CN105646442A - 一种依利格鲁司他的制备方法 - Google Patents

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冯朴纯
刘素云
徐景
周建
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Abstract

本发明公开了一种依利格鲁司他的制备方法。依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。本发明提供了一种依利格鲁司他的合成方法。该方法以式(II)化合物为起始物料，在弱碱存在的情况下，式(II)化合物与Boc酸酐在有机溶剂中反应，得到式(III)化合物，再与溴苄反应，得到式(IV)化合物，该化合物在有机溶剂中进行脱保护，得到式(V)化合物，式(V)化合物与辛酰氯在二氯甲烷或其它有机溶剂中发生反应，得到式(VI)化合物，然后加氢，得到目标产物式(I)化合物。该方法具有操作方便，便于过程控制、产品纯度高以及易于工业化放大生产的优点。

Description

一种依利格鲁司他的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，更主要是涉及一种作用于葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)的特异性神经酰胺类似物抑制剂的合成方法。
背景技术
依利格鲁司他，化学名为N-[(1R，2R)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如式(I)所示：
全球已知的罕见病种类达7000种，占人类疾病的10％，中国已发现病种为5781种，患者逾千万。戈谢氏病(Gaucher’sdisease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞***中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经***症状，将其分成I型、II型、III型3种类型，其中I型疾病是最常见的类型，约占戈谢氏病的94％，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长。戈谢氏病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。传统认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年来发现超过50％的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。I型戈谢氏病全球发病率为1/50000～1/100000，我国发病率为1/200000～1/500000，患者约7000例左右，多在出生或儿童时发病，表现为多***的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经***，会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。
戈谢氏病现有治疗手段包括：对症治疗、脾切除、酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移植治疗，其中酶替代治疗(ERT)为目前治疗I型戈谢病最有效的方法，不过患者需终身定期(每2周注射一次)接受静脉输注，且费用十分昂贵，使得国内患者家庭需背负高昂的治疗费用，因此，大部分患者仍处于诊断差、无药医的状态。
依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。该药在我国的研发及上市也将从根本上改变国内戈谢氏病患者目前无药可医的悲惨处境，成为我国的治疗戈谢氏病的革命性药物，具有极大地社会效益及开发必要性。
依利格鲁司他开发的难点在于原料药的合成及工业化生产。
目前专利WO2003008339合成式(I)化合物的方法为直接由式(II)化合物与辛酰氯在有机碱存在的情况下，在有机溶剂中反应，得到式(I)化合物。由于式(II)化合物既具有氨基又具有羟基，故式(II)化合物在反应中均可与辛酰氯反应，分别得到辛酰胺及辛酸酯。而相对于目标化合物，羟基的辛酰化产物为副产物。由副产物与目标化合物的结构及理化性质均非常相似，故通过重结晶的方法很难移除，导致终产物的纯度非常低。
为克服上述缺点，本发明提供了一种新的依利格鲁司他的合成方法。该方法具有操作方便，便于过程控制、产品纯度高以及易于工业化放大生产的优点。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐或其前药的方法(合成路线图见图1)：
所述方法包括以下步骤：
(1)在弱碱存在的情况下，式(II)化合物与Boc酸酐在有机溶剂中反应，反应温度为0℃-80℃，得到式(III)化合物，
(2)在碱存在的情况下，式(III)化合物与溴苄在有机溶剂中反应，反应温度为55℃-200℃，得到式(IV)化合物，
(3)在酸性物质存在的情况下，式(IV)化合物在有机溶剂中脱保护，反应温度为-25℃-80℃，得到式(V)化合物，
(4)在有机碱存在的情况下，式(V)化合物与辛酰氯在二氯甲烷或其它有机溶剂中发生反应，反应温度为-10℃-100℃，得到式(VI)化合物，
(5)在催化剂存在的情况下，式(VI)化合物与氢气在甲醇或其它有机溶剂中发生反应，反应温度为0℃-100℃，得到目标产物式(I)化合物，
本发明合成方法中，步骤(1)反应时间为1h-5h。
本发明合成方法中，步骤(1)所述弱碱选自碳酸氢钠、碳酸钾及三乙胺。
本发明合成方法中，步骤(1)所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、四氢呋喃。
本发明合成方法中，步骤(1)所述式(II)化合物与Boc酸酐投料的摩尔比为1.1-5。
本发明合成方法中，步骤(2)反应时间为2h-15h。
本发明合成方法中，步骤(2)所述弱碱选自碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾。
本发明合成方法中，步骤(2)所述有机溶剂选自DMF、DMAC、乙腈、丙酮。
本发明合成方法中，步骤(2)所述溴苄的投料比为1.1当量到3当量之间。
本发明合成方法中，步骤(3)所述酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸及以上各种酸的不同浓度的混合水溶液。
本发明合成方法中，步骤(3)反应时间为1h-10h。
本发明合成方法中，步骤(4)反应温度为-10℃-100℃，反应时间为2h-30h。
本发明合成方法中，步骤(4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯。
本发明合成方法中，步骤(4)所述辛酰氯的投料比为1.1当量到5当量之间。
本发明合成方法中，步骤(5)反应时间为2h-18h。
本发明合成方法中，步骤(5)所述催化剂选自1-10％钯碳、钯碳、铂碳、铂碳、钌碳、钌碳、氢氧化钯碳或Ranney镍。
本发明合成方法中，步骤(5)所述有机溶剂选自冰醋酸、5％-70％冰醋酸的乙醇溶液、5％-70％甲酸的乙醇溶液、5％-70％冰醋酸的甲醇溶液、5％-70％甲酸的甲醇溶液、乙醇。
本发明合成方法中，步骤(5)反应压力为1atm-10atm。
制备得到的依利格鲁司他的纯度采用HPLC法来测定。检测条件如下：色谱柱为C18(250mm×4.6mm×5μm)，洗脱剂为水/乙腈，流速为1mL/min，检测器为紫外分光光度计(210nm)。
附图说明
图1本发明提供的依利格鲁司他合成路线图。
图2由实施例5制备得到的依利格鲁司他的HPLC图。
图3由实施例5制备得到的依利格鲁司他的氢谱图。
图4由实施例5制备得到的酒石酸依利格鲁司他的氢谱图。
图5根据专利WO2003008339提供的方法由实施例6制备得到的依利格鲁司他的HPLC图。
具体实施方式
实施例1式(III)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(II)化合物(278g，1mol)和乙腈(2.8L)，搅拌下加入碳酸钾(276g，2mol)，外浴10℃滴加Boc酸酐(327g，1.5mol)的乙腈(300mL)溶液，加完后继续反应3h，然后加入水(3L)，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(800mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物368g，收率97.6％。
