CN109053691B - 一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法 Download PDF

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CN109053691B CN201811033129.7A CN201811033129A CN109053691B CN 109053691 B CN109053691 B CN 109053691B CN 201811033129 A CN201811033129 A CN 201811033129A CN 109053691 B CN109053691 B CN 109053691B
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Abstract

本发明公开了一种3,3‑二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，在反应溶剂中，将化合物(I)和化合物(II)混合加入反应器中，加入双功能芳酰胺催化剂，在反应溶剂中反应，反应温度为‑40‑25℃，反应时间为48小时，获得3,3‑二取代手性吲哚酮类化合物，所述化合物(I)的化学式为：
Figure DDA0001790231370000011
所述化合物(II)的化学式为:
Figure DDA0001790231370000012
所述3,3‑二取代手性吲哚酮类化合物的化学式为:

Description

一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明具体涉及一种制备3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
吲哚酮类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值，很多药物和生物活性分子都具有吲哚酮骨架。
合成吲哚酮类化合物的传统方法主要是通过使用金属催化的2-吲哚酮类化合物与其它底物的反应来实现。但是，由于重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制，使此方法的应用受到制约。
因此，研究一种未使用金属催化环保高效制备3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的新方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备3,3-二取代手性吲哚类化合物的新方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤1)，将原料化合物(I)和化合物(II)置于反应器中，
步骤2)，加入催化剂，再加入反应溶剂，在溶剂中进行反应，得3,3-二取代手性吲哚酮类化合物；所述化合物(I)的化学式为
Figure BDA0001790231360000021
所述化合物(II)的化学式为
Figure BDA0001790231360000022
所述3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的化学式为
Figure BDA0001790231360000023
其中，R1为H、卤取代基、烷基中的任一种，R2为苯基、苄基中的任一种，R3为H、烷基中的任一种。
本发明中，所述催化剂是双功能芳酰胺催化剂。
本发明中，所述催化剂的用量为原料化合物(I)摩尔量的1-100mol％。
优选地，所述催化剂的用量为原料化合物(I)摩尔量的1-10mol％。
本发明中，所述在溶剂中进行反应,反应温度为-40-25℃，优选地，反应温度为-20℃，反应时间为48小时，得到化合物(III)。
本发明中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、氯苯、***中的一种或几种的混合物。
本发明中，所述化合物(I)和化合物(II)的摩尔比例为1:2。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。
本发明以简单易得的2-吲哚酮类化合物和1H-苯并三氮唑为反应原料，在双功能芳酰胺催化作用下，反应得到3,3-二取代手性吲哚酮类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。
本发明合成的3,3-二取代手性吲哚酮类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法，通过使用双功能芳酰胺为催化剂，可以高效地实现反应的转化。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。
实施例1
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000031
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.05mmol，16.8mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5aa(收率为89％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.06(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(d,J＝10.0Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,7H),7.16-7.13(m,1H),6.90-6.88(m,2H),6.77(s,1H),5.04(d,J＝15.0Hz,1H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.3,153.5,146.9,143.0,134.5,131.5,131.3,128.9,128.0,127.8,127.7,127.4,125.2,124.3,123.9,120.4,111.2,110.2,81.8,74.7,44.6,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H26N5O3Na)requires m/z 478.1850,found m/z 478.1839.The enantiomeric ratiowas determined to be 87％by HPLC.[OD-Hcolumn,254nm,n-hexane:EtOH＝95:5,0.8mL/min]:20.8min(major),18.8min(minor).
实施例2
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000041
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1b(0.05mmol，17.7mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ba(收率为87％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.07-8.05(m,J＝10.0Hz,1H),7.62-7.61(m,1H),7.35-7.33(m,2H),7.31-7.26(m,5H),7.17(br,1H),7.08-7.05(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.72(s,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),1.38(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.1,159.5(J＝965.0Hz),153.4,146.9,141.8,138.8,134.2,131.3,129.0,128.1(d,J＝25.0Hz),127.3,124.5,120.5,118.0(d,J＝95.0Hz),116.1(d,J＝105.0Hz),111.2,110.9(d,J＝30.0Hz),82.1,74.6,44.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25FN5O3Na)requires m/z 496.1755,found m/z 496.1745.The enantiomericIIIalue was determined to be86％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:16.9min(major),14.8min(minor).
实施例3
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000051
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1c(0.05mmol，18.5mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-40℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ca(收率为93％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.08(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.36-7.33(m,3H),7.29-7.26(m,5H),7.16(br,1H),6.79(d,J＝10.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.92(d,J＝15.0Hz,1H),1.40(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)169.9,153.3,146.9,141.4,134.1,131.4,131.3,129.4,129.0,128.2,128.0,127.4,126.8,124.5,120.5,111.2,82.2,74.5,44.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25ClN5O3Na)requires m/z 512.1460,found m/z 512.1452.The enantiomeric IIIalue was determined to be90％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:18.3min(major),15.9min(minor).
