CN109011131A - 一种温度响应释放药物的可溶性微针及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温度响应释放药物的可溶性微针及其应用,该微针包括基座、针体、含有温度响应材料且用于负载药物的针尖;该温度响应释放药物的可溶性微针在温度低于阈值温度T0条件下的药物释放速率要低于温度大于等于阈值温度T0条件下的药物释放速率;阈值温度T0与温度响应材料的熔点、低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)相关联。本发明通过对微针关键的组成及结构等进行改进,采用熔点、LCST或UCST与预期微针响应温度相匹配的温度响应材料制作用于负载药物的针尖,能够有效解决可溶性微针无法在特定时间或特定条件下智能地调控药物的释放行为的问题,使负载药物仅在温度符合要求的条件下才智能地释放出来并发挥作用。
Description
技术领域
本发明属于药物递送领域,更具体地,涉及一种温度响应释放药物的可溶性微针及其应用,可在温度高于阈值时迅速智能地释放药物。
背景技术
临床上治疗某些突发疾病(如高热、心脏骤停、高血压、晚期癌症引起的重度疼痛等)时,如果在出现疾病症状后方才口服药物,由于口服药物的吸收耗时较长,不能立即发挥药物疗效,往往会错过最佳的治疗时机,导致严重的后果。通过传统的注射给药虽然见效快,但注射需要专业的医护人员操作,患者无法自行给药,具有较大的局限性。如果能够将药物提前注入体内,在未出现病症时药物不释放或极少释放,当病症出现时,利用病症引起的人体环境变化或者通过外部给予主动环境刺激使药物释放并发挥药效,将有效地缩短药物作用时间,抓住最佳的治疗时机。因此,开发能够使患者可以结合自身实际情况自行给药、并在病症出现时迅速发挥药效的智能药物递送和释放***很有必要。
近年来,随着微机电加工技术的发展,微针作为一种新型的药物递送方式受到了人们的重视。微针可以克服皮肤角质层对药物的屏障作用,给药效率高。微针的长度一般为25–2000μm,刺入皮肤后基本不会触及神经组织和血管,因此病人一般不会产生疼痛感,对机体的损伤程度也很小。可溶性微针是指由生物相容性好的可溶性聚合物材料组成的具有微米级的三维阵列结构的针,其负载目标药物后可以穿过皮肤表皮层从而达到皮肤内定位给药的目的。包埋在可溶性微针里的药物随着可溶性材料在皮肤中的溶解而逐渐释放出来,从而被人体组织吸收代谢。同时,微针给药不需要专门的医护人员进行操作,患者可自行给药,使用方便。但现有技术制备的可溶性微针难以实现在特定时间或者特定条件(例如在人体体温高于某一特定温度时)下智能地调控药物的释放行为,使药物仅在病症出现时才发挥作用,大大地限制了可溶性微针在药物递送领域的应用。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求,本发明的目的在于提供一种温度响应释放药物的可溶性微针及其应用,其中通过对该微针关键的组成及结构等进行改进,采用熔点、低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)与预期微针响应温度相关联的温度响应材料制作用于负载药物的针尖(例如,可采用熔点与预期微针响应温度相匹配的温度响应材料制作用于负载药物的针尖),与现有技术相比,能够有效解决可溶性微针无法在特定时间或特定条件下智能地调控药物的释放行为的问题,使负载药物仅在温度符合要求的条件下(例如在病症出现时通过热敷等方式使温度符合要求)才智能地释放出来并发挥作用。本发明中具有温度响应的可溶性微针可以实现患者自行提前将需要使用的药物通过可溶性微针注入体内,当病症出现时,利用病症引起的人体环境变化或者通过外部给予主动环境刺激使药物释放并发挥药效,将有效地缩短药物作用时间,抓住最佳的治疗时机。此外,本发明还通过对温度响应材料的具体材料、具有生物相容性的可溶性聚合物的具体材料类型、负载的药物种类及负载量等进行进一步优化,能进一步优化对药物释放的控制。
为实现上述目的,按照本发明的一个方面,提供了一种温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,包括基座、位于该基座上能够溶解的生物相容性聚合物针体、位于该针体上含有温度响应材料且用于负载药物的针尖;该温度响应释放药物的可溶性微针在温度低于阈值温度T0条件下的药物释放速率要低于温度大于等于阈值温度T0条件下的药物释放速率;
所述阈值温度T0与所述温度响应材料的熔点、低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)相关联。
