能会发生位移，从而影响疗效。专利CN102395401B公开了一种水凝胶基质的泪管植入剂，该植入剂不需要手术植入，便于***泪管，且缓释时间长达1个月，具有良好的应用前景。但由于采用硅胶管内拉伸法制备，存在硅胶管拉伸性能差，且在干燥过程中两端容易断裂难以保持拉伸状态，以及硅胶管回缩后干凝胶弯曲，弯曲干凝胶不易取出与裁剪，存在批间差异大等问题，使得产业化生产非常困难。
因此，开发一种成型性好、拉伸强度适宜、含量均一的泪小管植入剂的方法是非常必要的。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法，解决了泪小管植入剂产业化制备过程中的困难，可产业化连续批量生产的泪小管植入剂，取得了意想不到的效果。
本发明的技术方案为：一种泪小管缓释水凝胶植入剂，所述植入剂包括基质和活性成分，将活性成分分布于基质中，所述植入剂基质包含聚乙二醇衍生物。
进一步地，所述的聚乙二醇衍生物为对聚乙二醇进行基团修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。
进一步地，所述基质还包括三赖氨酸醋酸盐。
进一步地，植入剂直径为0.3-0.5mm，优选为0.35-0.45mm；长度3-7mm，优选为4-6mm；遇水后直径膨胀至0.8-2.0mm，优选为1.0-1.5mm，长度缩短10-60％，优选20-40％。
更进一步地，所述聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比为25/1-35/1。
进一步地，所述的植入剂包含有显色剂，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。
所述的植入剂包含有表面活性剂；所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种；所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。
所述植入剂的活性成分为氯替泼诺、醋酸***、***、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和***中的一种或多种；所述植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。
本发明还提供了一种制备上述泪小管缓释水凝胶植入剂方法，所述植入剂采用拉伸仪制备，包括以下步骤：
(1)将活性成分微粉化处理，并将显色剂溶于硼砂缓冲液；
(2)将聚乙二醇衍生物加硼砂缓冲液溶解，再加入活性成分，形成活性成分与基质的混合液；
(3)将三赖氨酸醋酸盐溶于硼砂缓冲液，然后加至所述活性成分与基质的混合液中，混合均匀；
(4)加压注入硅胶管内，静置形成水凝胶；
(5)水凝胶干燥至恒重，然后抽出置于高湿环境中；
(6)水凝胶置于拉伸仪中，恒定速率拉伸，然后经干燥、切割，得到干燥的水凝胶植入剂。
本发明的植入剂在生产时所采用的拉伸仪拉伸速率为1-100mm/s，优选3-60mm/s，进一步优选为5-50mm/s。
本发明所述的植入剂中进一步包含有显色剂，以准确判断植入剂在泪小管中的位置。
更进一步地，所述显色剂选自任一种适合于在植入医疗器械中所使用的无毒有色物质，如FD&C BLUE#1、FD&C BLUE#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝和吲哚菁绿中的一种或多种。
更进一步地，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。
本发明的植入剂中进一步包含有表面活性剂，以使得活性成分颗粒在水凝胶中分散均匀。
更进一步地，所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种。
更进一步地，所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。
本发明的植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。
本发明的植入剂，所含活性成分为氯替泼诺、醋酸***、***、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和***中的一种或多种。
进一步地，所述的活性成分微粉颗粒平均粒径为1-20μm，优选为2-10μm。
其中，所述的聚乙二醇衍生物为采用修饰基团对聚乙二醇进行修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。
进一步地，所述聚乙二醇衍生物溶液浓度为5-40％(w/v)；优选为10-30％(w/v)。
进一步地，所述三赖氨酸醋酸盐溶液浓度为0.5-15％(w/v)；优选为1-5％(w/v)。
进一步地，所述聚乙二醇衍生物溶液与三赖氨酸醋酸盐溶液的混合体积比为1/10-10/1，优选为2/5-5/2。
进一步地，所述步骤(5)中，高湿环境湿度为75％-92.5％RH，吸湿增重10-100％，优选吸湿增重20-60％。
进一步地，所述步骤(6)中，植入剂拉伸倍数为1-5倍，优选拉伸倍数为2-4倍，拉伸后凝胶直径为初始水凝胶直径的0.3-0.6倍，裁剪后植入剂的长度为3-7mm。
本发明采用拉伸仪用于水凝胶的批量制备，通过采用合适的聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比，聚乙二醇衍生物溶液配制浓度、三赖氨酸醋酸盐溶液浓度及与聚乙二醇衍生物溶液混合比例、活性成分微粉粒径与混悬浓度，使得形成的水凝胶具有合适的机械强度，其弹性模量为9-12Mpa；抗压强度为2.5-4.5Mpa；断裂应变为6-8。
本发明的有益效果为：
1、通过水凝胶直接拉伸，避免了硅胶管拉伸法所导致的水凝胶成型差，拉伸易断裂，弯曲干凝胶难裁剪等弊端，工艺可操作性好；
