CN109071540B

CN109071540B - 用于疼痛的治疗性化合物及其合成

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Publication number: CN109071540B
Application number: CN201680064789.4A
Authority: CN
Inventors: B.L.D.德科特; J.C.鲁斯彻尔; M.C.F.蒙尼
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2015-09-04
Filing date: 2016-09-01
Publication date: 2021-06-04
Anticipated expiration: 2036-09-01
Also published as: CN108349934A; CA2997541C; CN108495854A; CA2997545A1; IL257734B; IL257735A; CN108495854B; ES2809703T9; JP2018527356A; DK3344628T5; EP3344629A1; CA2997543C; WO2017040772A9; TW201722954A; WO2017040778A1; IL257740A; TW201722955A; TW201722951A; EP3344626A4; ES2808048T9

Abstract

本发明提供式1的化合物：

以及其立体异构体、药学上可接受的盐和衍生物；以及制备和使用这些化合物的方法。本发明包括含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗病症、疾病、或障碍的方法中的用途。

Description

用于疼痛的治疗性化合物及其合成

相关申请

本专利申请主张美国临时专利申请序列号62/214,727(申请于2016年9月4日)和美国临时专利申请序列号62/214,734(申请于2015年9月4日)的权益，其中的每一者全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明提供新的药学上活性化合物，其可用于治疗动物、哺乳动物和人的病症和障碍。

背景技术

具有药学活性的新的化合物可用于治疗先前不可治疗的病症、用于与熟知药物化合物可达成者相比更好地治疗病症、以及用于治疗先前以熟知药物化合物可治疗的病症，但是它们现在不再可有效地治疗的病症。例如，此类化合物可用于已进化成为具抗药性的细菌或病毒传染媒介物的情况中。

发明内容

本发明提供一种式1的化合物：

1-(环丙基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯，或者其立体异构体、药学上可接受的盐或混合物。

在某些实施方案中，式1为

(2S,3S,6R,7aR)-1-(环丙基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯。

在某些实施方案中，本发明包括一种含有式1的化合物和/或其衍生物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明包括一种包含式1的化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有病症、疾病、或障碍的受试者(人或动物)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式1的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，施用该化合物以实现局部递送至该受试者。在另一实施方案中，施用该化合物以实现全身递送至该受试者。在又一实施方案中，式1的化合物和/或其衍生物用作药物、或用于制备药物。在一些实施方案中，病症或障碍为神经性疼痛或慢性疼痛。

在其他实施方案中，该方法包括制备式1的化合物。在一个此类实施方案中，制备式1的化合物的方法包括使式2的化合物：

(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯与环丙基羧醛在还原剂存在下反应。在一些实施方案中，环丙基羧醛在还原剂之前加入。在某些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，式1的化合物为手性分离的。

在一些实施方案中，该方法也可包括制备式2的化合物。在实施方案中，制备式2的化合物的方法包括使式3的化合物：

(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-(特戊酰氧基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与酸反应。在某些实施方案中，该酸为三氟乙酸。

在一些实施方案中，该方法也可包括制备式3的化合物。在实施方案中，制备式3的化合物的方法包括使式4的化合物：

(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-羟基-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)反应。

在一些实施方案中，该方法也可包括制备式4的化合物。在实施方案中，制备式4的化合物的方法包括使式5的化合物：

(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(3,3,3三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与叔丁基二苯基氯硅烷反应。在一些实施方案中，该反应还包含吡啶。

在一些实施方案中，该方法也可包括制备式5的化合物。在实施方案中，制备式5的化合物的方法包括使式6.b的化合物：

(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与3,3,3-三氟丙酸反应。在一些实施方案中，该反应还包含N-N-二异丙基乙基胺。在某些实施方案中，该反应还包含(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，该方法包括手性分离式7的化合物：

rac-(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯。

在其他实施方案中，该方法包括制备式7的化合物。在一个此类实施方案中，制备式7的化合物的方法包括使式8的化合物：

rac-(2R,3S,6S,7aS)-叔丁基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在优选实施方案中，该催化剂包括钯。例如，该催化剂可为碳载钯。

在其他实施方案中，该方法包括制备式8的化合物。在一个此种实施方案中，制备式8的化合物的方法包括使式9的化合物：

rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶与二碳酸二(叔丁基)酯(Boc₂O)反应以加上叔丁氧羰基(Boc)保护基。在优选实施方案中，该反应还包含三乙基胺(Et₃N)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式9的化合物。在一个此类实施方案中，制备式9的化合物的方法包括使式10的化合物：

(2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与碘代三甲基硅烷反应。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式10的化合物。在一个此类实施方案中，制备式10的化合物的方法包括使式11的化合物：

(2R,3S,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与TBDPS反应。在优选实施方案中，该反应还包含咪唑。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式11的化合物。在一个此类实施方案中，制备式11的化合物的方法包括使式12的化合物：

(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与苯甲醛反应。在优选实施方案中，该反应还包含三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式12的化合物。在一个此类实施方案中，制备式12的化合物的方法包括使式12.a的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(氨基甲基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯在溶剂中环化。该溶剂可为乙醇(EtOH)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式12.a的化合物。在一个此类实施方案中，制备式12.a的化合物的方法包括使式13的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在一个实施方案中，该催化剂包括镍。例如，该催化剂可为雷尼镍。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式13的化合物。在一个此类实施方案中，制备式13的化合物的方法包括使式14的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-((甲基磺酰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与***反应。在其他实施方案中，该反应还包含18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式14的化合物。在一个此类实施方案中，制备式14的化合物的方法包括使式15的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-羟基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与甲磺酰氯反应。在优选实施方案中，该反应还包含三乙基胺(Et₃N)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式15的化合物。在一个此种实施方案中，制备式15的化合物的方法包括使式16的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-(苯甲酰氧基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与还原剂反应。该还原剂可为硼氢化钠。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式16的化合物。在一个此类实施方案中，制备式16的化合物的方法包括使式17的化合物：

(1R,2R,4S,5S,7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基苯甲酸酯与氯甲酸乙酯反应。在优选实施方案中，该反应还包含碱。该碱可为碳酸钾。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式17的化合物。在一个此类实施方案中，制备式17的化合物的方法包括使式18的化合物：

(1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇)与苯甲酸反应。该活化剂可为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦(PPh₃)、或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)与三苯基膦(PPh₃)。