作为本发明的进一步优选,所述阈值温度T0的范围为15–60℃。
作为本发明的进一步优选,所述温度响应材料包括脂肪酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、两性磺酸甜菜碱聚合物、聚N-乙酰基丙烯酰胺(PNAcAAm)以及它们的衍生物、它们之中任意几种所形成的共聚物中的一种或多种;优选的,所述脂肪酸为碳数10–18的烷基酸。
作为本发明的进一步优选,所述能够溶解的生物相容性聚合物针体由能够溶解的生物相容性聚合物构成,所述能够溶解的生物相容性聚合物包括透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、硫酸软骨素钠、海藻酸钠、支链淀粉、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、玻尿酸、糊精、聚γ-谷氨酸、聚乙烯吡咯烷酮及它们衍生物中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选,所述药物包括退热药物、用于治疗心脏骤停的药物、镇痛药、降血压药、避孕药、单克隆抗体、表皮生长因子、aPD1、干扰素、生长激素、牛血清蛋白、胰岛素、疫苗、阿霉素、紫杉醇及它们衍生物中的一种或多种;优选的,所述退热药物包括乙酰水杨酸、阿司匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、赖安匹林、尼美舒利及它们衍生物中的至少一种;所述用于治疗心脏骤停的药物包括利多卡因、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、***中的至少一种;所述镇痛药包括扑热息痛、保泰松、罗非昔布、***及它们衍生物中的至少一种。
作为本发明的进一步优选,所述针尖负载有药物,所述药物含量为1–5000μg/阵列。
按照本发明的另一方面,本发明提供了上述温度响应释放药物的可溶性微针在制备用于负载药品的载体中的应用,该药品用于在温度大于等于阈值温度T0时发挥作用。
作为本发明的进一步优选,所述药品用于治疗发热、疼痛、心脏骤停、肿瘤或代谢性疾病;优选的,所述代谢性疾病为糖尿病。
通过本发明所构思的以上技术方案,与现有技术相比,由于采用熔点、低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)与预期微针响应温度相关联的温度响应材料制作用于负载药物的针尖(即,针尖中含有温度响应材料;以采用熔点与预期微针响应温度相匹配的温度响应材料制作用于负载药物的针尖为例,即针尖中含有材料熔点与预期微针响应温度相匹配的温度响应材料),能够通过微针区域的温度变化实现药物的智能控制释放,在环境温度(如人体温度)低于阈值时,温度响应释放药物的可溶性微针针尖内负载的药物释放缓慢或不释放;当温度高于阈值时,温度响应释放药物的可溶性微针针尖内负载的药物迅速释放,发挥治疗作用。本发明中的温度响应释放药物的可溶性微针尤其适用于负载退热药物,一旦体温超过阈值温度T0,退热药物的释放速率就会加速,从而发挥这些退热药物的退热功效;对于其他药物,当人体突发某些疾病、需要药物释放发挥药物作用时,则可以通过例如热敷等方式来使药物的释放速率加速,从而发挥药物的治疗作用。例如,本发明中温度响应释放药物的可溶性微针在具体应用时,可以将该温度响应释放药物的可溶性微针扎于皮肤内,按压一定时间使微针针尖溶解后取下(该针尖也可以与生物相容性聚合物针体附着在一起,一并进入皮肤中),在人体体温升高时或通过外部加热条件下使药物释放。本发明还可以得到低于体温情况下药物释放的微针,对于这些阈值低于37℃的微针,具体使用时可以采用冰敷等手段来降温。另外,本发明中可溶性聚合物针体能够溶解,且具有良好的生物相容性。
本发明中的阈值温度T0可以与温度响应材料的熔点相对应,即,可以通过熔融释放药物。除了通过熔融释放药物以外,本发明还有采用其他温度响应材料,这些温度响应材料可以通过低临界相转变温度(LCST)或者高临界相转变温度(UCST)的机理实现药物释放,以具有低临界相转变温度(LCST)的温度响应材料为例,利用其在低于LCST和高于LCST时材料水溶性和力学等性能的变化,可实现对药物释放速率的调控;例如,两性磺酸甜菜碱聚合物在温度低于UCST时在水溶液中是疏水结构,不能释放药物,高于UCST时,是亲水结构,可以快速释放药物;又如甲基纤维素的水溶液在低于LCST时是粘流态的,高于LCST时会发生相转变成为凝胶状态,相应也将对药物释放速率产生决定性影响。
