CN109054010A - 一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料及其制备和应用，具体涉及一种具有酸敏感的，具有长循环的聚碳酸酯材料及其制备和其作为药物载体在药物传递中的应用。所述的咪唑环修饰的酸敏感的两亲性聚碳酸酯材料的结构如下所示，其中m,n如权利要求书和说明书所述。

Description

一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料及其制备和应用，具体涉及一种具有酸敏感的，具有长循环的聚碳酸酯材料及其制备和其作为药物载体在药物传递中的应用。
背景技术
现今，大多的抗肿瘤药物是难溶性药物，一般加入一些辅料来提高其水溶性，但同时也会增加一些毒副作用，因此通过制剂手段，解决药物的难溶性问题有意义重大，所以设计更优良的药物传递载体是有意义的。
近年来，大量的实验结果说明了纳米制剂作为药物载体的优势，包括小粒径，较低的毒性和副作用，易于被修饰功能基团等。与纳米粒的稳定静态结构相比，纳米胶束具有动态的结构，有更好的动力学和热力学性质。纳米胶束的疏水内核能够在水环境中增溶且包裹药物。在纳米胶束中，pH敏感的材料能够保证胶束在血液中性条件下保持稳定不释药，提高药物的体内循环时间，而进入肿瘤后在较低的pH中释放药物。
聚酯材料在生物医药领域的应用非常广泛，主要是由于它们具有低毒性，可生物降解和较好的生物相容性。其中，聚碳酸酯有着较低的玻璃转化温度和熔点，较容易水解和较高的弹性的特点，已经被应用于生物医药的材料中，如手术缝合线，生物可降解的弹性体，经典纺丝纤维形式的组织工程支架等。除了生物机械材料的应用，聚碳酸酯已经被尝试作为注射凝胶和聚合物胶束的材料用于药物载体的设计。
咪唑环是一种两亲性化合物，脂肪族聚碳酸酯连接1-(3-氨基丙基)咪唑具有质子化改变其亲水性作用，碱性疏水，在血液中保持药物稳定，延长药物的半衰期，在小于pka6.5情况下会质子化变成亲水性，使胶束膨胀释放药物，具有很好的肿瘤部位选择性释放，提高难溶性药物的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有pH敏感的注射用聚合物材料，该材料是一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料。
本发明第二个目的在于利用本发明的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯材料提高难溶性药物的体内血药浓度和半衰期。
本发明第三个目的是提供所述的新型的咪唑环修饰的酸敏感的两亲性聚碳酸酯材料，在药物传递***中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
所述的咪唑环修饰的酸敏感的两亲性聚碳酸酯材料的结构如下所示：
其中，
m＝8～160，优选为30～40，更优选为32；
n＝45-227，优选为91-136，更优选为113。
进一步地，本发明提供了一种咪唑环修饰的酸敏感的两亲性聚碳酸酯材料，其结构为：
本发明还提供了所述的咪唑环修饰的酸敏感的两亲性聚碳酸酯材料的制备方法，包括如下步骤：
(a)单体合成：2,2-二羟甲基丙酸(Ⅰ)和氯苄反应，得到羧基保护的2,2-二羟甲基丙酸苄酯(Ⅱ)，(Ⅱ)与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到单体(Ⅲ)，反应式如下：
(b)聚合反应：以mPEG作为引发剂，以DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)为催化剂，通过控制(Ⅲ)的量得到聚合度不同的白色固体(Ⅳ)。
(c)式(Ⅳ)聚合物经过钯碳还原反应，脱掉苄氧基保护，得到羧基功能化的聚合物式(Ⅴ)化合物。反应式如下：
(d)式(Ⅴ)化合物通过与酰氯反应，将羧基变为酰氯，再与Im相连。得到式 (Ⅵ)化合物。反应式如下：
步骤(d)使用氯化亚砜与羧基反应，形成酰氯，与1-(3-氨基丙基)咪唑连接。
步骤(d)得到的终产物为mPEG-PCC-Im，咪唑环的取代度为90-100％。
所述的两亲性咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯具有pH敏感性，增溶难溶性药物，提高药物的抗肿瘤效果的功能。