在其他实施方案中，该方法还包括制备式18的化合物。在一个此类实施方案中，制备式18的化合物的方法包括使式19的化合物：

(2S)-(1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基-3-羟基-2-苯基丙酸酯氢溴酸盐三水合物(茛菪碱)与还原剂反应。该还原剂可为硼氢化钠。在优选实施方案中，该反应还包含异丙醇中的HCl。

在一些实施方案中，本文中所述的化合物为用于治疗或预防有需要的受试者的神经性疼痛。在其他实施方案中，本文中所述的化合物可用于治疗或预防有需要的受试者的慢性疼痛。

附图说明

前述发明内容以及下列具体具体实施方式在结合附图阅读时可更好地理解。为了示出本发明的目的，此类说明书附图显示本发明的实施方案。然而，应理解的是，本发明并不受限于所示的确切配置、示例和手段。

图1显示根据本发明的一个实施方案的式18的化合物的^1HNMR(CDCl₃)分析结果。

图2显示根据本发明的一个实施方案的式17的化合物的MS分析结果。

图3A和图3B显示式16的化合物的结构分析结果。图3A显示式16的化合物的^1HNMR分析结果。图3B显示式16的化合物的MS分析结果。

图4显示式15的化合物的^1HNMR分析结果。

图5显示式14的化合物的^1HNMR分析结果。

图6显示式13的化合物的^1HNMR分析结果。

图7显示式12的化合物的^1HNMR分析结果。

图8A和图8B显示式11的化合物的结构分析结果。图8A显示式11的化合物的MS分析结果。图8B显示式11的化合物的^1HNMR分析结果。

图9A和图9B显示式10的化合物的结构分析结果。图9A显示式10的化合物的LCMS分析结果。图9B显示式10的化合物的^1HNMR分析结果。

图10显示式9的化合物的LCMS分析结果。

图11A和图11B显示式8的化合物的结构分析结果。图11A显示式8的化合物的^1HNMR分析结果。图11B显示式8的化合物的LCMS分析结果。

图12A和图12B显示式7的化合物的结构分析结果。图12A显示式7的化合物的LCMS分析结果。图12B显示式7的化合物的^1HNMR分析结果。

图13显示式2的化合物的^1HNMR分析结果。

具体实施方式

本发明的实施方案在以下详细地论述。在说明这些实施方案中，为了清楚起见，采用特定术语。然而，本发明不意欲被限制于所选择的特定术语。在相关技术领域中具有通常知识者将理解可不受限于某些定义而采用其他均等组件且开发其他方法。

术语“烷基(alkyl)”是指支链或非支链烃链，例如，在链中具有1至12个碳原子的烃链。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₄烷基。烷基的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据所属技术领域中的通常知识和本文所提供的教示被认为与上述示例中的任一者均等的基团。

术语“卤烷基(haloalkyl)”是指在链中具有1至12个碳原子且至少一个氢被卤素取代的直链或支链烷基。在一些实施方案中，卤烷基为C₁-C₆卤烷基。在一些实施方案中，卤烷基为C₁-C₄卤烷基。一示例性的取代基为氟基。本发明的优选的被取代烷基包括三卤化烷基，例如三氟甲基。卤烷基包括且不限于CF₃、CH₂F、-CHF₂、-CH₂Cl、-CH₂-CF₃、以及类似物。

“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至7个碳原子的单环非芳族烃基。环烷基的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、以及类似物。

术语“烷氧基(alkoxy)”包括具有末端氧的直链或支链烷基，该末端氧连接该烷基至分子的其余部分。在一些实施方案中，烷氧基为C₁-C₆烷氧基。在一些实施方案中，烷氧基为C₁-C₄烷氧基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。

术语“杂环(heterocycle)”表示任选地含有选自O、S和N的杂原子的单或二环烃环结构。杂环基环可在环中具有2至10个碳原子。

术语“卤素(halogen)”表示氯、氟、溴、或碘。术语“卤基(halo)”表示氯基、氟基、溴基、或碘基。

波浪线

表示连接到分子其余部分的点。

“苄基”与–CH₂-苯基可互换使用。

术语“药学上可接受(pharmaceutically acceptable)”是指经美国联邦或州政府主管机关或美国以外国家的对应机关核准或可核准者，或为列在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公认药典中用于动物(特别是人类)中者。

“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)”是指本发明的化合物的盐，其为药学上可接受者并且具有母化合物期望的药理活性。具体而言，所述盐类是无毒的，并可为无机或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体而言，这些盐包括：(1)酸加成盐，其通过无机酸来形成，此类无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物；或以有机酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麸胺酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸以及它们的类似物；或(2)当母化合物中的酸性质子被金属离子置换时所形成的盐，例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或该酸性质子与有机碱配位所形成的盐，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺以及它们的类似物。仅用于举例说明，盐类还可包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵以及它们的类似物；且当化合物含有碱性官能性时，无毒的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、以及类似物。

“药学上可接受的媒介物(pharmaceutically acceptable vehicle)”是指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、或载体。“药学上可接受的赋形剂(pharmaceutically acceptable excipient)”是指无毒、具生物可耐受性、以及不然生物上适合用于施用至受试者的物质，例如惰性物质，其被加入至药用组合物中或者作为媒介物、载体、或稀释剂以帮助药剂的施用并与其兼容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、以及聚乙二醇。

“受试者(subject)”包括人。术语“人(human)”、“患者(patient)”和“受试者”在本文中可互换使用。

在实施方案中，“治疗(treating或treatment)”任何疾病或障碍是指改善该疾病或障碍(即阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”是指改善至少一种身体参数，可能是受试者无法识别的参数。在又另一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”是指调节疾病或障碍，不论该疾病或障碍是身体上(例如可识别症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)、或两者的疾病或障碍。在又另一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”是指推迟疾病或障碍的发生。

在根据本发明的治疗方法中，向患有或经诊断有该疾病、障碍、或病症的受试者施用治疗有效量的根据本发明的药剂。“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指一量或剂量，其足以在需要该指定疾病、障碍、或病症的治疗的患者身上一般性地得到期望的治疗或预防效益。

本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型实验、剂量递增研究、或临床试验)，以及通过考虑常规因素(例如施用或药物递送的模式或途径、化合物药物动力学、疾病、障碍、或病症的严重程度和病程、受试者先前或进行中的疗法、受试者的健康状况和对药物的反应、以及主治医师的判断)来确认。剂量示例为介于每天每公斤受试者体重自约0.001至约200mg化合物的范围内，优选地为约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天；为单次剂量单位或分次剂量单位(例如BID、TID、QID)。对于70公斤的人来说，合适剂量的例示范围为自约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。

