CN1089549C - N－丙酮基苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N－丙酮基苯甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N-丙酮基苯甲酰胺的制备方法。

Description

N-丙酮基苯甲酰胺的制备方法
发明领域
本发明涉及N-丙酮基苯甲酰胺的新的制备方法。
背景技术
N-丙酮基苯甲酰胺杀真菌剂是已知的，例如参见美国专利No.5254584和No.5304572。这些已知的杀真菌剂的一个优点是它们具有高的杀真菌活性。这样的化合物极具优越性，因为它们的活性高从而可使它们的使用剂量低。然而，一直需要具有更高活性的杀真菌剂。这样可使施用量更低，并因此而使之对环境的污染更小。
我们已经发现含有不对称碳原子的某些N-丙酮基苯甲酰胺杀真菌剂的杀真菌活性主要得自于其中的一个对映体。因此，在以相同剂量使用时，只含有该有活性的对映体的杀真菌组合物所具有的杀真菌活性比含有两种对映体的组合物要高。
发明内容
本发明提供通式I化合物的制备方法：
Figure C9711186100051
其中，
①.A选自N和C-R5；
②.R1和R2是不同的，并独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和卤代(C1-C6)烷基；
③.R3、R4和R5独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-CR6＝NOR7、-NR8R9、-CONR10R11和-NH-CO-OR12(其中的R6选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷基羰基，R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基羰基，R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，以及R12选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基)；和
④.X、Y和Z独立地选自H、卤素、氰基、氰硫基、异氰硫基和(C1-C4)烷基磺酰氧基；条件是X、Y和Z不都是H。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“烷基”和“烯基”包括直链、支链以及环烷基和烯基。术语“炔基”包括支链和直链炔基。术语“烷氧基”包括烷基部分为直链、支链以及环状烷基和烯基的基团。在任何一个烷基、烯基、炔基或烷氧基前面的“卤代”这一术语是指基团中的一个或多个氢原子被卤原子取代。
术语“在立体化学上大于”是指所述的基团占据的空间要比与该基团相比较的基团所占据的空间大。当通式I中的R1和R2仅含有碳和氢原子时，由于R2是在立体化学上较大的基团，与R1和R2基团相连的原子的立体化学将采取“S”构型。也就是说通式I的化合物被设计成S型对映体。在本说明书的全文中，术语“S型对映体”是指连接了R1和R2的碳原子上的四个基团，当按照Cahn-Ingold-Prelog体系的排序原则(Angew.Chem.Int.Engl.5，385-415(1966))进行排列时，将该碳原子定义为具有S构型。术语“R型对映体”是指四个基团形成R构型。术语“基本上不含”是指对映体间的比例大于3∶1、优选大于5∶1、更优选大于10∶1，最优选大于100∶1。
优选的化合物是通式I中的R3选自卤素、氰基、硝基和-CH＝NOCH3；R4选自H、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、-NH-CO-OR12和-NR10R11；R5选自卤素、氰基和(C1-C6)烷基；R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基；X和Y是H；以及Z是氯的那些化合物，因为它们的杀真菌活性高。
最优选的化合物是通式I中的R3选自氯、溴、CN和-CH＝NOCH3；R4选自H、-NH2、CN和CH3；R5选自氯、溴、CN和CH3；R1是甲基；R2是乙基；X和Y是H；以及Z是氯的那些化合物，因为它们的杀真菌活性和选择性极高。
本发明提供了制备通式I所示的化合物的方法，该方法包括：
a.使质子化的氨基酸酯与酰基氯反应生成苯甲酰胺酯，
所述的质子化的氨基酸酯的通式如下：
Figure C9711186100071
其中的R1和R2是不同的，并独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和卤代(C1-C6)烷基，而R选自(C1-C6)烷基；
所述的酰基氯的通式如下：
Figure C9711186100072