所述的两亲性咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯，可作为难溶性药物的增溶载体制备难溶性药物的聚合物胶束，其中难溶性药物可为他克莫司类，阿霉素类，紫衫烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物。
所述的聚合物胶束中，难溶性药物与两亲性咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯的重量比为：1：1-1：4，优选为：1：3-1：4。
所述的聚合物胶束可采用乳化溶剂挥发法制备方法，包括下述步骤：
乳化溶剂挥发法是将上述的两亲性咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯和难溶性药物同时溶解于有机溶剂(如二氯甲烷，氯仿等)，加入水相中，超声后搅拌挥发除有机溶剂，高速离心除去游离药物，得到载药胶束。本发明具有以下有益效果：制备一种新型的多功能的两亲性聚合物聚碳酸酯，载体制备过程温和，易操作。所制备的载药聚合物胶束，制备简便，粒径较小且均一，包封率高，临界胶束浓度低，稳定性好。载体具有明显的pH敏感性，药物经胶束载体包裹在血液没有突释，在肿瘤部位释药。可作为难溶性药物和蛋白质的储库。体外释放实验和体内药动证明本发明的酸敏感聚碳酸酯材料是可以控制药物的释放，提高了体内的循环时间，具有很好的抗肿瘤前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中所合成的单体及聚合产物的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例3酸敏感聚碳酸酯材料的不同PH的CMC。
图3为本发明实施例4得到的纳米胶束的动态光散射和扫描电镜表征的粒径分布图。
图4为本发明实施例6中不同PH PBS纳米胶束的多西他赛体外释放曲线。
图5为本发明实施例7不同pH条件下胶束pH依赖的粒径膨胀图。
图6为本发明实施例10制备的多西他赛胶束与对照组多西他赛溶液剂的药时曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
m PEG-PCC-Im制备。
(a)单体制备：45.0g(0.338mol)2,2-二羟甲基丙酸(Ⅰ)，等摩尔质量KOH (88％，21.5g，0.338mol)溶于DMF250ml的500ml茄形瓶中，100℃下反应 2h，剧烈搅拌至结晶全部溶解。46ml(0.404mol)过量的氯化苄在搅拌下逐滴缓慢滴加到茄形瓶中。在100℃下冷凝回流搅拌18小时。过滤后，滤液70—100℃减压蒸出DMF。用有机相(正己烷-乙酸乙酯1：1)600ml，水相200ml溶解产物，分液。保留上层有机相，用200ml蒸馏水洗两次。将有机相倒入装有大量无水硫酸钠的烧杯中搅拌1h除去残留的水。过滤。将滤液旋蒸后得到黄色固体。将适量甲苯在锥形瓶中加热，缓慢滴加到上步产物中至产物刚好溶解。冷却至室温后放入冰箱。完全冷却后过滤得到2,2-二羟甲基丙酸苄酯(Ⅱ)白色晶体20.9g，产率：55.6％。
将57ml(0.410mol)三乙胺溶于105ml冷的四氢呋喃中，在冰浴中搅拌下，用恒压漏洞缓慢的滴加到溶解有2,2-二羟甲基丙酸苄酯15.2(67.65mmol)和氯甲酸乙酯39ml(0.410mol)溶于375ml四氢呋喃中。约1小时滴完之后，室温下搅拌2小时待反应完全，抽滤除去白色不容物。旋蒸滤液除溶剂，得到淡黄色固体。将产物用四氢呋喃和***的混合溶剂重结晶两次，得到产物MBC(Ⅲ) 白色针状结晶5.75g，产率51.0％。
(b)聚合：干燥的茄形瓶用氮气充满，将20g(2mmol)PEG(平均分子量为5000) 溶于40mL无水二氯甲烷中，搅拌至完全溶解成均相。加入1240uLDBU(与引发剂2倍摩尔比)继续搅拌3min后加入40g(160mmol)MBC。反应20min后，加入三氯甲烷20mL稀释。将该溶液倒入600mL冷***中，搅拌20min。抽滤后得到白色固体mPEG-PBC(Ⅳ)25.0g。产率：83.3％，转化率：86％，聚合度： 8.6。
