CN109045064B - 一种岩藻多糖与姜黄素的固体分散体的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以低分子量岩藻多糖和分子量为4000～10000的PEG为联合分散介质，姜黄素为分散质，通过研磨法来制备固体分散体的方法及应用。相较单纯PEG6000与姜黄素的固体分散体，该固体分散体增溶效果更好。岩藻多糖与姜黄素的复合制剂可用于预防和治疗幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜。特别地，岩藻多糖的抗粘附、免疫调节，以及二者共有的抗氧化和抗炎作用，对于克服幽门螺旋菌的耐药性，用于预防和治疗幽门螺旋杆菌感染大有前景。此固体分散体可进一步制成姜黄素‑岩藻多糖复方制剂，如散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。

Description

一种岩藻多糖与姜黄素的固体分散体的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染和保护胃黏膜的以低分子岩藻多糖和PEG4000～10000为联合分散介质，以姜黄素为分散质的固体分散体的制备方法及其应用。

背景技术

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染是慢性胃炎和大部分消化性溃疡的重要病因，与胃黏膜相关性淋巴样组织(MALT)恶性淋巴瘤密切相关，WHO已将Hp列为第一类致癌因子。耐药性是治疗幽门螺旋杆菌过程中非常棘手的问题，有15-20％的病例因耐药性不得根除病原体，且大部分成功治疗的患者仍可能在未来3-5年内被再次感染，寻找新的方法来对抗这种疾病是一个迫切的问题。

岩藻多糖自褐藻中提取，属海藻多糖中的一种，又称墨角藻多糖、褐藻糖胶、褐藻多糖硫酸酯、岩藻依聚糖等，主要成分为岩藻糖和硫酸酯，结构式为式1，它具有多种生物学功能，如抗凝血、抗肿瘤、抗血栓、抗病毒、抗氧化和增强机体免疫机能等，特别地，作为具有硫酸盐基团的聚合物，岩藻多糖可以抑制幽门螺旋杆菌在宿主细胞表面鞘糖脂的粘附，并且能够破坏由微生物形成的生物膜，同时直接的杀菌，起到抗感染的作用，可用于预防和治疗幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜。但是岩藻多糖分子量大，溶解性低，不易被吸收等性质严格限制了它的应用。

姜黄素是从中药姜黄根茎中提取的一种植物多酚，现被应用于食品染色剂，结构式为式2，姜黄素有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌活性等，在各领域都有广泛研究。对于抗幽门螺旋杆菌，姜黄素可以抑制19种不同菌株的生长，并且通过抑制NF-KB、AICD、IL8、MMP-3、MMP9等炎症因子，减轻胃肠道炎症反应，但临床研究表明姜黄素对人体幽门螺旋菌感染的治疗效果远远不及传统的三联疗法，原因在于其较低的溶解度和生物利用度。

岩藻多糖与姜黄素都具有许多优点：原料的易获得，分离和纯化的技术工艺的较简单，以及显著的药理学活性以及较低毒性。在岩藻多糖的应用中，低分子质量的岩藻多糖，因其具有好的溶解性、粘度低、易吸收等特点被广泛应用。此外，目前研究中，为了提高姜黄素的溶出度，将姜黄素采用熔融法和溶剂蒸发法制备成固体分散体，提高姜黄素的溶出度和生物利用度，但是这些制备方法比较复杂。

目前，尚无关于岩藻多糖和姜黄素联用的报道。

发明内容

针对上述问题，本发明目的是提供一种岩藻多糖和姜黄素固体分散体的制备方法及其应用。本发明采用研磨法，制备以分子量5000～8000的低分子岩藻多糖和分子量为4000～10000的PEG为联合载体，以姜黄素为分散质的固体分散体。本发明通过研磨作用，使姜黄素借助机械力降低粒度，与PEG4000～10000以氢键形成固体分散体，低分子岩藻多糖的快速溶解，使得姜黄素的有效溶解面积增大，起到进一步增溶的效果，提高了姜黄素的溶出度，且该方法相比熔融法和溶剂蒸发法简单方便。此外，岩藻多糖联合使用，二者可以协同达到预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染和保护胃黏膜的目的。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药物的活性成分，所述药物的活性成分为姜黄素和岩藻多糖，所述姜黄素和岩藻多糖的质量比为0.5～1.5:1～8。