“本发明的化合物(Compounds of the present invention)”和均等表述旨在涵盖本文所述的式的化合物，当上下文允许时，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。同样地，当上下文允许时，提及中间体旨在涵盖其盐和溶剂合物，无论它们是否经请求保护。

如本文中所使用，术语“同位素变体(isotopic variant)”是指一种化合物，其在构成此化合物的一个或多个原子上包括非天然比例的同位素。例如，化合物的“同位素变体”可以被放射性标记，也就是含有一种或多种非放射性或放射性同位素，例如，例如氘(²H或D)、碳13(¹³C)、氮15(¹⁵N)、或类似物。可以理解的是，在发生此种同位素取代的化合物中，以下原子如果存在时可能会发生改变，因此，举例来说，任何氢可为²H/D，任何碳可为¹³C，或任何氮可为¹⁵N，而且在本领域的技术范围内可以测定这类原子的存在和位置。同样地，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备，例如在所得到的化合物可用于药物和/或受质组织分布研究的情形中。本发明的放射性标记的化合物可使用于诊断方法中，例如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。放射性同位素氚，即³H，以及碳-14，即¹⁴C由于其容易并入和检测手段现成而为尤其有用的。此外，可制备被正子发射的同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代的化合物，其并可用于正子断层扫描(PET)研究，以检查受质受体的占有情形。

本发明的化合物的所有同位素变体，无论其是否具有放射性，均包括在本发明的范围内。在一个方面中，本文提供所描述化合物的氘化或氚化类似物。

还应当理解，具有相同分子式但其原子键结的本质或顺序或其原子在空间中的排列有所不同的化合物被称为“异构体(isomer)”。它们的原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体(stereoisomer)”。

彼此非为对映的立体异构体称为“非对映异构体(diastereomer)”，而彼此为不可重叠对映的立体异构体称为“对映异构体(enantiomer)”。当化合物具有不对称中心时，例如该中心为键结到四个不同基团，其可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，其为由Cahn和Prelog的R和S顺序法则来描述，或是由分子旋转偏振光平面的方式来指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可存在为个别的对映异构体或为它们的混合物。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物(racemic mixture)”。

“互变异构体(Tautomer)”是指具有可互相转变的特定化合物结构形式的化合物，其差异在于氢原子和电子的转位。因此，两个结构可透过π电子和原子(通常为H)的移动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们可通过酸或碱的处理而快速地互相转换。互变异构现象的另一示例为苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，同样通过酸或碱的处理形成。

互变异构形式可能与达成期望化合物的最佳化学反应性与生物活性有关。

本发明的化合物也可存在为“旋转异构体(rotamer)”，即构形异构体，其为于导致不同构形的旋转受到阻碍时出现，并且产生一需要克服才能从一种构形异构体转换到另一种构形异构体的旋转能量障壁。

本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以个别(R)-或(S)-立体异构体形式或以其混合物形式来产生。

除非另有说明，本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名为意欲包括个别的对映异构体、以及它们的外消旋混合物或其他混合物。用于判定立体化学和分离立体异构体的方法在本技术领域中为熟知。

如本文使用，术语“局部递送(localized delivery)”表示将药剂或治疗剂递送至身体的特定、有限区域。

如本文使用，术语“全身递送(systemic delivery)”表示将药剂或治疗剂递送至整个身体，例如，经由施用至循环***。

如本文使用，术语“质谱法(mass spectrometry,MS)”表示将化合物离子化以产生带电分子或分子片段并且测量其的丰度随着质量与电荷(m/z)比率而变化(质谱)的分析技术。根据质谱，可得到关于化合物结构的结论。

如本文使用，术语“液相层析–质谱法(liquid chromatography–massspectrometry,LCMS)”表示将液相层析的物理分离能力与质谱法的分析能力结合的分析技术。在液相层析步骤中，将样本引入充填有固定相的管柱中，而将样本的化合物通过其在管柱中的滞留时间(Rt)来分离。然后，将与滞留时间间隔相关联的一种或多种化合物引导至质谱仪，以获得允许得到关于此化合物或这些化合物的结构的结论的质谱。

如本文使用，术语“薄层层析(thin-layer chromatography,TLC)”表示将样本中的化合物通过其涂布有固定相材料的板向上吸的不同速率来分离的分析技术。

如本文使用，术语“核磁共振波谱法(nuclear magnetic resonancespectroscopy,NMR)”表示测量一组原子核对于射频脉冲的共振响应的量值以允许获得关于原子核的电子环境的信息的分析技术。由此，可得出关于原子核驻留的化合物的化学结构的结论。使用氢原子核(质子)的核磁共振波谱技术被称为质子核磁共振波谱法(^1HNMR)。

术语“酯(ester)”在本文中如有机化学领域熟知者般使用。例如，术语“酯”可指示具有键结氧和烷基的羰基或具有键结羰基和烷基的氧。

如本文中所使用，术语“代谢综合征(metabolic syndrome)”指示动物或人的能量利用和储存的医学性或生物性障碍，并可由下列来表征：异常肥胖、升高的血压、升高的空腹血糖、高血清三酸甘油酯类、和/或低的高密度胆固醇量。

如本文中所使用，术语“聚合酶链反应(polymerase chain reaction)”指示一种用于产生许多特定DNA序列复制片段的生医技术。

如本文使用，术语“湿磨(triturate)”表示纯化材料的方法，其中粗制材料用溶剂洗涤。溶剂可选择，以使得期望产物不溶解并且杂质可溶解，在此情况下，经纯化产物以固体形式保留并且杂质与溶剂一起移除。相反地，溶剂可选择，以使得期望产物可溶解并且杂质不溶解，在此情况下，纯化产物呈溶液并且杂质以固体形式移除。然后，溶剂可例如经由蒸发来移除以获得经纯化产物。

如本文使用，术语“Boc-保护(Boc-protection)”表示使用作保护基的叔丁氧羰基(Boc)的化合物的官能化。此允许化合物总体上能以不然将非期望地攻击未被保护基团的试剂处理。然后，被保护基团可去保护以产出所需原始基团。

示例性化合物

本发明提供一种具有式1结构的化合物结构的分子，式1：

(2S,3S,6R,7aR)-1-(环丙基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯、以及其立体异构体。此化合物可通过实施例1阐明的方案所描述的反应顺序来制备。