其中的A选自N和C-R5，R3、R4和R5独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-CR6＝NOR7、-NR8R9、-CONR10R11和-NH-CO-OR12(其中的R6选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷基羰基，R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基羰基，R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，以及R12选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基)；
所述的苯甲酰胺酯的通式如下：
Figure C9711186100073
b.使苯甲酰胺酯的酯部分水解，产生通式如下的苯甲酰胺-酸：
c.使所述的苯甲酰胺-酸环化，生成通式如下的噁唑烷酮：
Figure C9711186100081
d.使所述的噁唑烷酮开环，形成通式I所示的化合物。
可用标准的酯化方法如在酸性条件下用醇处理相应的氨基酸，来制备质子化的氨基酸酯。我们已经发现甲醇是优选的醇，因为甲基在水解步骤期间易于除去。
水解步骤采用标准的条件以类似的方式进行。采用氢氧化钠作为碱的碱催化水解是优选的。对水解步骤中采用的反应条件的唯一的限制是该条件必须有足够的选择性，以使酯键被水解而酰胺键不被水解。当R1或R2为氢时避免使用强催化剂，以防止发生除去氢的副反应。
所述的噁唑烷酮是在环化步骤中通过对苯甲酰胺-酸的脱水而产生的。可采用各种各样的脱水试剂如在高温下(90-100℃)的乙酸酐、磷酰氯、五氯化磷、氯甲酸己酯/三乙胺来进行所述的脱水步骤。优选温和的脱水试剂如乙酸酐，因为它们易被除去并可避免副反应的发生。
使所述的噁唑烷酮开环以形成通式I所示的化合物可采用一个或多个步骤。一步开环是用氯甲基锂处理该噁唑烷酮，生成通式I中的X和Y是H、Z是Cl的化合物。多步开环是首先用甲基锂处理该噁唑烷酮以形成通式I中的X、Y和Z都是H的化合物，使该酮氯化以形成通式I所示化合物的混合物(通式中的X、Y和Z中一个或两个是Cl，其余的是H)，然后将X、Y和Z中的两个是Cl的化合物中的一个氯原子选择性地除去，以得到通式I中的X、Y和Z中的两个是H而余下的一个是Cl的化合物。可在催化剂如钯存在下，通过对所述二氯代化合物进行氢化来完成所述一个氯原子的去除。
通过在第一步中使用质子化的氨基酸酯的R和S异构体的外消旋混合物，同样的方法也可用来产生通式I所示化合物的R和S异构体的外消旋混合物。
含有通式I所示化合物和农学上可接受载体的组合物可用于广谱植物病理学真菌如卵菌亚纲、半知菌类和子囊菌纲的控制。
包含由本发明制备的化合物(通式I所示的化合物)的组合物可用于作物上的致病真菌的控制，并可用作种子保护剂、土壤杀真菌剂、和/或叶面杀真菌剂。作为种子保护剂，将本发明的化合物以约5-约250克(g)化合物150千克(kg)种子的剂量包被在种子上。作为土壤杀真菌剂，可将本发明的化合物以约0.25-约10kg化合物/公顷的剂量掺入到土壤中或施用到土壤的表面，优选的掺入或施用剂量为约0.5-2.5kg化合物/公顷。
可用通常使用的方法如常规的高加仑液压喷洒、低加仑喷洒、空气鼓风、空中喷雾和粉剂喷洒法，将包含由本发明制备的化合物的组合物作为杀真菌的喷洒型农药施用到植物的叶面上。虽然稀释比例和施用量取决于所用仪器的类型、使用的方法和频率以及要被控制的疾病，有效量一般为约0.005-约1.0kg化合物/公顷，优选为约0.05-约0.5kg化合物/公顷，更优选为约0.0625-0.25kg化合物/公顷。
为本文以上所公开的目的，这些化合物可以为本领域的技术人员所已知的单纯的形式作为制剂、或作为溶液或作为配方而使用。所述的化合物经常和载体一起使用，或者将它们加以配制以使它们适于随后的作为杀真菌剂的用途。例如，可将该化合物配制成可湿粉、干粉、可乳化的浓缩物、粉剂、粒状配制剂、烟雾剂或可流动的可乳化的浓缩物。在这些制剂中，该化合物与液体或固体载体掺合，而且如果需要，与适当的表面活性剂掺合。
根据农业实践，通常需要(特别是在叶面用喷雾制剂的情况下)包含辅助剂如湿润剂、铺展剂、分散剂、粘着剂、粘合剂等等。本领域经常使用的这些辅助剂可在每年由MC出版公司的McCutcheon分部出版的McCutcheon′sEmulsifiers and Detergents(McCutcheon的乳化剂和去污剂)、McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents/Functional Materials(McCutcheon的乳化剂和去污剂、有功能的物质)、和McCutcheon′sFunctional Materials(McCutcheon的有功能的物质)中选择。
通常，可将本发明所用的化合物溶解于适当的溶剂如丙酮、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，并且所述的溶液可与水相容。该溶液的浓度可在1-90％之间变化，优选在5-50％之间变化。