(c)羧基脱保护：将24gPEG-PBC溶于120mL二氯甲烷中，加入等体积的四氢呋喃搅拌均匀。称取钯碳2g(10％w)倒入反应瓶中。氮气换气三次后，用氢气充满反应瓶。35℃反应24小时，在12小时更换一次氢气球。24小时后，离心除去钯碳得到澄清液体。旋蒸出溶剂后得到白色固体。用60mL二氯甲烷溶解产物，倒入600mL冷***中。冰浴中搅拌20min，抽滤得白色固体mPEG-PBC(Ⅴ)17.2g，产率：81.9％。
(d)修饰1-(3-氨基丙基)咪唑：称取将PEG-PCC(聚合度35)20g，溶于40mL氯化亚砜中，滴加4滴DMF，50℃下回流12h。水泵抽真空旋蒸出氯化亚砜，两次加入20mL甲苯，换油泵抽真空旋蒸干甲苯得到白色固体。加入 100mL二氯甲烷溶解白色固体，1-(3-氨基丙基)咪唑和三乙胺溶于二氯甲烷中。冰浴逐滴滴加到刚制备的酰氯中，搅拌一小时后，在室温下反应48h。加入10mL，1mol/LHCl洗有机相两次，然后用10mL饱和氯化钠溶液洗涤两次。加入无水硫酸钠搅拌除水，过滤后将有机相旋蒸。加入10mL二氯甲烷溶解旋蒸后固体后，倒入冷100mL无水***中，搅拌15min后过滤得到固体，再次用***沉淀，得到淡黄色固体(Ⅵ)9.2g。产率：46.0％
咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯(mPEG-PCC-Im)的合成路线如下式所示：
实施例1反应式中的mPEG可以为mPEG5000，本发明的聚乙二醇并不局限于以上这种物质。聚乙二醇的分子量可以为2000-10000范围内。
采用核磁共振测定1HNMR氢谱来确定实施例1中各步产物的结构，结果如图1。单体聚合后，δ4.7(d,2H)和δ4.2(d,2H)处峰消失，聚合后mPEG113-PBC32的谱图中出现δ4.3的新峰是聚碳酸酯上重复单元CH2证明了开环聚合的实现。 mPEG113在δ3.7处的峰用于定量聚碳酸酯的聚合度。羧基脱保护后，δ7.3处苯环的峰消失，δ13.1出现羧基的新峰。连接1-(3-氨基丙基)咪唑后在δ7～8出现1-(3-氨基丙基)咪唑的特征峰，证明mPEG113-PBC32-Im被成功合成。
实施例2
2.1载药胶束的制备：
将药物(多西他赛)与实施例1中制备的载体(mPEG113-PCC32-Im)(1：4， w/w)载体同时溶解于二氯甲烷中，滴入水相中搅拌(500rpm)5min，冰浴下探头超声(400W,3min)，500rpm搅拌12h挥发除去有机溶剂。
2.2药物与载体比例(重量比)的筛选：
表1.不同药物与载体比例的胶束性质的比较
结果表明：当药物与载体的比例为1：1-1：4时，载药量和包封率均有所提高，而当药物与载体的比例为1：3-1：4时，其载药量可达到80％以上，包封率可达15％以上。
2.3有机相(二氯甲烷)与水相的比例(v/v)筛选：
控制其它条件不变，按照2.1项下制备载药胶束，结果如下表2所示：
表2.不同有机相与水相比例制备的胶束性质的比较
结果表明：当有机相与水相的比例增大至1；9以后，粒径的变化情况以及载药量和包封率提高的也不为明显，因此将有机相与水相的比例定为1；3-1；6(v/v)，优选为1：6。
2.3搅拌速度的筛选：
控制其它条件不变，按照2.1项下制备载药胶束，结果如下表3所示：
表3.不同搅拌速度制备的胶束性质的比较
结果表明：当有搅拌增大至500转/分钟以后，粒径的变化情况以及载药量和包封率提高的也不为明显，因此将搅拌速度定为300-500转/分钟，优选为500转/ 分钟。
2.3超声功率的筛选：
控制其它条件不变，按照2.1项下制备载药胶束，结果如下表4所示：
表4.不同超声功率制备的胶束性质的比较
结果表明：当有超声功率增大至400W以后，粒径的变化情况以及载药量和包封率提高的也不为明显，因此将超声功率定为200-400W，优选为400W。
2.4筛选最佳聚合度：
通过比较不同聚合度的聚碳酸酯，得到载药量和包封率最高的化学组成，结果如表5所示。
表5.不同聚合度的聚合物mPEG113-PCC8-Im,mPEG113-PCC16-Im, mPEG113-PCC32-Imand mPEG113-PCC64-Im性质比较
结果表明：当聚碳酸酯的聚合度为32时载药量和包封率最高。
通过比较不同分子量mPEG的聚碳酸酯，得到载药量和包封率最高的化学组成，结果如表6所示。
表6.不同mPEG分子量的聚合物mPEG45-PCC32-Im(平均分子量2000)， mPEG113-PCC32-Im(平均分子量5000)，mPEG227-PCC32-Im(平均分子量10000) 性质比较