药物组合物和施用

本发明化合物为有用于作为药剂并且可并入药物组合物中，此类药物组合物包含治疗有效量的如本文定义的本发明化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的化合物也可使用来制备有用于作为药剂的衍生物化合物，并且此类衍生物化合物可同样地并入用治疗有效量的此衍生物化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂来制备的药物组合物中。

本发明的化合物，以及其的这些衍生物，可有用于治疗人和动物的病症、疾病和障碍。这些化合物可配制成药物组合物并且以适应于选定施用途径的各种形式施用需要治疗的受试者，例如哺乳动物，诸如人患者。例如本发明的化合物可被配制成用于经口、经鼻、腹膜内、或非经肠、通过静脉内、肌肉内、局部、或皮下途径、或通过注射至组织中来施用。

因此，本发明的化合物可全身施用，例如，与药学上可接受的媒介物诸如惰性稀释剂或可吸收的食用载体组合来经口施用，或通过吸入或吹入来施用。其可围封于硬或软壳明胶胶囊中、可压缩成锭剂、或可直接并入患者膳食的食物中。对于经口治疗施用，化合物可与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取锭剂、口腔锭剂、喉锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、以及类似物的形式来使用。化合物可与惰性粉状载体组合并且被受试者吸入或吹入。这些组合物和制剂应含有至少0.1％本发明的化合物。当然，存在于这些组合物和制剂中的本发明化合物的百分比可变化并且可方便地在给定单位剂型的约2重量％至约60重量％之间。这些治疗上有用组合物中的化合物的量使得将获得有效剂量水平。

锭剂、喉锭、丸剂、胶囊、以及类似物也可含有下列者：黏合剂诸如黄蓍树胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸氢钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、以及类似物；润滑剂诸如硬脂酸镁；以及甜味剂诸如蔗糖、果糖、乳糖、或阿斯巴甜、或可添加调味剂诸如薄荷、冬青油、或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，其除了含有上述类型的材料以外，还可含有液体载体，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以涂层形式存在或另外用于修改固体单位剂型的外观。例如，锭剂、丸剂、或胶囊可用明胶、蜡、虫胶、或糖、以及类似物涂布。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、以及调味剂诸如樱桃或甜橙香精。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药学上可接受的并且在所使用量下实质上无毒。另外，化合物可并入持续释放制剂和装置中。例如，化合物可并入延时释放胶囊、延时释放锭剂、延时释放丸剂、以及延时释放聚合物或纳米粒子中。

化合物也可通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。化合物的溶液可在水中制备，任选地与无毒界面活性剂混合。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯、以及它们的混合物中；以及在油中制备。在储存和使用的固有条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。

适合于注射或输注的药学剂型可包括无菌水溶液或分散液或包含化合物的无菌粉剂，其适应于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液，并且任选地囊封于脂质体中。在所有情况下，最终剂型应为无菌、流体，并且在制备和储存条件下稳定。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散媒质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、以及类似物)、植物油、无毒甘油酯、以及它们的合适混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒径、或通过使用界面活性剂来维持。预防微生物的作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、以及类似物来实现。在许多情况下，包括等渗剂例如糖、缓冲剂、或氯化钠为优选的。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌的可注射溶液通过将所需量的化合物与根据需要的以上列举的各种其他成分一起并入合适溶剂中，优选随后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，产生活性成分加上存在于先前无菌过滤溶液的任何附加所需成分的粉剂。

对于局部施用，化合物可以纯的形式来施用。然而，可能期望的是为将其作为与可为固体或液体的皮肤学上可接受载体组合的组合物或配方形式施用皮肤。

有用的固体载体包括细分固体诸如滑石粉、黏土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝、以及类似物。其他固体载体包括无毒聚合纳米粒子或微粒子。有用液体载体包括水、醇、或二醇、或水/醇/二醇共混物，于其中化合物可以任选地借助于无毒界面活性剂以有效水平来溶解或分散。可添加佐剂诸如香料和附加抗微生物剂以优化对于给定用途的性质。所得液体组合物可从用于浸渍绷带和其他敷料的吸收衬垫施用，或使用泵类型或气溶胶喷雾器来喷雾至患病区域。

增稠剂诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、修饰纤维素、或修饰无机物材料也可与液体载体一起使用于形成可涂布膏、凝胶、软膏、肥皂、以及类似物，用于直接施用至使用者的皮肤。

可用于将化合物递送至皮肤的有用皮肤组合物的示例为技术领域中已知的；例如，参见Jacquet等人(美国专利4,608,392)、Geria(美国专利4,992,478)、Smith等人(美国专利4,559,157)、以及Wortzman((美国专利4,820,508)，其全部以引用形式并入本文。

这些配方中的本发明的治疗性化合物的浓度可取决于配方的性质和意欲施用途径而广泛地变化。例如，液体组合物诸如乳液中的化合物浓度优选可为约0.1至25重量％，或更优选约0.5至10重量％。半固体或固体组合物诸如凝胶或粉剂中的浓度优选可为约0.1至5重量％，或更优选约0.5至2.5重量％。

本发明的此类剂的有效剂量和施用途径为熟知的。剂的精确量(有效剂量)会在不同受试者间有变化，此为取决于例如受试者的物种、年龄、体重、以及一般或临床症状、任何所治疗障碍的严重程度或机制、所使用特定剂或媒介物、施用的方法和排程、以及类似物。治疗有效剂量可通过所属领域技术人员已知的熟知程序依经验判定。参见例如ThePharmacological Basis of Therapeutics,Goodman and Gilman,eds.,MacmillanPublishing Co.,New York。例如，有效剂量可最初在细胞培养物检定中或在合适动物模型中来估计。动物模型也可用于判定合适浓度范围和施用途径。然后，此信息可用于判定施用人的有用剂量和途径。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人的方法在此技术领域中为已知的；例如，参见美国专利4,938,949，其以引用形式并入本文。治疗剂量也可从可相比拟治疗剂的剂量用类推的方法来选择。

特定施用模式和剂量方案由主治临床医师，考虑到病例的详情(例如，受试者、疾病、所涉及疾病状态、以及是否治疗为预防性)来选择。治疗可涉及在数天至数月，或甚至数年周期内的化合物的每天或多天剂量。