为制备可乳化的浓缩物，可将本发明所用的化合物与乳化剂一起溶解于适当的有机溶剂或溶剂的混合物中，所述的乳化剂使杀真菌剂分散于水中。在可乳化的浓缩物中活性成分的浓度通常为10-90％，而在可流动的乳化浓缩物中，该浓度可高达75％。通过将该化合物与精细分散的固体或固体混合物如粘土、无机硅酸盐、无机碳酸盐和硅石混合，并将湿润剂、粘合剂和/或分散剂掺入到所述的混合中，来制备适于喷洒的可湿粉。在这些制剂中的活性成分的浓度通常在20-98％的范围内，优选在40-75％的范围内。
粉剂可通过将本发明盐的化合物及其复合物与精细分散的惰性固体混合来制备，所述的惰性固体可以是自然界中的有机物或无机物。可用于本目的的惰性物质包括植物粉末、硅石、硅酸盐、碳酸盐和粘土。制备粉剂的一种便捷的方法是用被分得很细的载体对可湿粉进行稀释。通常制备含20-80％活性成分的粉剂浓缩物，并随后将之稀释到1-20％的使用浓度。
本发明的化合物也可结合其它的杀真菌剂(例如，公开在美国专利No.5304572(第3栏第30行至第4栏第52行)中的那些杀真菌剂以及酰基丙氨酸类如呋霜灵、酯菌胺、甲呋酰胺、苯霜灵和恶霜灵；氟啶胺、三氟联苯酰胺(flumetover)、苯基苯甲酰胺衍生物如公开于EP578586A1中那些、氨基酸衍生物如公开于EP550788 A1中的缬氨酸衍生物、甲氧基丙烯酸酯如(E)-2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯；苯并(1，2，3)噻二唑-7-硫代羧酸S-甲酯：丙酰胺；抑霉唑；多菌灵；晴菌唑；腈苯唑；十三吗啉；吡嘧啉；氯苯嘧啶醇；拌种咯；嘧霉胺；和锡杀真菌剂一起使用。本领域的技术人员会认识到本发明的各组合物和化合物与其它有杀真菌活性的化合物混合的混合物具有优于本发明各组合物和化合物本身的优越性如具有更广谱的抗真菌活性。
本发明的组合物和化合物可以类似的方式与一种或多种杀虫剂如公开于美国专利No.5075471(第14行和第15行)中的那些杀虫剂一起使用。本领域的技术人员将再次认识到本发明的各组合物和化合物与有杀虫活性的化合物混合的混合物具有优越性，如其用量比单独使用该杀真菌剂和杀虫剂时的总用量少。
具体实施方式
下列的实施例对本发明的一些实施方案进行了详细描述。
制备方法
外消旋异缬氨酸[(R，S)2-氨基-2-甲基丁酸]的制备
用改进的Chirality(1992)4，302-7的方法进行该化合物的制备。
将装有5-乙基-5-甲基乙内酰脲(Frinton Labs)(100.0g，0.70)、八水合氢氧化钡(440g，1.395mol)和去离子水(1.25L)的2升的不锈钢高压釜密封，并将其在175℃加热15小时。以硅藻土(Celite)过滤冷却的反应混合物。用去离子水对所得的白色饼状物进行彻底洗涤。合并的含水滤液和水洗液用二氧化碳气(得自120g的干冰)处理。形成的固体通过过滤分离。在旋转蒸发器中浓缩该澄清的含水溶液直至湿的固体附覆在***侧壁上。所得的悬浮液用丙酮∶乙醇为1∶1的混合物(300ml)进行研制，以得到白色固体。该白色固体经干燥后得到了预期的外消旋缬氨酸71.5g(87.3％)。
N-氯代乙酰基缬氨酸的制备
该方法得自对J.Amer.Chem.Soc.4701(1952)的方法的改进。
在1.5小时内，向充分搅拌的被冷却到0-5℃(冰浴)的((R.S)2-氨基-2-甲基丁酸)(350g，2.99mol)和2N的氢氧化钠水溶液(1.5L)的混合物中同时加入氯乙酰氯(373g，3.31mol)和2N的氢氧化钠水溶液(1,718ml，3.44mol)。控制碱的加入速率以使该反应混合物在所有的时间内都保持碱性。将反应混合物加热到室温，用浓盐酸处理，直至用石蕊试纸检查该溶液变为酸性。形成的白色固体通过过滤分离，经干燥后得到了预期的外消旋N-氯乙酰基异缬氨酸((R.S)2-氯乙酰氨基-2-甲基丁酸)454g(78.5％)。
外消旋N-氯乙酰基异缬氨酸[(R.S)2-氯乙酰氨基-2-甲基丁酸]的酶拆分
该方法得自J.Amer.Chem.Soc.4701(1952)和Chemisty ofAmino Acids(氨基酸化学)Volume 3 page 2575上的方法的改进。该书由John Wiley and Sons出版，J.P.Greensteins and M.Winitz编辑。
将外消旋N-氯乙酰基异缬氨酸[(R.S)2-氯乙酰氨基-2-甲基丁酸](120g，0.62mol)悬浮在纯净的去离子水(1L)中，加入2N的氢氧化钠水溶液使pH达7.5而使该悬浮液变为溶液。加入75％的酰基转移酶I粉末(Sigma Chemicals Catalog Number A-3010)，并调节pH到7.5。使所得的混合物在38℃煮解72-96小时。将反应混合物中的pH调节到5，并在95℃对所得的混合物搅拌约2小时。是该含水混合物过滤，得到澄清的略带黄色的溶液。在同样的条件下一共进行了5次过滤。合并各次的滤液，并将之分成3份。分别将这3份滤液倒入Dowex 50(H+)柱(1.75L的湿树脂)中，用水洗脱直至洗脱液的pH值大于5。将洗脱液浓缩，得到(R)-N-氯乙酰基异缬氨酸。Dowex 50树脂柱中的(S)-异缬氨酸用2.5N的盐酸(约4L)洗脱。在真空中浓缩合并的酸性洗脱液。真空干燥所得的白色固体，得到盐酸(S)-异缬氨酸和氯化钠的混合物(总量为355g)，该混合物用于下一步。
(S)-异缬氨酸甲酯的氢氯化物[(S)-2-氨基-2-甲基丁酸甲酯]的制备
