CN109053670A - 一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂及其在相关疾病中的应用 - Google Patents

一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂及其在相关疾病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及磷酸甘油变位酶1。本发明提供了磷酸甘油变位酶1的抑制剂，具体结构为式I所示。本发明还提供了式I所示的合成方法及其在与细胞凋亡和肿瘤相关疾病中的应用，包括胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、***癌、乳腺癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、食道癌等各类癌症。

Description

一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂及其在相关疾病中的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及式I所示的磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的制备方法及其在细胞凋亡和肿瘤相关的疾病中的应用。
背景技术
肿瘤是对人类健康危害最大的疾病之一，严重影响人们生活质量。近年来，化学药物作为***的重要手段之一，已经取得巨大的进步和发展。目前，已开发出多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物，但是这些药物在临床使用中表现出许多缺陷，比如选择性差、毒副作用大、产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研究与开发尤为重要(Journal ofExperimental Medicine，2012，209，211-215)。
磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)是糖酵解生物通路中重要酶，它能够催化3-磷酸甘油酸(3-PG)生成2-磷酸甘油酸(2-PG)(Cytotechnology，2011，63，191-200)。PGAM1在整个代谢网络中处于十分重要的位置。PGAM1不仅能够影响糖酵解速率，还能够调控3-PG和2-PG的浓度。3-PG是6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)的竞争性抑制剂(Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.，2013，48，609-619)。6PGD是磷酸戊糖通路中的关键性酶，主要催化6-PG转化为5-磷酸戊糖；同时，磷酸戊糖通路是细胞合成核苷酸几产生NADPH的一条重要途径，为细胞***增值提供必要的核苷酸骨架几电子供体NADPH。2-PG是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的激活能够剂，PHGDH是丝氨酸合成通路的靶标酶；同时，丝氨酸合成通路通量升高会提高氨基酸合成速率并促进细胞***(Cancer Cell，2012，22，585-600)。PGAM1高表达时能够提高糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路的速率，促进细胞的生物合成及***增殖；当PGAM1受到抑制，糖酵解速率受到影响，使3-PG的浓度升高及2-PG的浓度降低，进而影响磷酸戊糖通路和丝氨酸合成通路，从而使细胞总体的生物合成速率受到极大的抑制。因此调控PGAM1在细胞的生物合成及***增值中有着极其重要的意义。
报道显示PGAM1在多种肿瘤细胞中呈高表达(Cell Biology International，2008，32，1215-1222；Int.J.Clin.Exp.Pathol.，2015，8，9410-9415；Plos One，2015 10，0123544)。通过只作用与PGAM1的抑制剂就能够影响糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路，进而有效的抑制癌细胞的两条生物合成通路(核糖及氨基酸合成通路)，从而能够极其有效的抑制癌细胞的生长(Nat Commun.2013，4，1790-1808)。所以PGAM1是一个潜在的治疗癌症靶点(Cell，2011，144，646-674；Cancer Cell，2012，22，565-566)。
PGAM1的高表达能提高细胞糖酵解速率，使CD8+T细胞无法形成长期免疫记忆；与之相反，糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)则提高T细胞的免疫记忆能力，表现出更强的抗肿瘤活性。所以，抑制PGAM1不仅可以抑制肿瘤能量代谢及丝氨酸合成，还可能激活免疫***，减少肿瘤多药耐药性(Journal of Neuroimmunology，2010，219，105-108；J.Clin.Invest.，2013，123，4479-4488)。
PGAM1能够调控底物3-PG的浓度影响6-PGD的活性，通过磷酸戊糖通路发挥酶活性依赖的同源重组修复功能参与DNA同源重组修复(Front Oncol，2014，16，107-117)，通过联用PGAM1抑制剂增强BRCA野生型肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，为PGAM1抑制剂***提供了新的策略。
2005年首次报道了PGAM1底物竞争性抑制剂MJE3(Nat Biotechnol，2005，23，1303-1307)。MJE3作用于底物活性位点，降低底物3-磷酸甘油酸与PGAM1的结合，从而影响PGAM1的活性。在体外生物活性实验中，MJE3对人类乳腺癌细胞具有抗增殖能力。