由表5和表6可以得出，mPEG113-PCC32-Im的载药能力最强，PEG链过长或者过短，聚碳酸酯链过短或者过长都会导致载药量和包封率的下降。粒径和粒径分布mPEG113-PCC32-Im也具有优势，粒径较小且均一(PDI<0.2)。
表7.不同聚合度的聚合物mPEG113-PCC25-Im,mPEG113-PCC30-Im, mPEG113-PCC35-Im，mPEG113-PCC40-Im和mPEG113-PCC45-Im性质比较
表8.mPEG分子量3000-7000，mPEG68-PCC32-Im(平均分子量3000)， mPEG91-PCC32-Im(平均分子量4000)，mPEG136-PCC32-Im(平均分子量6000)， mPEG159-PCC32-Im(平均分子量7000)性质比较
综上结果，mPEG的优选范围是4000-6000，聚碳酸酯的聚合度的优选范围是30-40,在这这个范围内该聚合物胶束的具有粒径大小均一，包封率可达79.6％以上，载药量可达17.7％以上。
通过比较载体连1-(3-氨基丙基)咪唑的之后的载药情况变化可以看出，一定1-(3-氨基丙基)咪唑取代所及后能够显著提高载体的载药量，如表9所示。
表9.比较是否连接1-(3-氨基丙基)咪唑对于载体载药能力的影响
实施例3
mPEG-PCC-Im聚合物临界胶束浓度的测定：
临界胶束浓度的测定广泛采用芘荧光探针法。芘是一种脂溶性的荧光探针，在极性环境中荧光较弱而在非极性环境中荧光较强。当极性溶剂中有胶团或疏水区域时，芘由极性环境会自发向非极性环境转移，引起荧光加强。通常芘的这一特性由第一激发峰和第三激发峰强度的比值来反应，当这一比值显著增大时，为芘由极性环境向非极性环境迁移，即为胶束或疏水区域产生。
将6×10-6mol/L芘的无水乙醇溶液加入到20mL的具塞烧瓶中，氮气流吹干除去无水乙醇。精密称定10mg的实施例1(mPEG113-PBC32-Im)制备的聚合物溶解于10mL的蒸馏水中，得到1mg/mL。将聚合物溶液稀释成系列浓度 (10-2，10-4，10-5，10-6，10-7，10-8，10-9g/mL)10mL，分别加入到含有芘的烧瓶中，使芘的终浓度为6×10-7M，避光超声4h，避光放置过夜。酶标仪测定荧光强度。固定发射波长为390nm，激发波长扫描范围为330-380nm，取两处激发波长I1＝340nm，I2＝336nm的荧光强度做比值。
图2是不同PH条件下的临界胶束浓度,结果证明本发明的聚合物载体在偏碱性的条件下和正常血浆中临界胶束浓度较低，易于自组装形成胶束，形成的胶束具有较好的稀释稳定性。
实施例4
聚合物胶束的性质表征及稳定性试验：
实施例2得到的最佳载药胶束(mPEG113-PCC32-Im)的储存稳定性试验在室温条件下进行，分别在0天，15天，30天取样测药物含量和粒径及粒径分布。载药胶束的物理稳定性在37℃摇床中进行，分别于0h，3h，30h取样测药物含量和粒径及粒径分布。
表10的稳定性试验结果证明，胶束在储存过程中有较少药物析出，而且胶束具有较好的物理稳定性，能够保持胶束疏水内核的稳定。图3的粒径分布图是由实施例2最优工艺制备得到的聚合物胶束的动态光散射和扫描电镜表征结果，表明聚合物胶束粒径在100nm，且粒径分布均匀。
表10.稳定性试验
实施例5
载药胶束的体外释放：
采用透析法考察mPEG-PCC-Im(mPEG113-PBC32-Im)载多西他赛胶束的体外释药特征。移取1ml载药胶束溶液于透析袋中，透析袋两端夹紧，分别置于含有30mL pH 1.2盐酸氯化钠溶液pH 6.0PBS、pH 6.5PBS、pH 7.4PBS、pH 8.0PBS释放介质的锥形瓶中，在37℃恒温振荡器中以100r/min进行体外释放度考察。分别在2、4、6、8、12、24h取样3mL，同时补充3ml补充新鲜的释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，进行HPLC测定。
图4结果表明，mPEG-PCC-Im胶束在pH 8.0PBS和pH 7.4PBS条件下缓慢释放，24小时后释放度仅达到20％。而在pH 6.0PBS和pH 6.5PBS条件下释放快速，24小时后释放度可达到90％说明载药胶束在正常血浆中中性环境能保持胶束的形态，而在肿瘤部位偏酸性的条件下实现药物的快速释放。
实施例6
载药胶束在不同pH条件下的粒径膨胀试验：