优选地，所述姜黄素和岩藻多糖的质量比为0.8～1.2:2～7。

进一步优选地，所述姜黄素和岩藻多糖的质量比为1:3～6。

优选地，所述药物组合物的形式是固体分散体。

优选地，所述药物组合物还包括药物辅料。

优选地，所述药物组合物为散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。

本发明还提供了上述药物组合物在预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜中的应用。

本发明还提供了一种上述药物组合物分散体的制备方法，所述方法为：将姜黄素、岩藻多糖以及分子量为4000～10000的PEG按质量比0.5～1.5:1～8:1～8混匀，置研钵中以研磨，转速为100-600rpm，时间为60-100min，过筛，即得。

进一步优选地，所述姜黄素、岩藻多糖、分子量为4000～10000的PEG的质量比为0.8～1.2:2～7:2～7。

进一步优选地，所述姜黄素、岩藻多糖、分子量为4000～10000的PEG的质量比为1:3～6:3～6。

药物与分散介质的比例是影响姜黄素固体分散体溶出性能的主要因素，通过本发明上述比例制备的固体分散体，姜黄素的溶出度最好。

优选地，所述研磨的转速为300～500rpm，研磨时间为80～100min。

进一步优选地，所述研磨的转速为500rpm，研磨时间为90min。

载体的选择会对固体分散体的制备产生影响，研究发现，采用PEG类载体材料，制备的岩藻多糖与姜黄素的固体分散体中姜黄素溶出效果最好；选用PVP类作为载体材料时，PVP的吸湿性较强，贮藏过程中固体分散体易吸湿，可能会使药品析出。因此，本发明采用PEG类载体和岩藻多糖作为联合载体。

此外，本发明优选采用研磨法制备岩藻多糖与姜黄素的固体分散体，研究发现，其搅拌速度和时间等对本发明固体分散体的制备有影响，本发明优选出的搅拌时间和搅拌速度对制备的固体分散体中姜黄素溶出度效果最好。

优选地，所述过筛为过80-100目筛。

进一步优选地，所述过筛为过90目筛。

本发明筛子的孔径大小可以使以岩藻多糖和PEG6000为联合分散介质和以姜黄素为分散质更均匀的混合在一起，保证制剂的疗效一致性，其次，筛子孔径大小也会影响制剂的溶出度。

通过上述制备方法所得的岩藻多糖和姜黄素固体分散体也在本发明的保护范围之内。

本发明还提供了上述制备方法所得的岩藻多糖和姜黄素固体分散体在预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜中的应用。

本发明的有益效果

1、本发明提供了一种预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜的新的药物组合物(即以姜黄素和岩藻多糖为主要活性成分的药物组合物)，具有高效低毒的特点，在治疗疾病时，姜黄素和岩藻多糖的联合使用，二者可发挥协同作用：岩藻多糖是含有硫酸盐基团的聚合物，竞争性地黏附幽门螺旋杆菌，抑制幽门螺旋杆菌在宿主细胞表面鞘糖脂的粘附，并破坏由微生物形成的生物膜，同时发挥直接的杀菌作用，起到抗感染的主要作用；姜黄素可以抑制19种不同菌株的生长，并通过抑制NF-KB、AICD、IL8、MMP-3、MMP9等炎症因子，减轻胃肠道炎症反应，即姜黄素通过发挥强烈直接的杀菌作用，将被粘附的幽门螺旋杆菌杀死，并且强大的抗炎作用可修复溃疡组织，二者共同作用达到预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染和保护胃黏膜的目的。

2、在提高姜黄素溶出度的研究中，相比熔融法和溶剂蒸发法，采用研磨法姜黄素的溶出度相对较低，但是本发明通过研究发现，添加岩藻多糖后，采用研磨法，可显著的提高姜黄素的溶出度，提高到70％。而且研磨方法比熔融法和溶剂蒸发法操作过程简单方便。

3、本发明中岩藻多糖和姜黄素复配，不仅提高了药物的疗效，而且还发现岩藻多糖可以提高姜黄素的溶出度，岩藻多糖发挥了一物多用的效果。

4、本发明主要采用研磨的制备方法，简单方便，流程简短，可操作性强，有利于推广，所得产品可广泛用于药品和食品领域。

附图说明

图1为人工胃液中的溶出度曲线。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：

实施例1

1、固体分散体的制备：称取姜黄素0.4g和岩藻多糖1.6g，PEG6000 2.0g(姜黄素：岩藻多糖：PEG6000为1:4:5)，混匀，置研钵中研磨，转速500rpm，研磨时间90min，取出，过90目筛，即得。

对比例实验：准确称取纯姜黄素约0.04g(按固体分散体中姜黄素含量为10％计算)；姜黄素与PGE6000的物理混合物(姜黄素含量10％)约0.4g；姜黄素与PGE6000固体分散体(姜黄素含量10％)0.4g，采用上述相同的研磨方法。