实施例2式(IV)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(III)化合物(302g，0.8mol)和DMF(3.6L)，搅拌溶解后，依次加入碳酸钾(276g，2mol)，溴苄(205g，1.2mol)，外浴160℃继续反应7h，冷却，倾至水(20L)中，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(2L×5)、饱和食盐水(2L)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物318g，收率85.1％。
实施例3式(V)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(IV)化合物(280g，0.6mol)和四氢呋喃(2.2L)，搅拌溶解后，加入4N盐酸水溶液(300mL，1.2mol)，室温继续反应2h，加入水2L，减压浓缩蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物208g，收率94.2％。
实施例4式(VI)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(V)化合物(184g，0.5mol)和二氯甲烷(1.8L)，搅拌溶解后，加入三乙胺(71g，0.7mol)，辛酰氯(97g，0.6mol)，室温继续反应28h，加入水2L，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物199g，收率80.6％。
实施例5式(I)化合物的制备
于3L圆底三口瓶中，加入式(VI)化合物(198g，0.4mol)和10％冰醋酸甲醇溶液(1.9L)，搅拌溶解后，加入10％钯碳(9.9g)，内温50℃下常压氢化18h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体(式(I)化合物，即依利格鲁司他)，用丙酮(1.3L)溶解，加入L-酒石酸(60g，0.4mol)，搅拌16h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体(即依利格鲁司酒石酸盐)139g他，收率62.9％。
实施例6式(I)化合物的制备
于3L高压釜中，加入式(II)化合物(139g，0.5mol)和5％冰醋酸乙醇溶液(1.4L)，搅拌溶解后，加入5％钯碳(13.9g)，内温25℃下，3atm氢化15h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(400mL)、饱和食盐水(400mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体，用丙酮(1.2L)溶解，加入L-酒石酸(75g，0.5mol)，搅拌15h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体171g，收率61.7％。
实施例7式(III)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(II)化合物(278g，1mol)和甲醇(3.0L)，搅拌下加入碳酸氢钠(168g，2mol)，外浴10℃滴加Boc酸酐(872g，4mol)的甲醇(500mL)溶液，加完后继续反应1h，然后加入水(3L)，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(800mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物358g，收率95.0％。
实施例8式(III)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(II)化合物(278g，1mol)和四氢呋喃(2.7L)，搅拌下加入三乙胺(202g，2mol)，外浴0℃滴加Boc酸酐(545g，2.5mol)的四氢呋喃(300mL)溶液，加完后继续反应5h，然后加入水(3L)，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(800mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物362g，收率96.0％。
实施例9式(IV)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(III)化合物(302g，0.8mol)和乙腈(3.6L)，搅拌溶解后，依次加入碳酸氢钠(168g，2mol)，溴苄(342g，2mol)，外浴90℃继续反应14h，冷却，倾至水(20L)中，用乙酸乙酯(2L×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(2L×5)、饱和食盐水(2L)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物297g，收率79.5％。
实施例10式(V)化合物的制备
于装有干燥管的5L圆底三口瓶中，加入式(IV)化合物(280g，0.6mol)和四氢呋喃(2.2L)，搅拌溶解后，加入1N硫酸水溶液(800mL，0.8mol)，室温继续反应9h，倾入2L水中，减压浓缩蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物197g，收率89.5％。
实施例11式(VI)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(V)化合物(184g，0.5mol)和氯仿(1.8L)，搅拌溶解后，加入三乙胺(71g，0.7mol)，辛酰氯(364g，2.3mol)，80℃继续反应4h，加入水2L，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物212g，收率85.8％。
实施例12式(VI)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(V)化合物(184g，0.5mol)和四氢呋喃(2L)，搅拌溶解后，加入三乙胺(71g，0.7mol)，辛酰氯(197g，1.2mol)，-10℃继续反应18h，加入水2L，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物188g，收率76.1％。
实施例13式(I)化合物的制备
于3L圆底三口瓶中，加入式(II)化合物(198g，0.4mol)和50％甲酸甲醇溶液(2L)，搅拌溶解后，加入10％钌碳(9.9g)，内温50℃下常压氢化3h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体，用丙酮(1.3L)溶解，加入L-酒石酸(60g，0.4mol)，搅拌16h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体128g，收率57.9％。
实施例14式(I)化合物的制备
于装有干燥管的3L圆底三口瓶中，加入式(II)化合物(198g，0.4mol)和甲醇溶液(2L)，搅拌溶解后，加入10％氢氧化钯碳(10g)，内温25℃下，加压10atm氢化10h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体，用丙酮(1.3L)溶解，加入L-酒石酸(60g，0.4mol)，搅拌16h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体118g，收率53.4％。
实施例15式(I)化合物的制备
于3L高压釜中，加入式(II)化合物(198g，0.4mol)和20％甲酸乙醇溶液(2L)，搅拌溶解后，加入10％氢氧化钯碳(9.9g)，内温25℃下，加压5atm氢化8h，过滤，滤液浓缩，加入水(2L)，用2N氢氧化钠调pH＝9～10，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取三次，合并有机相，依次用水(500mL)、饱和食盐水(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体，用丙酮(1.3L)溶解，加入L-酒石酸(60g，0.4mol)，搅拌16h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得类白色固体135g，收率61.1％。