实施例4
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000061
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1d(0.05mmol，20.7mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体5da(收率为83％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.08(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,5H),7.16(br,1H),6.75(d,J＝5.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.92(d,J＝15.0Hz,1H),1.40(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)169.8,153.3,146.9,141.9,134.3,134.0,133.8,131.3,130.6,129.0,128.2,127.4,127.1,124.5,120.5,116.6,111.6,111.2,82.2,74.4,44.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25BrN5O3Na)requires m/z 556.0955,found m/z 556.0943.The enantiomericIIIalue was determined to be 86％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:18.8min(major),16.3min(minor).
实施例5
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000062
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1e(0.05mmol，17.5mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ea(收率为84％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.06(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.33-7.26(m,6H),7.25-7.23(m,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(br,1H),6.81-6.77(m,2H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.90(d,J＝15.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.40(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.2,153.5,146.9,140.6,134.6,133.7,131.9,131.3,128.9,128.2,127.9,127.8,127.4,125.1,124.3,120.3,111.3,109.9,81.7,74.8,44.6,28.1,21.2.HRMS(ESI):exact masscalculated for[M+Na]+(C27H28N5O3Na)requires m/z 492.2006,found m/z 492.1996.Theenantiomeric IIIalue was determined to be 90％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:19.0min(major),15.4min(minor).
实施例6
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000071
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1f(0.05mmol，18.5mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5fa(收率为80％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.35-7.28(m,7H),7.13-7.11(m,2H),6.87(s,1H),6.72(s,1H),5.00(d,J＝15.0Hz,1H),4.89(d,J＝15.0Hz,1H),1.40(s,9H).13CNMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.3,153.4,146.9,144.2,137.4,134.0,131.3,129.0,128.7,128.2,128.1,127.4,124.5,123.9,123.6,120.5,111.2,110.8,82.0,74.2,44.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25ClN5O3Na)requires m/z512.1460,found m/z 512.1451.The enantiomeric IIIalue was determined to be88％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝70:30,1.0mL/min]:15.6min(major),7.5min(minor).
实施例7
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000081
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1g(0.05mmol，20.7mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-40℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体5ga(收率为87％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.06(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(d,J＝10.0Hz,1H),7.35-7.28(m,8H),7.13(br,1H),7.03(s,1H),6.72(s,1H),4.99(d,J＝15.0Hz,1H),4.89(d,J＝15.0Hz,1H),1.39(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.2,153.4,146.9,144.2,134.0,131.3,129.0,128.9,128.2,128.1,127.3,126.9,125.4,124.5,124.1,120.5,113.6,111.2,82.1,74.3,44.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25BrN5O3Na)requires m/z556.0955,found m/z 556.0944.The enantiomeric IIIalue was determined to be90％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝70:30,1.0mL/min]:15.8min(major),7.6min(minor).
实施例8
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000091
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1h(0.05mmol，17.7mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ha(收率为82％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.05(d,J＝10.0Hz,1H),7.55(d,J＝10.0Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.27-7.25(m,4H),7.19-7.15(m,1H),7.11-7.04(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.80(s,1H),5.15(d,J＝15.0Hz,1H),5.07(d,J＝15.0Hz,1H),1.38(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.0,153.2,147.6(d,J＝975.0Hz),146.9,135.7,131.2,129.8(d,J＝35.0Hz),128.7,128.0(d,J＝70.0Hz),127.7,124.6(d,J＝25.0Hz),124.4,123.2,120.4,119.7(d,J＝75.0Hz),111.1,82.0,74.5,46.3,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C26H25FN5O3Na)requires m/z 496.1755,found m/z 496.1744.The enantiomericIIIalue was determined to be 90％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝70:30,1.0mL/min]:11.5min(major),8.0min(minor).
实施例9
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000101
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1i(0.05mmol，18.5mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ia(收率为87％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.06-8.05(m,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.37-7.33(m,3H),7.26-7.20(m,6H),7.11-7.08(m,1H),6.77(s,1H),5.39(s,2H),1.39(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)171.0,153.2,146.8,139.2,136.3,134.0,131.3,128.6,128.4,128.2,127.4,126.6,125.9,124.7,124.5,120.5,116.3,111.4,82.1,74.0,45.8,28.1.HRMS(ESI):exact masscalculated for[M+Na]+(C26H25ClN5O3Na)requires m/z 512.1460,found m/z512.1450.The enantiomeric IIIalue was determined to be 90％by HPLC.[IAcolumn,254nm,n-hexane:IPA＝70:30,1.0mL/min]:10.4min(major),7.7min(minor).