2012年，通过高通筛选发现茜草素衍生物具有更好的PGAM1酶抑制活性，其中PGM1-004A在白血病KG1a细胞活性测试中显示了较好的的抑制活性，PGAM1酶抑制活性IC50达13.1μM(Cancer Cell，2012，22，585-600)。通过色氨酸荧光淬灭实验、竞争结合型实验及热变性实验，证实PGM1-004A是PGAM1变构位点抑制剂(Biochem Pharmacol.，2014，92，3，12-21)。PGM1-004A能够选择性的有效抑制PGAM1活性，调节底物3-PG和产物2-PG水平，影响肿瘤细胞糖酵解通路、磷酸戊糖通路及丝氨酸合成通路。
PGAM1作为癌症代谢网络中的一个全新药物作用靶标酶，其抑制剂研究将具有良好的开发前景。目前PGAM1小分子抑制剂的报道相对较少，其中蒽醌PGAM1类抑制剂具有较好的酶活性，但其细胞活性较差，蒽醌骨架结构可能具有一定的毒副作用，构效关系尚未明确。开发活性高、毒性低、成药性好、结构新颖的PGAM1小分子抑制剂具有良好开发前景。
以上研究表明，磷酸甘油酸变位酶1是一个潜在的治疗靶点，PGAM1抑制剂在与肿瘤相关疾病中有着很大的治疗潜力，可以作为相关疾病的治疗药物。
发明内容
本发明提供了作为新型磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的化合物，制备方法及其在医药中的应用。
本发明提供的磷酸甘油酸变位酶1抑制剂是式I所示的化合物。
X代表O、S、CH、CH2、NR5；其中R5选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；
Y代表OR6、SH、NHR6、SO4R6、SO3R6、OCOOR6、OCOR6；其中R6选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。
R1和R4相同或不相同，分别独立代表H、(CH2)nR7、(CH2)nCH＝CR7R8、SO4R7、NR7R8、CONR7R8、COR7、COOR7、SO3NR7R8、烷基、取代的芳基、取代的杂环基、链烯基，其中n＝0-8，R7和R8相同或不相同，分别独立代表H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基、NR9R10、CONR9R10，其中R9和R10同时或不同时为氢、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。
R2和R3相同或不相同，分别独立代表H、COR11、烷基、链烯基、取代或不取代的杂环基、取代或不取代的芳基，其中R11为烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。
根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述烷基为C1-C16直链饱和烷基、C1-C16支链烷基、C3-C7的环烷。
根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述链烯基为C3-C16直链烯基、C3-C16支链烯基、C3-C7的环烯基。
根据权利要求1的化合物，其特征在于所述取代或不取代的芳基中的芳基为苯基、联苯基、萘基、芳香杂环基，其中取代芳基的取代基位于芳香环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
根据权利要求1所述的化合物，其特征在于杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基和芳香杂环基、苯并杂环。
本发明的又一目的是提供了上述磷酸甘油酸变位酶1抑制剂在医药中的应用。
本发明的又一目的提供上述磷酸甘油酸变位酶1抑制剂或其药学上可以接受的盐、酯或前药的药用组合物在用于制备抗肿瘤药物，主要涉及胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、***癌、乳腺癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、食道癌等各类癌症。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，通过以下实施例来进一步阐明本发明，但是本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1 本发明部分化合物合成
制备1，3，6，7-四羟基-2，8-二(3-甲基丁-2-烯-1-基)-呫吨酮(Ib)
将1，3，6-三羟基-7-甲氧基-2，8-二(3-甲基2-丁烯基)-呫吨酮(Ia)(410mg，1.0mmol)溶于10mL DMF中，加入NaH(480mg，10.0mmol)，氮气保护下室温搅拌20min，加入乙硫醇(1.4mL，20.0mmol)，加热回流5h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，加入20mL水和60mL乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)得到淡黄色固体214mg，收率：54％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.90(s，1H)，11.16(s，1H)，10.72(s，1H)，8.63(s，1H)，6.76(s，1H)，6.33(s，1H)，5.20-5.18(m，2H)，4.05(d，J＝6.3Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.21(d，J＝6.3Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.72(s，3H)，1.61(s，6H)；HRMS(ESI)calculated for C23H25O6 +[M+H]+397.1646，found397.1650.