2、溶出度实验评价。

①色谱条件：色谱柱:Dikma公司DiamonsilC(250mm×4.6mm)；流动相:甲醇:水:醋酸(77：22：1)；检测波长：428nm；流速：1.0mL/min；柱温：25℃。

②标准曲线：准确称到干燥后的姜黄素对照品约5mg，用甲醇定容至25mL，取lmL姜黄素溶液于5mL容量瓶中定容，制成对照品溶液。将对照品溶液稀释成1、4、8、12、16、20ug/mL，20uL进样，测定峰面积。

③按中国药典(2015版)，采用篮法(第一法)测定，温度(37.5±0.1)℃，转速50r/min，由于姜黄素不溶于人工胃液和人工肠液，对上述样品测定溶出度时，选用有0.2％十二烷基硫酸钠的人工胃液(十二烷基硫酸钠可增加姜黄素的溶解度)作为溶出介质进行溶出度测定。

④检测：将本申请固体分散剂和3个对比试验所得的混合物分别装入4种胶囊，分别置于1000mL溶出介质中，每隔5min取样，每次取样10mL，经0.8um微孔滤膜过滤。取样后补充新鲜溶出介质。进样20ul测定姜黄素的含量，计算并绘制溶出度曲线。

结果如图1，姜黄素与PEG6000的物理混合物较纯姜黄素溶出度有所提高，而制备成姜黄素PEG6000固体分散体后姜黄素的溶出度显著提高，加入岩藻多糖后的固体分散体，姜黄素的累计释放度高达70％。

实施例2

与实施例1不同的是，称取姜黄素0.4g和岩藻多糖2.0g，PEG4000 1.6g，混匀，置研钵中研磨，转速300rpm，研磨时间80min，取出，过80目筛，即得固体分散体。检测方法相同。

实施例3

与实施例1不同的是，称取姜黄素0.4g和岩藻多糖2.0g，PEG10000 1.6g，混匀，置研钵中研磨，转速500rpm，研磨时间100min，取出，过90目筛，即得。检测方法相同。

实施例4

与实施例1不同的是，称取姜黄素0.4g和岩藻多糖1.8g，PEG6000 1.8g，混匀，置研钵中研磨，转速200rpm，研磨时间70min，取出，过100目筛，即得。检测方法相同。

实施例5

与实施例1不同的是，称取姜黄素0.4g和岩藻多糖2.0g，PEG6000 2.4g，混匀，置研钵中研磨，转速200rpm，研磨时间90min，取出，过90目筛，即得。检测方法相同。

实施例6

取实施例1制备的产品4g，加入球形甘露醇(NP-108)16g，硬脂酸镁为0.1g，混匀后直接粉末压片，制备片剂。

对比例1

与实施例1不同的是，姜黄素：岩藻多糖：PEG6000质量比为4:1:5，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为32％。

对比例2

与实施例1不同的是，姜黄素：岩藻多糖：PEG6000为4:5:1，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为11％。

对比例3

与实施例1不同的是，研磨速率为30rpm，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为33％。

对比例4

与实施例1不同的是，研磨速率为1000rpm，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为63％。

对比例5

与实施例1不同的是，研磨时间为30min，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为45％。

对比例6

与实施例1不同的是，研磨时间为120rpm，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为56％。

对比例7

实施例1不同的是，采用常规熔融法制备固体分散剂，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为68％。

对比例8

实施例1不同的是，采用常规溶剂蒸发法制备固体分散剂，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为67％。

对比例9

实施例1不同的是，采用PVP和岩藻多糖为联合分散介质，检测方法相同。测得姜黄素的累计释放度为52％。

最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药物的活性成分，所述药物的活性成分为姜黄素和岩藻多糖，

所述药物组合物的形式是固体分散体；

所述固体分散剂的制备方法为：将姜黄素、分子量为5000～8000的低分子量岩藻多糖以及分子量为4000～10000的PEG按质量比0.5～1.5:1～8:1～8混匀，置研钵中以研磨，转速为100-600rpm，研磨时间为60-100min，过筛，即得。

2.权利要求1所述的药物组合物在制备预防和治疗胃幽门螺旋杆菌感染以及保护胃黏膜药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述姜黄素、岩藻多糖、分子量为4000～10000的PEG的质量比为0.8～1.2:2～7:2～7。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述姜黄素、岩藻多糖、分子量为4000～10000的PEG的质量比为1:3～6:3～6。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述研磨的转速为300～500rpm，研磨时间为80～100min，所述过筛为过80-100目筛。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述研磨的转速为500rpm，研磨时间为90min；所述过筛为过90目筛。

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