然而，通常，合适剂量会在自约0.001至约100mg/kg体重/天，优选自约0.01至约100mg/kg体重/天，更优选自约0.1至约50mg/kg体重/天范围内，或甚至更优选在自约1至约10mg/kg体重/天范围内。例如，合适剂量可为约1mg/kg、10mg/kg、或50mg/kg体重/天。

化合物方便地以单位剂型来施用；例如，每单位剂型含有约0.05至约10000mg，约0.5至约10000mg，约5至约1000mg，或约50至约500mg活性成分。

可施用化合物以达成峰血浆浓度，例如，自约0.25至约200μM、约0.5至约75μM、约1至约50μM、约2至约30μM、或约5至约25μM。示例性期望血浆浓度包括至少0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200μM。例如，血浆水平可为自约1至约100微摩尔浓度或自约10至约25微摩尔浓度。此可例如通过静脉内注射0.05至5％化合物溶液来达成，任选地在盐水中，或以含有约1至约100mg化合物的大丸剂形式来经口施用。所需血液水平可通过连续或间歇输注来保持。

化合物可方便地以单一剂量或以在合适间隔下施用的划分剂量来呈现，例如，以每天一个剂量或以每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。亚剂量本身可进一步划分成例如多次不连续的宽松间隔开施用；诸如从吹入器的多次吸入。

所有文件、参考文献、以及信息，包括但不限于在本专利申请中提到、引用、或涉及的杂志文章、专利申请、以及专利的全文以引用形式并入本文，其引用程度如同每一者个别地并入一般。

实施例1：合成式I的化合物

式1的化合物为自式19的化合物(莨菪碱[51-34-3])((2S)-(1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基-3-羟基-2-苯基丙酸酯氢溴酸盐三水合物)通过以下方案1至18描述的步骤来合成。

第一步骤在方案1中示出。

方案1

于冰浴中，在10升四颈圆底烧瓶里面，将硼氢化钠(172g,4558mmol)以约2小时逐份添加至式19的化合物(333g,760mmol)于3升无水乙醇中的机械搅拌悬浮液。在此时间期间，发生了气体形成，并且搅拌悬浮液，同时加温至环境温度隔夜。在加热时，于大约10℃发生突然附加气体形成和起泡。

然后，将乳状悬浮液浓缩至约其原始体积的一半(即约3L至1.5L)，并且观察到附加沉淀物，从而产出此批料。接着用2L工业级***(Et₂O)来稀释异丙醇(IPA)(5318mmol,1.064L)中的5M HCl。然后，将所获得盐酸(HCl)溶液逐滴添加至冰冷却批料，同时搅拌。允许白色悬浮液机械搅拌隔夜以允许硼酸盐的完全水解。

将反应混合物过滤并且所得固体用500mL份的Et₂O冲洗两次。将干燥固体(其含有一些Et₂O)溶解于最小量10％碳酸钾(K₂CO₃)水溶液(～1.5L)中直到恰好获得透明溶液为止。将200mL的盐水和～50g固体NaCl添加至溶液。然后，水相充分地用氯仿/甲醇(MeOH)/[MeOH中的7N NH₃](85:14:1)提取。此程序各用1.0L份此溶剂混合物执行5次。

将合并的有机提取物干燥(硫酸钠(Na₂SO₄))、过滤、并且将溶剂在减压下移除，而给出87％产率的102.2g(659mmol)呈轻微棕褐色油的式18的化合物((1R,2R,4S,5S)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇)。^1HNMR(CDCl₃)(图1)显示与式18的化合物结构一致，具有少量杂质。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ4.03-4.00(m,1H),3.67(s,2H),3.20-3.18(m,2H),2.52(s,3H),2.14-2.08(m,2H),1.69–1.37(m,3H)。

下一个步骤如方案2所示进行。

方案2

以4小时时间，向式18的化合物(102.2g,659mmol)、苯甲酸(BzOH)(97g,790mmol)和三苯基膦(PPh₃)(207g,790mmol)于1000mL无水四氢呋喃(THF)中的溶液逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(160g,790mmol,154mL)于100mL无水THF中的溶液。在添加期间，使用丙酮/干冰将溶液保持在-35℃与-25℃之间。然后将透明、无色溶液从冰浴中移除并且在室温下搅拌隔夜。

取得并且分析样本，并且该分析显示反应完成。将反应混合物浓缩、溶解于1L乙酸乙酯(EtOAc)中、用1L饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)提取、并且随后用2M HCl水溶液(1×1L,2×0.5L)提取。组合的酸性水性级分用1L的EtOAc再洗涤一次。将大约400g碳酸钾(K₂CO₃)逐份添加至酸性水层，同时搅拌，直到不再观察到气体形成为止。所得溶液的pH呈轻微碱性并且轻微混浊和黄色。

然后，将水相用二氯甲烷(DCM)/MeOH 9:1(3x，各1L)溶液提取并且将合并的有机级分用硫酸钠(Na₂SO₄)干燥、过滤、并且浓缩而提供118.3g(447mmol)式17的化合物((1R,2R,4S,5S,7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-基苯甲酸酯)，然后其通过MS(图2)确认67.9％产率，具有98％纯度。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07–7.93(m,2H),7.59–7.48(m,1H),7.44–7.40(m,2H),5.39–5.30(m,1H),3.63(s,2H),3.42–3.25(m,2H),2.57(s,3H),2.10–2.04(m,2H),1.92–1.86(m,2H)。

下一个步骤如方案3所示进行。

方案3

在氮气氛下(并非气流)，向于氯仿(350mL)中的式17的化合物(201.9g,779mmol)溶液添加K₂CO₃(452g,3270mmol)和氯甲酸乙酯(279g,2569mmol,247mL)形成淡黄色悬浮液，然后将其在回流下搅拌隔夜。

接着，取得并且分析样本，显示反应达到74％转化成产物，式16的化合物((1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-(苯甲酰氧基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。混合物在回流温度下进一步搅拌又24小时。

然后取得并分析另一个样本，其显示反应达到75％转化成产物。为了驱动反应朝向完成，将附加K₂CO₃(53.8g,389mmol)和氯甲酸乙酯(85g,779mmol,74.8mL)添加至反应溶液并且混合物在回流温度下搅拌隔夜。

搅拌并回流隔夜之后，取得另一个样本，其经分析而显示反应达到81％转化成式16的化合物。

然后，反应混合物用500mL的DCM稀释并且有机层用750mL的半饱和NaHCO₃水溶液、750mL的0.4M HCl水溶液、以及750mL盐水洗涤。随后，混合物以Na₂SO₄干燥，然后过滤并在减压下浓缩，然后提供黄色油。添加300mL庚烷并且混合物剧烈地搅拌隔夜。