2、活性成分持续释放时间可通过改变活性成分微粉平均粒径而进行有效调节；
3、植入剂拉伸速率可自动控制，可连续稳定生产，产品批间差异小；
4、植入剂拉伸效率高，产能大，可实现批量生产要求；
具体实施方式
本发明提供了一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法。一个实施方案是植入剂包括聚乙二醇衍生物水凝胶和活性成分颗粒，其中植入剂以聚乙二醇衍生物水凝胶为基质，活性成分颗粒均匀分布，植入剂采用拉伸仪制备。
另一个实施方案中，植入剂的基质还包括三赖氨酸醋酸盐。
另一个实施方案中，聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比为25/1-35/1；优选为28/1-33/1。
对于植入剂，直径为0.3-0.5mm，优选为0.35-0.45mm；长度3-7mm，优选为4-6mm；遇水后直径膨胀至0.8-2.0mm，优选为1.0-1.5mm，长度缩短10-60％，优选20-40％。
对于拉伸仪，拉伸速率为1-100mm/s，优选3-60mm/s，进一步优选为5-50mm/s。
另一个实施方案中，植入剂包含有显色剂，准确判断植入剂在泪小管中的位置；显色剂选自任一各种适合于在植入医疗器械中所使用的无毒有色物质。显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。
另一个实施方案中，植入剂包含有表面活性剂；使得活性成分颗粒在水凝胶体系中分散均一；表面活性剂可以是如吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种；表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。
植入剂所含活性成分为氯替泼诺、醋酸***、***、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和***中的一种或多种；所述植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。
本发明一种泪小管缓释水凝胶植入剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性成分原料进行微粉化处理，得活性成分微粉，并将显色剂溶于硼砂缓冲液；
(2)将聚乙二醇衍生物加硼砂缓冲液溶解，再加入所述活性成分微粉，搅拌形成均一活性成分混悬液；
(3)将三赖氨酸醋酸盐溶于硼砂缓冲液，然后加至所述活性成分混悬液中，搅拌混合均匀；
(4)将混合后的混悬液倒入硅胶管内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
(5)水凝胶真空干燥至恒重，然后抽出置于高湿环境中，吸湿增重并***；
(6)吸湿后水凝胶置于拉伸仪中，恒定速率拉伸，然后经干燥、切割处理，得到干燥的水凝胶植入剂。
其中，活性成分微粉颗粒平均粒径为1-20μm，优选为2-10μm。
一个实施方案中，聚乙二醇衍生物为采对聚乙二醇进行基团修饰后的产物，修饰基团可以是例如琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。
另一个实施方案中，聚乙二醇衍生物溶液浓度为5-40％(w/v)；优选为10-30％(w/v)；
另一个实施方案中，三赖氨酸醋酸盐溶液浓度为0.5-15％(w/v)；优选为1-5％(w/v)；
另一个实施方案中，聚乙二醇衍生物溶液与三赖氨酸醋酸盐溶液的混合体积比为1/10-10/1，优选为2/5-5/2。
另一个实施方案中，干燥后的植入剂直径为初始水凝胶直径的0.3-0.6倍，切割长度为3-7mm。
实施例1：***植入剂的制备
(1)将***原料气流粉碎处理，得到的微粉平均粒径3.2μm，其中90％的颗粒小于5μm；
(2)将2000mg 4臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(PEG-SPA，分子量10K)加20mL的0.015M硼砂缓冲液，搅拌溶解，再加入0.5mL浓度为1mg/mL的吐温80水溶液，然后添加230mg活性成分微粉，搅拌形成均一混悬液；
(3)将70mg三赖氨酸醋酸盐溶于5mL的0.015M硼砂缓冲液，然后加至活性成分混悬液中，搅拌混合均匀；
(4)将混合后的混悬液注入硅胶管内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
(5)水凝胶真空干燥至恒重，抽出后然后置于92.5％RH高湿环境吸湿增重30％；
(6)水凝胶拉2倍，控制拉伸速率为50mm/s，干燥，然后切割成5.0mm长的植入剂。
实施例2：环孢素植入剂的制备
(1)将环孢素原料气流粉碎处理，得到的微粉平均粒径5.5μm，其中90％的颗粒小于10μm；
(2)将3000mg 8臂聚乙二醇琥珀酰亚氨基戊二酸酯(分子量15K)加15mL的0.005M硼砂缓冲液，搅拌溶解，再加入1mL浓度为0.7mg/mL的聚维酮K30水溶液，然后添加175mg活性成分微粉，搅拌形成均一混悬液；
(3)将100mg三赖氨酸醋酸盐溶于10mL的0.005M硼砂缓冲液，然后加至活性成分混悬液中，搅拌混合均匀；
(4)将混合后的混悬液注入硅胶管内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
(5)水凝胶真空干燥至恒重，抽出后然后置于92.5％RH高湿环境吸湿增重40％；
(6)水凝胶拉4倍，控制拉伸速率为10mm/s，干燥，然后切割成4.0mm长的植入剂。
实施例3：醋酸***植入剂的制备
(1)将醋酸***原料气流粉碎处理，得到的微粉平均粒径12μm，其中90％的颗粒小于20μm；
(2)将1150mg 8臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(分子量20K)加22mL的0.03M硼砂缓冲液，搅拌溶解，再加入1mL浓度为0.8mg/mL的司盘40水溶液，然后添加300mg活性成分微粉，搅拌形成均一混悬液；