Claims (11)

1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐或其前药的方法，
其特征在于包括以下步骤：
(1)在弱碱存在的情况下，式(II)所示化合物与Boc酸酐在有机溶剂中发生反应，反应温度为0℃-80℃，反应时间为1h-5h，得到式(III)化合物，
(2)在碱存在的情况下，式(III)化合物与溴苄在有机溶剂中发生反应，反应温度为55℃-200℃范围，反应时间为2h-15h，得到式(IV)化合物，
(3)在酸存在的情况下，式(IV)化合物在有机溶剂中脱保护，反应温度为-25℃-80℃，反应时间为1h-10h，得到式(V)化合物，
(4)在有机碱存在的情况下，式(V)化合物与辛酰氯在二氯甲烷或其它有机溶剂中发生反应，反应温度为-10℃-100℃，2h-30h，得到式(VI)化合物，
(5)在催化剂存在的情况下，式(VI)化合物与氢气在甲醇或其他有机溶剂中发生反应，反应温度为0℃-100℃，得到目标产物，即式(I)化合物，
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述弱碱选自碳酸氢钠、碳酸钾及三乙胺，有机溶剂选自乙腈、甲醇、四氢呋喃。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述式(II)化合物与Boc酸酐投料的摩尔比为1.1-5。
4.如权利要求3所述的任一方法，其特征在于步骤(2)所述弱碱选自碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮。
5.如权利要求4所述的任一方法，其特征在于步骤(2)所述式(III)化合物与溴苄投料摩尔比为1.1-3。
6.如权利要求5所述的任一方法，其特征在于步骤(3)所述酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、醋酸及以上各种不同浓度酸水溶液的混合物。
7.如权利要求7所述的任一方法，其特征在于步骤(4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯。
8.如权利要求8所述的任一方法，其特征在于步骤(4)所述式(V)化合物与辛酰氯投料的摩尔比为1.1-5。
9.如权利要求8所述的任一方法，其特征在于步骤(5)所述催化剂选自1％-10％钯碳、钯碳、铂碳、铂碳钌碳、钌碳、氢氧化钯碳或Ranney镍。
10.如权利要求9所述的任一方法，其特征在于步骤(5)所述有机溶剂选自冰醋酸、5％-70％冰醋酸的乙醇溶液、5％-70％甲酸的乙醇溶液、5％-70％冰醋酸的甲醇溶液、5％-70％甲酸的甲醇溶液、乙醇。
11.如式(IV)、(V)、(VI)所示的任一化合物。
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