制备2，3，6，8-四羟基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-呫吨酮(Ic)
将1-烯丙基-8-羟基-2，3，6-三甲氧基-呫吨酮(342mg，1.0mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，依次加入GrubbsII催化剂10mg，异戊烯(2.2mL，20.0mmol)，氮气保护，40℃下反应12h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得黄色固体278mg，收率：75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.67(s，1H)，6.24(s，1H)，6.23(s，1H)，5.25-5.21(m，1H)，4.15(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，1.84(s，3H)，1.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ182.0，162.7，162.4，160.3，154.6，152.8，152.4，130.7，130.4，128.1，124.3，123.1，110.5，109.8，102.4，100.6，92.5，36.2，31，1，26.0，25.9，18.5，18.1；MS(m/z)calcd for C21H23O6 +[M+H]+：371.1，Found：371.1.
8-羟基-2，3，6-三甲氧基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-呫吨酮(185g，0.5mmol)溶于10mL DMF中，加入NaH(240mg，5.0mmol)，氮气保护下室温搅拌20min，加入乙硫醇(0.7mL，10.0mmol)，加热回流5h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，加入10mL水和30mL乙酸乙酯，萃取，有机相用饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)，得黄色固体88mg，收率：54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.65(s，1H)，10.45(brs，3H)，6.86(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，2H)，6.41(d，J＝2.1Hz，2H)，5.53(t，J＝5.4Hz，1H)，4.10(d，J＝5.4Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.72(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ180.8，164.5，163.4，162.7，156.0，152.9，152.3，130.3，124.9，120.2，110.4，102.6，100.7，98.0，93.2，32.4，25.5，25.2；MS(m/z)calcd for C18H17O6 +[M+H]+：329.1，Found：329.1.
制备(E)-1-(庚-2-烯-1-基)-2，3，6，8-四羟基-呫吨酮(Id)
参照Ic的合成方法，黄色固体100mg，收率：54％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ13.54(s，1H)，10.89(brs，2H)，8.69(brs，1H)，6.73(s，1H)，6.31(s，2H)，5.70-5.64(m，1H)，5.52-5.44(m，1H)，3.40-3.33(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.57-1.42(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ181.9，165.1，162.6，157.6，156.8，155.6，140.4，139.4，132.5，126.2，111.9，104.0，98.0，96.7，91.6，31.9，31.0，29.2，22.7，14.1；MS(m/z)calcdfor C22H25O6 +[M+H]+：385.2，Found：385.2.
制备1-庚基-2，3，6，8-四羟基-呫吨酮(Ie)
将化合物(E)-1-(庚-2-烯-1-基)-2，3，6，8-四羟基-呫吨酮(71mg，0.2mmol)溶于10mL的乙醇中，加入10％的Pd/C(10mg)，充入氢气，加热至40℃反应10h，TLC检测，原料完全反应，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)，得黄色固体61mg，收率：85％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ13.50(s，1H)，10.79(brs，2H)，8.63(brs，1H)，6.73(s，1H)，6.30(s，2H)，2.53-2.42(m，2H)，1.62-1.47(m，4H)，1.43-1.37(m，6H)，0.91-0.86(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ181.9，165.1，163.6，157.5，156.6，155.6，140.4，139.4，111.9，104.0，98.0，96.7，91.6，31.9，31.0，30.3，29.2，27.3，22.7，14.1；MS(m/z)calcdfor C20H23O6 +[M+H]+：359.1，Found：359.1.
制备1-(辛氧基)-3，6，7-三羟基-呫吨酮(If)
将化合物3，6，7-三-(苄氧基)-1-羟基-呫吨酮(530mg，1.0mmol)溶于20mL CH3CN中，加入碳酸铯(978mg，3.0mmol)，溴代正辛烷(326mg，2.0mmol)，加热回流5h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得到白色固体366mg，收率：57％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.49-7.29(m，15H)，6.82(s，1H)，6.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.22(s，2H)，5.11(s，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)，1.35-1.29(m，8H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H).MS(m/z)calcd for C42H43O6+[M+H]+：643.3，Found：643.3.