实施例10
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000102
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1j(0.05mmol，14.3mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ja(收率为90％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.05-8.03(m,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.08(br,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.67(s,1H),5.86-5.78(m,1H),5.31(d,J＝10.0Hz,1H),5.24(d,J＝10.0Hz,1H),4.44-4.41(m,1H),4.36-4.33(m,1H),1.36(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)169.8,153.4,146.9,143.0,131.5,131.4,130.2,127.9,125.2,124.3,123.8,120.3,118.6,111.3,110.0,81.7,74.5,43.1,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C22H24N5O3Na)requires m/z428.1693,found m/z 428.1686.Th eenantiomeric IIIalue was determined to be86％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:14.6min(major),12.0min(minor).
实施例11
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000111
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1k(0.05mmol，16.1mg)，底物4a(0.1mmol，11.9mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ka(收率为82％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.46-7.41(m,4H),7.37-7.34(m,2H),7.26(s,1H),7.23-7.19(m,1H),6.96(d,J＝10.0Hz,1H),6.85(s,1H),1.40(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)169.5,153.4,147.0,144.1,133.5,131.5,131.4,129.8,128.8,128.1,127.6,126.5,124.9,124.4,124.3,120.4,111.2,110.4,81.8,74.7,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C25H24N5O3Na)requires m/z464.1693,found m/z 464.1686.The enantiomeric IIIalue was determined to be92％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:17.6min(major),9.0min(minor).
实施例12
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000121
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.05mmol，16.8mg)，底物4b(0.1mmol，6.8mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-40℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体5ab(收率为75％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)7.70(s,2H),7.62-7.60(m,1H),7.40-7.39(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.78(s,1H),6.75-6.73(m,1H),5.12(d,J＝15.0Hz,1H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),1.41(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.1,153.2,143.1,135.4,134.8,131.1,128.8,127.7,127.1,126.4,125.7,123.5,110.1,81.5,76.6,44.4,28.1.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C22H24N5O3Na)requires m/z428.1693,found m/z 428.1682.The enantiomeric IIIalue was determined to be84％by HPLC.[IA column,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:19.4min(major),12.2min(minor).
实施例13
3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001790231360000131
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.05mmol，16.8mg)，底物2a(0.1mmol，14.7mg)，双功能芳酰胺催化剂(0.0005mmol，0.33mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入二氯甲烷(0.3mL)，在-20℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到无色油状物5ac(收率为92％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ(ppm)7.70(s,1H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.20(m,5H),7.07-7.04(m,1H),6.82(d,J＝5.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),5.02(d,J＝20.0Hz,1H),4.79(d,J＝20.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.33(s,9H).13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm)170.4,153.4,146.1,143.1,138.2,134.7,134.1,131.3,130.3,128.9,127.9,127.4,127.3,125.4,123.8,119.3,110.6,110.0,81.6,74.5,44.6,28.1,21.0,20.3.HRMS(ESI):exact mass calculated for[M+Na]+(C28H29N5O3Na)requires m/z 506.2168,found m/z464.1686.The enantiomeric IIIalue was determined to be 89％by HPLC.[IAcolumn,254nm,n-hexane:IPA＝80:20,1.0mL/min]:23.3min(major),17.4min(minor).
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1），将原料化合物（I）和化合物（II）置于反应器中，
步骤2），加入催化剂，再加入反应溶剂，在溶剂中进行反应，得3,3-二取代手性吲哚酮类化合物；所述化合物（I）的化学式为
Figure 123730DEST_PATH_IMAGE001
，所述化合物（II）的化学式为
Figure 712974DEST_PATH_IMAGE002
，所述3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的化学式为
Figure 492711DEST_PATH_IMAGE003
；
其中， R1为H、卤取代基、烷基中的任一种，R2为苯基、苄基中的任一种，R3为H、烷基中的任一种；
所述催化剂为
Figure 419079DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，将反应原料化合物（I）和化合物（II）混合加入反应器前以氮气交换空气；化合物（I）、化合物（II）和催化剂加入反应器后，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入反应溶剂，在溶剂中进行反应；反应结束后，向反应器内加入硅胶，旋干柱层析，分离得到所述3,3-二取代手性吲哚酮类化合物。
3.根据权利要求1所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为原料化合物（I）摩尔量的1-100mol％。
4.根据权利要求3所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为原料化合物（I）摩尔量的1-10mol％。
5.根据权利要求1或2所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，在溶剂中进行反应,反应温度为-40-25℃，反应时间为48小时，得到所述3,3-二取代手性吲哚酮类化合物。
6.根据权利要求1或2所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、氯苯、***中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1或2所述的一种3,3-二取代手性吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物（I）和化合物（II）的摩尔比例为1:2。
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