(3)将35mg三赖氨酸醋酸盐溶于3mL的0.03M硼砂缓冲液，然后加至活性成分混悬液中，搅拌混合均匀；
(4)将混合后的混悬液注入硅胶管内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
(5)水凝胶真空干燥至恒重，抽出后然后置于92.5％RH高湿环境吸湿增重40％；
(6)水凝胶拉3倍，控制拉伸速率为5mm/s，干燥，然后切割成3.0mm长的植入剂。
试验例1：包含不同平均粒径活性成分颗粒的植入剂体外溶出
以实施例1制得的植入剂，以及依照实施例1制备的包含平均粒径分别2.0μm、3.2μm、4.5μm的***植入剂分别进行体外溶出测试，采用桨板法，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，取样时间：1、2、4、6、8、10、13、16、20、25、30天，取溶液3ml，同时补充同体积同温度的水，所取样品经过滤后,用HPLC法进行测定，计算累计释放量，结果如表2所示。
表1包含不同粒径***颗粒的植入剂溶出度结果
由表1结果可知，活性成分颗粒的大小对植入剂的体外溶出影响较大，粒径越大，持续释放时间越长。而且从表1中还可以看出本发明所制备的植入剂，活性成分释放速率常呈零级释药，在用药期间可提供均匀的血药水平。
试验例2聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比对植入剂性能的影响
按照实施例1的方法，仅改变PEG-SPA：三赖氨酸醋酸盐的质量比，其质量比分别为10：1、20：1、30：1、35：1、40：1和50：1。其余同实施例1。
采用质构仪测试不同质量比的PEG-SPA和三赖氨酸醋酸盐的所制备的植入剂的机械强度，同时测定植入剂在生理盐水中的降解时间，测试结果见表2。
表2不同质量比的聚乙二醇和三赖氨酸醋酸盐的植入剂的机械性能和降解时间
从表2中可以看出，随着PEG-SPA和三赖氨酸醋酸盐质量比的逐渐增大，植入剂的机械强度出现先升高后降低的趋势，PEG-SPA和三赖氨酸醋酸盐质量比过大或过小都不利于所制备的植入剂的机械强度或降解时间的提高。当PEG-SPA和三赖氨酸醋酸盐质量比为25：1-35：1时，植入剂具有优异的机械强度和降解时间，保证活性成分在30天内保持其应有的机械强度，持续稳定的释放活性成分。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种泪小管缓释水凝胶植入剂，其特征在于，所述植入剂包括基质和活性成分，将活性成分分布于基质中，所述植入剂基质包含聚乙二醇衍生物。
2.根据权利要求1所述的植入剂，其特征在于，所述的聚乙二醇衍生物为对聚乙二醇进行基团修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的植入剂，其特征在于，所述基质还包括三赖氨酸醋酸盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，植入剂直径为0.3-0.5mm，优选为0.35-0.45mm；长度3-7mm，优选为4-6mm；遇水后直径膨胀至0.8-2.0mm，优选为1.0-1.5mm，长度缩短10-60％，优选20-40％。
5.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，所述的植入剂包含有显色剂，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。
所述的植入剂包含有表面活性剂；所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种；所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。
6.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，所述植入剂的活性成分为氯替泼诺、醋酸***、***、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和***中的一种或多种；所述植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。
7.一种制备权利要求1-6所述的泪小管缓释水凝胶植入剂方法，,所述植入剂采用拉伸仪制备，包括以下步骤：
(1)将活性成分微粉化处理，并将显色剂溶于硼砂缓冲液；
(2)将聚乙二醇衍生物加硼砂缓冲液溶解，再加入活性成分，形成活性成分与基质的混合液；
(3)将三赖氨酸醋酸盐溶于硼砂缓冲液，然后加至所述活性成分与基质的混合液中，混合均匀；
(4)加压注入硅胶管内，静置形成水凝胶；
(5)水凝胶干燥至恒重，然后抽出置于高湿环境中；
(6)水凝胶置于拉伸仪中，恒定速率拉伸，然后经干燥、切割，得到干燥的水凝胶植入剂。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的活性成分平均粒径为1-20μm，优选为2-10μm。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物溶液浓度为5-40％(w/v)；优选为10-30％(w/v)；所述三赖氨酸醋酸盐溶液浓度为0.5-15％(w/v)；优选为1-5％(w/v)；所述聚乙二醇衍生物溶液与三赖氨酸醋酸盐溶液的混合体积比为1/10-10/1，优选为2/5-5/2。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的凝胶吸湿增重10-50％，优选为20-40％，所述的凝胶拉伸所述的凝胶拉伸倍数为1-5倍；优选为2-4倍。
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