将化合物3，6，7-三-(苄氧基)-1-辛氧基-呫吨酮(321mg，0.5mmol)溶于10mL的乙醇中，加入10％的Pd/C(10mg)，充入氢气，加热至40℃反应10h，TLC检测，原料完全反应，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得黄色固体130mg，收率：70％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.14(brs，3H)，7.37(s，1H)，6.78(s，1H)，6.38(s，1H)，6.33(s，1H)，4.01(brs，1H)，1.80(brs，2H)，1.55(s，2H)，1.32(s，8H)，0.91(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ173.2，163.2，161.5，159.4，152.8，149.7，143.6，115.1，109.6，105.5，102.5，96.4，95.1，68.8，31.7，29.2，29.0，25.9，22.6，14.4；MS(m/z)calcd for C19H19O6 +[M+H]+：373.2，Found：373.2.
制备1-(环丙基甲氧基)-3，6，7-三羟基-呫吨酮(Ig)
参照If的合成方法，产物为黄色固体131mg，收率：84％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.50(brs，3H)，7.20(s，1H)，6.67(s，1H)，6.25(s，1H)，6.21(d，J＝2.1Hz，2H)，4.09(d，J＝6.9Hz，2H)，1.25-1.18(m，1H)，0.52-0.48(m，2H)，0.32-0.29(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ173.2，163.1，161.5，159.5，152.5，149.6，143.5，115.3，109.8，105.5，102.5，96.4，95.1，68.5，31.1，19.2，14.2；MS(m/z)calcd for C17H15O6 +[M+H]+：315.1，Found：315.1.
制备1-(丁氧基)-3，6，7-三羟基-呫吨酮(Ih)
将化合物3，6，7-三-(苄氧基)-1-羟基-呫吨酮(265mg，0.5mmol)溶于20mL CH3CN中，加入碳酸铯(978mg，3.0mmol)，1，2-二溴乙烷(9.40g，5.0mmol)，加热回流5h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得到白色固体245mg，收率：77％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.51-7.32(m，15H)，6.85(s，1H)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.25(s，2H)，5.15(s，2H)，4.38(d，J＝6.6Hz，2H)，3.79(d，J＝6.6Hz，2H)；MS(m/z)calcd for C36H30BrO6 +[M+H]+：637.1，Found：637.1.
将化合物3，6，7-三-(苄氧基)-1-(2-溴乙氧基)-呫吨酮(636mg，1.0mmol)(265mg，0.5mmol)溶于20mL CH3CN中，加入碳酸钾(408mg，3.0mmol)，四氢异喹啉(266mg，2.0mmol)，加热回流5h，TLC检测，原料完全反应，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得到棕色油状物414mg，收率：60％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.52-7.36(m，15H)，7.15-7.13(m，3H)，6.83(s，1H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1H)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.24(s，2H)，5.11(s，2H)，4.30(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.19(d，J＝6.0Hz，2H)，2.99(s，4H)；MS(m/z)calcd for C45H40NO6 +[M+H]+：690.3，Found：690.3.
将3，6，7-三-(苄氧基)-1-(2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)乙氧基)-呫吨酮(293mg，0.5mmol)溶于10mL的乙醇中，加入10％的Pd/C(10mg)，充入氢气，加热至40℃反应10h，TLC检测，原料完全反应，减压旋蒸除去溶剂。柱层析纯化，得黄色固体157mg，收率：75％。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ10.88(brs，2H)，9.74(brs，2H)，7.37(s，1H)，7.30-7.14(m，4H)，6.83(s，1H)，6.47(s，1H)，6.42(s，1H)，4.36(brs，4H)，3.38(brs，4H)，3.00(brs，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ173.6，163.4，160.5，159.4，152.9，149.7，143.7，133.1，128.9，127.1，126.9，126.4，115.0，109.7，102.6，97.2，95.9，66.5，55.7，55.1，51.0，27.3；MS(m/z)calcdfor C24H21NO6 +[M+H]+：420.1，Found：420.1.