形成白色悬浮液，其含有大的白色团块，将其用抹刀压碎。将悬浮液经玻璃滤器过滤，用大约250mL庚烷和大约200mL戊烷冲洗。然后，使用真空烘箱将悬浮液干燥3小时，产出呈白色固体的式16的化合物(219.6g,692mmol，89％产率)。产物的LCMS显示大于95％的产率，并且质量和结构与期望产物一致，如MS(图3B)和^1HNMR(图3A)示出。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01–7.97(m,2H),7.61–7.53(m,1H),7.48–7.42(m,2H),5.48–5.39(m,1H),4.58(m,1H),4.48(m,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.56–3.53(m,2H),2.34–2.21(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。

下一个步骤如方案4所示进行。

方案4

在室温下，在6L三颈烧瓶中，将硼氢化钠(157g,4152mmol)添加至式16的化合物(219.6g,692mmol)于1.5L无水乙醇中的悬浮液。反应为放热的，并且于大约4小时时间具有大于60℃的内部温度，在反应期间观察到极端气体/泡沫形成。悬浮液在50℃下磁性搅拌隔夜。

然后，取得样本并且通过TLC分析而显示反应已经完成。所得产物为白色固体，在夜间使磁力搅拌器停止。混合物在减压下浓缩并且白色固体残余物在1L氯仿与3.5L半饱和水性NaHCO₃溶液之间分配。随后，将层分离并且水层用附加氯仿(2x，各1L)提取。组合的有机层用1L盐水洗涤、以Na₂SO₄干燥、并且过滤，并在减压下浓缩以提供大约220g呈白色固体的产物，其在0.6L庚烷中使用磁力搅拌器搅拌隔夜。

然后将混合物过滤掉，产物形成小球，将其压碎并且将500mL庚烷添加至其中。混合物用磁力搅拌器剧烈地搅拌隔夜。

将混合物搅拌隔夜之后，灰白色悬浮液仍然含有小球，其然后用抹刀压碎。将悬浮液过滤并且残余物用大约300mL庚烷冲洗并且通过真空干燥，产出大约148g产物。

取得样本并且通过^1HNMR分析而显示结构与式15的化合物(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-羟基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)一致，(图4)。

接着将残余物在大约300mL的Et₂O中搅拌1小时。将白色悬浮液过滤；并且再次用大约300mL的Et₂O冲洗残余物，然后通过真空干燥(在N₂流下)以产生式15的化合物(122g,572mmol，82％产率)。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ4.50(m,1H),4.41(m,1H),4.23–4.09(m,3H),3.42–3.39(m,2H),2.15–2.08(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.44(d,J＝5.9Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。

下一个步骤如方案5所示进行。

方案5

在0℃下，将三乙基胺(22.78g,225mmol,31.4mL)和甲磺酰基-Cl(23.64g,206mmol,16.08mL)逐滴添加至式15的化合物(40g,188mmol)于DCM(500mL)中的溶液。一旦添加完成，将冰浴移除并且搅拌轻微乳状悬浮液同时加温至室温。

1小时之后，取得样本并且通过TLC分析，其显示发生完全转化。然后，反应混合物用500mL水洗涤两次。DCM层看似乳状并且以Na₂SO₄干燥(其使层变得更清透)，然后过滤并在减压下浓缩以提供稠油。油用甲苯汽提两次以提供54.2g浅棕褐色固体，其含有21w％甲苯。

固体在真空，50℃下进一步干燥直到重量保持恒定于43.2g(148mmol；78.9％产率)为止，产出式14的化合物((1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-((甲基磺酰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。取得样本且通过^1HNMR确认结构(图5)。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ5.11–5.02(m,1H),4.54–4.53(m,1H),4.44–4.43(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.45(m,2H),3.00(s,3H),2.28–2.23(m,2H),2.00–1.90(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。

下一个步骤如方案6所示进行。

方案6

将***(12.14g,186mmol)和18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷)(0.493g,1.864mmol)添加至式14的化合物(19.89g,62.1mmol,91％)于300mL无水二甲亚砜中的溶液以形成淡黄色溶液，其在65℃下搅拌两天半、或大约65小时，以产出浅棕色溶液。

取得样本并且通过TLC(庚烷/DME1:1，需要钼酸盐染色)来分析，其显示变成期望产物的干净转化(未观察到外向-差向异构体副产物)。然而，此时发现到反应未进行至完成，因为仍观察到起始物质。搅拌持续总共118小时，然后允许棕色溶液冷却至室温，并且在分配于2L的EtOAc与2L的水之间之前，与附加批料组合。

此类层分层并且有机层用1L盐水洗涤两次、以Na₂SO₄干燥、并且过滤，并在减压下浓缩以提供粗制产物，式13的化合物((1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯)。将产物通过重力管柱层析(750g二氧化硅，庚烷/[5至50％EtOAc])纯化以提供15.1g白色固体，或式13的化合物。取得样本并且通过^1HNMR(图6)分析，其证明产物与式13结构一致，尽管产物确实含有10w％外向-副产物(其对于后续反应为不成问题的)和7.5w％庚烷。在对于溶剂和副产物含量进行校正之后，所有实验的组合产率为7.55g，或45％产率。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ4.53–4.52(m,1H),4.43–4.41(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.70–3.68(m,2H),2.93–2.89(m,1H),2.22–2.12(m,2H),2.04–1.98(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。

下一个步骤如方案7所示进行。

方案7

将雷尼镍于水中的50％浆液添加至式13的化合物(18.20g,82mmol)于350mL的MeOH/200mL的氨(于MeOH中，7N)中的溶液。溶液保持在氮气氛下并且在剧烈地搅拌下添加雷尼镍浆液直到获得暗黑色悬浮液为止。

将反应容器排空并且用H₂气球再填充，重复两次，然后在45℃下在由气球产生的H₂气氛中搅拌。3小时之后，取得样本并且通过TLC使用庚烷/二甲氧基乙烷(DME)1:1来分析，其证明反应完成。将反应混合物在用MeOH预冲洗的短硅藻土垫上过滤。残余物还用附加MeOH冲洗。

接着，滤液在减压下浓缩以给出淡黄色油。此粗制产物主要由式12.a的化合物(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(氨基甲基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯的开放胺和较少量的(期望)环化胺式12的化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)所组成。