将1mL实施例4中的载药纳米胶束稀释到10mL不同pH的PBS缓冲溶液中(pH 6.0，6.5，7.4，8.0)，在一定时间点观察聚合物胶束的粒径变化，以未稀释胶束作为对照，并观测药物是否析出。
图5为pH敏感聚合物胶束的粒径变化图，在pH7.4和8.0条件下，粒径保持很小100nm左右。在pH6.0，6.5条件下，胶束粒径迅速增大，膨胀率大约 2.5倍，说明所合成的胶束载体具有pH敏感的性质。
实施例7mPEG-PCC-Im制备的多西他赛载药胶束的药代动力学研究
以mPEG113-PBC32-Im为例，取12只健康、雄性大鼠，体重250g左右，随机分为2组，给药前禁食12h，自由饮水。一组是多西他赛溶液剂组(对照组)，另一组多西他赛载药胶束，剂量为5mg/kg，给药后采血时间点：0.083、 0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12h、24h在各采血时间点通过眼眶取血 0.5mL，取血后立即移入经肝素处理的试管中，于-20℃冰箱中冷冻24h，室温熔化后，于13000rpm离心10min，分离血浆，测定血药浓度。药时曲线见图 6，药动学参数见表11。
表11.药动学参数
由图6可知，给予多西他赛载药胶束后，与溶液组相比Cmax有明显提高，同时，药时曲线下面积AUC0-12h提高6倍。说明本发明具有pH敏感性的肠溶材料有利于药物的口服生物利用度的提高。
本发明的载体同样可以与其它抗肿瘤药物，如阿霉素、紫杉醇、羟基喜树碱、喜树碱、长春新碱、尼莫地平、丝裂霉素，自组装形成药物胶束，提高其生物利用度,从而提高抗肿瘤药物的活性。

Claims (10)

1.一种咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯，其特征在于，结构如下：
其中，
m＝8～160，n＝45～227。
2.如权利要求1所述的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯，其特征在于，
m＝30～40，n＝91～136，优选为m＝32，n＝113。
3.如权利要求1所述的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)单体合成：2,2-二羟甲基丙酸(Ⅰ)和氯苄反应，得到羧基保护的2,2-二羟甲基丙酸苄酯(Ⅱ)，(Ⅱ)与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到单体(Ⅲ)；
(2)聚合反应：以mPEG作为引发剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化剂，通过控制(Ⅲ)的量得到聚合度不同的白色固体；
(3)式(Ⅳ)聚合物经过钯碳还原反应，脱掉苄氧基保护，得到羧基功能化的聚合物式(Ⅴ)化合物；
(4)式(Ⅴ)化合物通过与酰氯反应，将羧基变为酰氯，再与1-(3-氨基丙基)咪唑相连；
4.一种聚合物胶束，包含权利要求1或2所述的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯和难溶性药物。
5.如权利要求4所述的聚合物胶束，其特征在于，所述的难溶性药物他克莫司类，阿霉素类，紫衫烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物。
6.如权利要求4所述的聚合物胶束，其特征在于，所述的难溶性药物与咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯的重量比为1：1-1：4，优选为1：3-1：4。
7.如权利要求4-6任何一项所述的聚合物胶束，其特征在于，采用乳化溶剂挥发法制备。
8.如权利要求7所述的聚合物胶束，其特征在于，所述的乳化溶剂法包括如下步骤：将两亲性咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯和难溶性药物同时溶解于有机溶剂二氯甲烷或氯仿中，加入水相中，超声后搅拌挥发除有机溶剂，高速离心除去游离药物，得到载药胶束。
9.权利要求1或2所述的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的咪唑环修饰的酸敏感聚碳酸酯在提高难溶性药物生物利用度中的应用。
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