制备1-(丁氧基)-3，6，7-三羟基-呫吨酮(Ii)
参照Ih的合成方法，产物为黄色固体54mg，收率：25％。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.05(brs，1H)，7.31(s，1H)，6.63(s，1H)，6.61(s，1H)，6.23-6.14(m，4H)，4.20-4.24(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.90-2.73(m，2H)，1.52(brs，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ173.5，163.3，163.2，161.2，159.4，152.7，149.7，143.7，129.1，127.5，124.5，120.8，115.1，109.7，102.5，100.8，96.5，95.4，68.5，52.8，48.8，36.0，28.5，25.9；MS(m/z)calcd for C25H24NO6 +[M+H]+：434.2，Found：434.2.
实施例2 化合物Ia-Ii抑制PGAM1活性实验。
本发明依据酶联法来测定小分子抑制剂对PGAM1的抑制活性。以3PG为底物，通过PGAM1、enolase、pyruvate kinase(PK)及lactate dehydrogenase(LDH)四个酶的共同作用，最后转化为乳酸。在最后一步反应中一分子NADH被氧化生成NAD+，通过检测NADH的信号变化(λ＝340nm)，来测定小分子对PGAM1的抑制活性。该酶连反应涉及4个酶，为了验证小分子化合物作用的专一性及特异性，同时以2PG作为底物，以enolase、PK及LDH作为催化的酶，作为阴性对照来测定反应速率，排除抑制后面3个靶标酶的假阳性小分子化合物的可能。
实验方法
将1μL溶于DMSO的小分子，加入48μL的50mM Tris·HCl8.0以及1μL合适浓度的酶到96孔板的孔中，孵育2分钟；加入49μL事先配好的B溶液(0.5U/mL enolase、0.5U/mL PK、0.1U/mL LDH、5mM MgCl2、1mM ADP、100mM KCl、0.2mM NADH、100mM Tris·HCl)，最后加入1μL的200mM 3-PG；将49μL的50mM Tris·HCl、1μL酶、49μL溶液B及1μL的200mM 3-PG混合；用酶标仪检测各孔的吸光度(检测波长λ＝340nm)，计算抑制率及IC50值。
具体结果如表所示：
表：本发明部分化合物的PGAM1的抑制活性

Claims (8)

1.一种磷酸甘油酸变位酶1抑制剂，其结构由式I所示：
式I中：
X代表O、S、CH、CH2、NR5；其中R5选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；
Y代表OR6、SH、NHR6、SO4R6、SO3R6、OCOOR6、OCOR6；其中R6选自H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；
R1和R4相同或不相同，分别独立代表H、(CH2)nR7、(CH2)nCH＝CR7R8、SO4R7、NR7R8、CONR7R8、COR7、COOR7、SO3NR7R8、烷基、取代的芳基、取代的杂环基、链烯基，其中n＝0-8，R7和R8相同或不相同，分别独立代表H、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基、NR9R10、CONR9R10，其中R9和R10同时或不同时为氢、烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基；
R2和R3相同或不相同，分别独立代表H、COR11、烷基、链烯基、取代或不取代的杂环基、取代或不取代的芳基，其中R11为烷基、链烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述烷基为C1-C16直链饱和烷基、C1-C16支链烷基、C3-C7的环烷。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述链烯基为C3-C16直链烯基、C3-C16支链烯基、C3-C7的环烯基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述取代或不取代的芳基中的芳基为苯基、联苯基、萘基、芳香杂环基，其中取代芳基的取代基位于芳香环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基和芳香杂环基、苯并杂环。
6.一种式I所示的化合物、其药学上可以接受的盐、酯或前药的药用组合物。
7.根据权利要求1-7，化合物及其药学上可以接受的盐、酯或前药作为磷酸甘油酸变位酶1抑制剂的应用。
8.式I所示化合物及其药学上可以接受的盐、酯或前药的药用组合物在用于制备抗肿瘤药物，主要涉及胃癌、肝癌、骨髓瘤、膀胱癌、***癌、乳腺癌、直肠癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、食道癌等各类癌症。
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