为了驱动主要内向-异构体的环化完成，将中间体溶解于500mL的无水乙醇中，其产生淡黄色溶液，然后将其搅拌并且回流隔夜。

取得样本，在减压下浓缩，溶解于CDCl₃中，并且通过^1HNMR(图7)分析，其显示中间且开放内向-异构体已经环化。进一步显示大约9％的产物为开放外向-胺，并且一些溶剂保留。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ4.46–4.01(m,5H),3.50–3.44(m,1H),3.16–3.11(m,1H),3.96–2.93(m,1H),2.10–1.66(m,5H),1.47(d,J＝13.3Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。

主要批料的黄色溶液在减压下浓缩并且残余物重新溶解于500mL的CHCl₃中并且以Na₂SO₄干燥。将溶液过滤并且浓缩以给出21.7g的呈黄色稠油的式12的化合物，其含有溶剂和用于下一个步骤中的开放外向-胺。

下一个步骤如方案8所示进行。

方案8

将苯甲醛(22.74g,214mmol,21.72mL)添加至式12的化合物(37.3g,165mmol)于1000mL二氯甲烷中的溶液。15分钟之后，添加STAB(55.9g,264mmol)。然后悬浮液在室温下搅拌隔夜。

反应混合物用1L水和1L NaHCO₃洗涤。将有机层用Na₂SO4₂干燥且浓缩至干，以提供55g的反应后产物，其随后通过重力管柱层析(600g,Hep/5至60％ETOAc)纯化以得到：2.2g的外向-Bn2N-加合物；以及35.3g的式11的化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)，如通过^1HNMR(图8B)和MS(图8A)分析并确认。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35–7.30(m,4H),7.26–7.22(m,2H),4.41–4.02(m,5H),3.83–3.78(m,1H),3.66(d,J＝13.3Hz,1H),3.30–3.26(m,1H),3.11–3.06(m,1H),2.35–2.31(m,1H),2.07–1.88(m,3H),1.77–1.65(m,2H),1.44(d,J＝13.9Hz,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。

下一个步骤如方案9所示进行。

方案9

将咪唑(15.19g,223mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(30.7g,112mmol,28.7mL)添加至式11的化合物(35.3g,112mmol)于100mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液形成淡黄色溶液，将其在室温下搅拌隔夜。

搅拌完成之后，取得样本并且通过LCMS分析，其显示反应完成。

然后，溶液在减压下浓缩以产生油状残余物，其用750mL的DCM稀释并且用750mL的1:1饱和NaHCO₃水溶液和水来洗涤。随后溶液用750mL盐水洗涤。有机层以Na₂SO₄干燥、过滤、并且浓缩以提供大约65g反应后产物，如通过TLC确认。

将反应后产物通过重力管柱层析(大约600g,Hep/5至15％EtOAc)纯化，其提供59.5g，或90％产率的呈浓稠无色油的式10的化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。取得样本并且通过^1HNMR(图9B)和LCMS(图9A)分析，其显示产物与式10结构一致并且含有6w/w％庚烷。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72–7.66(m,4H),7.47–7.36(m,6H),7.26–7.16(m,3H),7.12–7.09(m,2H),4.62–4.48(m,1H),4.26(s,1H),4.22–4.03(m,3H),3.40–3.29(m,2H),2.89–2.78(m,2H),1.92–1.76(m,4H),1.62–1.52(m,1H),1.31–1.23(m,3H),1.17–1.11(m,1H),1.02(s,9H)。

下一个步骤如方案10所示进行。

方案10

将碘代三甲基硅烷(75.0g,375mmol,51ml)添加至式10的化合物(73.9g,124mmol,93％)于1.2L无水甲苯中的溶液，产生黄色反应混合物，将其在85℃下搅拌隔夜。

然后，取得样本并且通过TLC分析，其显示反应已经完成。所得反应混合物为深色溶液，并且允许冷却至室温(悬浮液)并且用250mL的MeOH来淬灭。随后将混合物浓缩至大约250mL。然后添加750mL的DCM并且混合物用750mL的1:1饱和NaHCO₃水溶液/H₂O来洗涤。然后，将有机层用750mL盐水洗涤、以Na-₂SO₄干燥、过滤、并且在减压下浓缩而提供大约72g，或92％产率的呈深黄色/橙色油的式9的化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶)。取得样本并且通过LCMS(图10)分析，其显示正确质量，并且产物具有约80％的纯度，其中于0.448的峰为甲苯。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69–7.63(m,4H),7.47–7.37(m,6H),7.26–7.12(m,5H),4.36(s,1H),3.73–3.70(m,1H),3.39(d,J＝13.7Hz,1H),3.26(d,J＝7.6Hz,1H),3.06(s,1H),2.90(d,J＝13.7Hz,1H),2.79–2.74(m,1H),2.41(bs,1H),1.90–1.80(m,4H),1.67–1.64(m,1H),1.11–0.99(m,10H)。

下一个步骤如方案11所示进行。

方案11

将Et₃N(48.3g,477mmol,0.067L)和二碳酸二(叔丁基)酯(Boc₂O)(39.1g,179mmol)添加至式9的化合物(72g,119mmol,80％)于1L二氯甲烷中的溶液形成淡黄色溶液，将其在室温下搅拌过周末。

取得样本并且通过TLC分析，其显示反应完成。溶液用250mL的DCM稀释并且用1L饱和NaHCO₃水溶液和1L盐水洗涤。然后，有机层以Na₂SO₄干燥、过滤、并且浓缩以提供大约80g粗制产物。

通过重力管柱层析(800g，庚烷/[EtOAc 1至10％])纯化而提供68.4g，或94％产率的呈无色玻璃态的式8的化合物(rac-(2R,3R,6S,7aS)-叔丁基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。

取得样本并且通过^1HNMR(图11A)和LCMS(图11B)分析，其显示产物与式8结构之间一致，并且进一步显示产物含有4w/w％庚烷。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73–7.65(m,4H),7.47–7.35(m,6H),7.24–7.10(m,5H),4.53–4.40(m,1H),4.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.10–3.92(m,1H),3.44–3.32(m,2H),2.87(d,J＝13.6Hz,1H),2.33–2.77(m,1H),1.93–1.72(m,4H),1.65–1.54(m,1H),1.50–1.47(m,9H),1.10–1.02(m,10H)。