本发明还通过对微针中药物的负载量进行优选控制,将药物含量优选控制为1–5000μg/阵列(即1–5000μg/patch,或按照每平方厘米的微针阵列中总的药物含量为1–5000μg/cm2,使用微针时可以整个阵列一起使用)能够进一步精细的控制药物释放的剂量。负载的药物其具体种类可能会影响微针使用方式,例如若负载的药物为退热药物,则不需要热敷等方式来进行药物控释,只需要等人体体温上升到相应温度来自动释放。
附图说明
图1为温度响应释放药物的可溶性微针示意图。
图2为温度响应释放药物的可溶性微针实体显微照片。
图3为温度响应释放药物的可溶性微针穿透皮肤后的显微照片。
图4为温度响应释放药物的可溶性微针刺入皮肤后在温度低于和高于阈值时的药物分布图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1温度响应释放药物的可溶性微针的典型制备方法
该制备方法主要包括以下步骤:
1.将温度响应材料(如月桂酸)与药物(如阿司匹林)溶于乙醇,配置成10mg/mL的溶液,置于聚二甲基硅氧烷(PDMS)微针阴模板中,通过加压或离心等方式使溶液填入阴模板孔道中,移除模板孔道外的溶液;
2.将基底材料(透明质酸)溶于无菌水,配置成300mg/mL的透明质酸水溶液,将其加入上述已填充温度响应材料和药物的微针阴模板中,在真空或加压条件下使其填充阴模板孔道剩余部分;
3.将上述载有药物和基底材料的微针阴模板在室温下干燥,除去溶剂,随后脱模得到尖端包埋温度响应材料和药物的可溶性微针。
本实施例制备得到的可溶性微针,其药物含量为25μg/阵列,温度阈值为43℃。
实施例2–5不同性能参数的温度响应释放药物的可溶性微针
通过改变实施例1中温度响应材料、药物以及基底材料的种类和浓度,我们可以得到具有多种不同性能参数的温度响应释放药物的可溶性微针,实施例2–5所采用的具体条件、参数及相应制得的可溶性微针其性能参数如表1所示。
表1.本发明实施例2–5通过不同种类和浓度的温度响应材料、药物及基底材料制备的温度响应释放药物的可溶性微针性能参数
实施例6温度响应释放药物的可溶性微针的透皮测试
取脱毛、清洁过的新鲜猪皮,将实施例2所述的温度响应释放药物的可溶性微针尖端对准猪皮表层垂直刺入,用手指按压聚合物复合微针的基底部分,按压5分钟左右,至微针针体部分完全溶解,剩余含温度响应材料的微针尖端在皮肤中。将施加微针后的猪皮置于光学显微镜下观察,如图3所示,可看到施加微针的猪皮部位有清晰的孔洞,刺穿率达100%,表明该聚合物复合微针具有足够的机械强度,可有效刺穿猪皮表层。
实施例7温度响应释放药物的可溶性微针的药物控制释放
将实施例2所述的温度响应释放药物的可溶性微针置于装有10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液,pH=7.4)的离心管中,置于不同温度(37和44℃的水浴摇床中,按一定的时间间隔取出1mL溶液,并加入1mL的新鲜PBS溶液,测定取出溶液中阿司匹林的含量,分别计算出不同时间点阿司匹林的释放速率。实验结果表明,在低于阈值温度(43℃)时,阿司匹林在24小时内均维持缓慢的释放速率,当温度高于阈值温度(43℃)时,阿司匹林在30分钟内即释放完全。说明所述的可程序性释放药物的聚合物复合微针实现了药物的程序性药物释放。
实施例8温度响应释放药物的可溶性微针在皮肤内的药物控制释放
在实施例2所述的温度响应释放药物的可溶性微针尖端负载1‰的荧光染料罗丹明B,对小鼠背部皮肤脱毛处理,将上述微针对准小鼠背部皮肤垂直刺入,用手指按压聚合物复合微针的基底部分,按压5分钟左右,至微针针体部分完全溶解,剩余含温度响应材料的微针尖端在皮肤中,取小鼠皮肤拍摄激光共聚焦显微照片,即图4中的(A)。对另一只小鼠进行相同处理,用45℃的恒温水袋热敷小鼠皮肤5分钟,随后取小鼠皮肤拍摄激光共聚焦显微镜照片,即图4中的(B)。如图4所示,未进行热敷的小鼠皮肤内的荧光染料主要分布在残留的针尖附近,而热敷后,荧光染料明显向四周扩散,说明所述的温度响应释放药物的可溶性微针能够有效地通过升温释放药物。
除上述实施例中所使用的具体温度响应材料外,适用于本发明的温度响应材料可选自脂肪酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、两性磺酸甜菜碱聚合物、聚N-乙酰基丙烯酰胺(PNAcAAm)以及它们的衍生物、它们之中任意几种所形成的共聚物中的一种或多种;脂肪酸可以包括癸酸、月桂酸、硬脂酸等碳数10–18的烷基酸,可根据微针响应温度的实际需求,采用材料熔点与预期微针响应温度相匹配的具体材料;两性磺酸甜菜碱聚合物包括聚N,N-二甲基(丙烯酰胺丙基)氨基丁磺酸、PSPP等。
本发明中温度响应释放药物的可溶性微针可用于人体或其他动物体,如阈值温度略高于体温的材料可以应用到人体,以阈值温度50℃左右的材料为例,虽然人体本身不可能达到这个温度,但是在微针应用时可以通过热敷等方法使皮肤局部温度提高到这一温度,从而实现药物的控制释放。本发明还可以得到低于体温情况下药物释放的微针,对于这些阈值低于37℃的微针,具体使用时可以采用冰敷等手段来降温(实际上人体体表温度是明显低于37℃的,这与具体部位和环境温度有关,在环境温度25℃条件下,有些部位的体表温度只有32℃左右;因此,是否需要额外的降温手段可根据实际情况灵活选择)。
本发明中的微针为从针体底面到针尖尖端的各个截面面积不断减小形成的立体形状,截面可以为圆形、多边形(如三角形、四边形等),也可以是一些不规则的形状(比如花瓣状、十字状等),每个微针阵列包含多根微针,通过不同的微针模具可以设置对应的形状和微针数量。能够溶解的生物相容性聚合物针体可提供微针的强度等力学性能。
本发明中的低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)满足本领域的常规定义,也称下临界相转变温度、上临界相转变温度。
本领域的技术人员容易理解,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,包括基座、位于该基座上能够溶解的生物相容性聚合物针体、位于该针体上含有温度响应材料且用于负载药物的针尖;该温度响应释放药物的可溶性微针在温度低于阈值温度T0条件下的药物释放速率要低于温度大于等于阈值温度T0条件下的药物释放速率;
所述阈值温度T0与所述温度响应材料的熔点、低临界相转变温度(LCST)或高临界相转变温度(UCST)相关联。
2.如权利要求1所述温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,所述阈值温度T0的范围为15–60℃。
3.如权利要求1所述温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,所述温度响应材料包括脂肪酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、两性磺酸甜菜碱聚合物、聚N-乙酰基丙烯酰胺(PNAcAAm)以及它们的衍生物、它们之中任意几种所形成的共聚物中的一种或多种;优选的,所述脂肪酸为碳数10–18的烷基酸。
4.如权利要求1所述温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,所述能够溶解的生物相容性聚合物针体由能够溶解的生物相容性聚合物构成,所述能够溶解的生物相容性聚合物包括透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、硫酸软骨素钠、海藻酸钠、支链淀粉、明胶、丝素蛋白、蚕丝蛋白、玻尿酸、糊精、聚γ-谷氨酸、聚乙烯吡咯烷酮及它们衍生物中的一种或多种。
5.如权利要求1所述温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,所述药物包括退热药物、用于治疗心脏骤停的药物、镇痛药、降血压药、避孕药、单克隆抗体、表皮生长因子、aPD1、干扰素、生长激素、牛血清蛋白、胰岛素、疫苗、阿霉素、紫杉醇及它们衍生物中的一种或多种;优选的,所述退热药物包括乙酰水杨酸、阿司匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、赖安匹林、尼美舒利及它们衍生物中的至少一种;所述用于治疗心脏骤停的药物包括利多卡因、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、***中的至少一种;所述镇痛药包括扑热息痛、保泰松、罗非昔布、***及它们衍生物中的至少一种。
6.如权利要求1所述温度响应释放药物的可溶性微针,其特征在于,所述针尖负载有药物,所述药物含量为1–5000μg/阵列。
7.如权利要求1-6任意一项所述温度响应释放药物的可溶性微针在制备用于负载药品的载体中的应用,该药品用于在温度大于等于阈值温度T0时发挥作用。
8.如权利要求7所述应用,其特征在于,所述药品用于治疗发热、疼痛、心脏骤停、肿瘤或代谢性疾病;优选的,所述代谢性疾病为糖尿病。
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