下一个步骤如方案12所示进行。

方案12

在氮流下，将10％活性碳载钯(7g,125mmol)添加至式8的化合物(72.9g,125mmol)于600mL乙酸中的溶液。将容器关上并且所得混合物在50℃且由气球产生氢气氛下搅拌2小时。

将混合物在50℃下搅拌隔夜。黑色悬浮液以经EtOH冲洗的硅藻土过滤并且滤液在减压下浓缩。残余物用0.5L甲苯汽提两次，然后其溶解于1L***中。

接着将有机层用1L的10％(w/v)K₂CO₃水溶液、1L盐水洗涤、以Na₂SO₄干燥、过滤、并且在减压下浓缩，然后再次用戊烷汽提以提供58.5g稠棕褐色浆液(syrup)，式7的化合物(rac-(2R,3S,6S,7aS)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。

取得样本并且通过^1HNMR(图12B)和LCMS(图12A)分析，其显示产物与式7结构一致并且含有5.1重量％的甲苯和1.3重量％的正戊烷。^1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68–7.63(m,4H),7.45–7.35(m,6H),4.40–4.25(m,1H),4.13–3.93(m,2H),3.41–3.36(m,1H),2.97–2.92(m,1H),2.62(d,J＝11.5Hz,1H),1.96–1.78(m,2H),1.67(s,1H),1.64–1.56(m,1H),1.49–1.47(m,9H),1.16–1.13(m,1H),1.05–1.04(m,9H)。

经由具有90/10scCO₂/iPrOH+0.2％异丙基胺洗脱液的Welkho-1管柱超临界液体层析(SFC)，将式7的化合物分离成其相应对映异构体，如方案13所示。

方案13

下一个步骤如方案14所示进行。

方案14

将3,3,3-三氟丙酸(3.629mL,41.1mmol,1.5eq)溶于DCM(120mL)和无水DMF(10mL)中。将DIPEA(7.16mL,41.1mmol,1.5eq)和HATU(六氟磷酸(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(15.63g,41.1mmol,1.5eq)加入，并且将该混合物于室温下搅拌1.5小时。此导致澄清红棕色溶液形成。

将在DCM(100mL)中的式6.b的化合物(13.5g,27.4mmol)溶液加入该溶液，并且将该溶液于室温下搅拌4小时。

将反应混合物用DCM(250mL)稀释、用1M KHSO₄水溶液(400mL)、饱和NaHCO₃水溶液(400mL)、水(400mL)、盐水(250mL)洗涤、以Na₂SO₄干燥、并真空浓缩，提供22.74g(>100％)呈棕色油的式5的化合物((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(3,3,3三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。

下一个步骤如方案15所示进行。

方案15

将式5的化合物(最多27.4mmol)溶于无水THF(115mL)中。

将于THF(1M,82mL,82mmol)中的四丁基氟化铵溶液加入，并且将该反应混合物于50℃下搅拌隔夜。LCMS分析显示完全转化成期望物质。

将溶液于真空中浓缩并与50％EtOAc/庚烷共蒸发两次(2次，各100mL)，以提供38.66g为棕色油的粗制物质。将该物质溶于25％EtOAc/Et₂O(800mL)中并用水洗涤(2次，各600mL)。将水层合并然后用25％EtOAc/Et2O(400mL)提取。将有机层合并、用盐水(400mL)洗涤、以Na₂SO₄干燥、并真空浓缩，提供15.14g呈棕色油的物质。

通过重力管柱层析(梯度50％EtOAc/庚烷至100％EtOAc)纯化，产生5.85g的呈白色泡沫的式4的化合物((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-羟基-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)(58％，经过2步骤)。

下一个步骤如方案16所示进行，

方案16

将式4的化合物(5.85g,16mmol)溶于吡啶(50mL)中，随后加入DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(1.96g,16.06mmol)和特戊酰氯(3.95mL,32.1mmol)。

在60℃下将反应混合物搅拌隔夜。LCMS分析显示完全转化成期望物质。使反应混合物冷却至室温(形成淡棕色悬浮液)，并于真空中浓缩。

将残余物以EtOAc(250mL)稀释然后用0.5M KHSO₄水溶液(200mL)和饱和NaHCO₃水溶液(250mL)洗涤。各次皆附加EtOAc(50mL)提取水层。

将合并的有机层以盐水(200mL)洗涤、以硫酸钠干燥、过滤、且蒸发至干燥，以产生6.8g的粗制物质。通过快速管柱层析(EtOAc/庚烷梯度)纯化，提供5.49g(76％)呈白色泡沫的式3的化合物((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-(特戊酰氧基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯)。LCMS分析：纯度>95％，观察到449.3[M+H]+&393.2(M-(C4H8)+H]+)。

下一个步骤如方案17所示进行。

方案17

将式3的化合物(1g,2.23mmol)溶于DCM(20mL)中。

添加TFA(三氟乙酸)(8.54mL,111mmol)然后在室温下将混合物搅拌1小时。LCMS分析显示完全转化成期望物质。

将反应混合物于真空中浓缩并与甲苯共蒸发(2次，各20mL)。将残余物溶于氯仿(40mL)然后用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)洗涤。将水相用氯仿提取(3次，各20mL)。

将有机层合并、以盐水(70mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并减压蒸发，以提供769.9mg(99％)为灰白色固体的式2的化合物((2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯)。通过^1HNMR确认结构，如图13中所示。

下一个步骤如方案18所示进行，

方案18

向式2的化合物(199.8mg；0.574mmol)于二氯甲烷(2mL)中，添加环丙基羧醛(55.7uL；0.523mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物2小时。接下来添加三乙酰氧基硼氢化钠(200.7mg；0.947mmol)至反应混合物，并且将在室温下将反应混合物搅拌隔夜。在减压下将反应混合物蒸发至干。通过制备型LCMS纯化，接着通过在减压下(Genevac)蒸发溶剂，提供式1的化合物((2S,3S,6R,7aR)-1-(环丙基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯)。(MH+＝403.1)。

将起始反应物转换成式1的化合物的这些合成步骤的概述提供于方案19中，如下。

方案19

实施例2：式1的化合物的体内活性

表7总结在小鼠神经性疼痛模型中使用不同施用途径于重复每日施用后的式1活性。

表7：式1在小鼠神经性疼痛的动物模型中的活性归纳。

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应了解虽然为了简洁起见，式1至18的化合物可能以特定手性绘制，但是所属领域技术人员将认知到如何产生并分离这些各种异构体。因此，可了解式1至18的化合物的所有异构体在本专利申请的申请范围内。