将上一步的(S)-异缬氨酸氢氯化物和氯化钠的混合物悬浮在3L的甲醇中。向充分搅拌的该悬浮液中慢慢地加入亚硫酰氯(373g，3.13mol)。该加入完成后，使反应混合物回流3小时。将所得的混合物冷却到室温并过滤之。用甲醇将所得的白色滤饼洗涤几次。采用旋转蒸发器浓缩合并的甲醇滤液和洗液。向所得的初残留物中加入甲苯，然后采用旋转蒸发器将甲苯除去，得到187g预期的(S)-异缬氨酸甲酯的氢氯化物。
(S)-N-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸甲酯的制备
将上一步的盐酸(S)-异缬氨酸甲酯的氢氯化物(280g，1.67mol)、3，5-二氯-4-甲基苯甲酰氯(381g，1.705mol)和二氯甲烷(2.2L)装入5升的圆底烧瓶中。将混合物冷却到0℃。慢慢地向所得的冷(0℃)混合物中加入三乙胺(540ml)，使该反应混合物中保持在0℃。加入完成后，在0℃对该反应混合物中搅拌30分钟，然后将之加热到室温。该反应混合物相继地用水、2％的盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，并采用旋转蒸发器将溶剂除去，得到在下一步中使用的预期的(S)-N-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸甲酯(505.9g)。
(S)-N-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸的制备
在55℃，向上一步制备的(S)-N-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸甲酯(315g)和甲醇(3L)的混合物中慢慢地加入氢氧化钠水溶液(10％的溶液，869g，2.17mol)。当加入完成后，使反应混合物中回流1小时。将反应混合物冷却到室温，并用旋转蒸发器除去溶剂。将初反应产物溶于水，所得的水溶液用乙酸乙酯洗涤3次。，并用浓盐酸使之变为酸性。得到的最初的产物为油状物，该油状物很快固化。通过过滤将该固体分离出来，用水洗涤几次，并在真空箱中干燥，得到在下一步中使用的预期的(S)-N-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸(279g)。
(S)-2-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)-4-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-酮的制备
将上一步制备的(S)-N-(3，5-二氯4-甲基苯甲酰基)异缬氨酸(279g，0.917mol)和乙酸酐(1.25L)的混合物回流1小时。将反应混合物冷却到室温，并用旋转蒸发器除去溶剂，得到粘稠的油状残留物。该残留物以二甲苯处理，并用旋转蒸发器除去该溶剂。在真空箱中干燥所得的粗产物，得到预期的(S)-2-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)-4-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-酮(275.5g)，该产物为油状产物并很快固化。该化合物在下一步中使用。
(S)-N-(1-乙基-1-甲基-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的制备
将上一步制备的2-(3，5-二氯-4-甲基苯甲酰基)-4-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-酮(107g，0.374mol)和无水四氢呋喃(1.4L)装入3升的四颈圆底烧瓶中，该烧瓶带有机械搅拌器、在顶部有氮输入口的冷凝器、温度计和加液漏斗。将所得的混合物冷却到-70℃，然后在20分钟内慢慢地向其中滴加甲基锂(1.4M的溶液，280ml，0.392mol)。该加入完成后，将反应混合物中加热到室温，并将之倒入饱和的氯化铵水溶液中。分离出有机相，含水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器中将溶剂除去，得到117.3g的预期的(S)-N-(1-乙基-1-甲基-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺，该产物为粘稠的油。
(S)-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺和(S)-N-(3，3-二氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的制备
将上一步制备的(S)-N-(1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺)(115g，0.38mol)和冰乙酸(1L)装入2升的四颈圆底烧瓶中，该烧瓶带有机械搅拌器、冷凝器(该冷凝器在顶部有与酸涤气器相连的入口)、温度计和进气管。将所得的混合物温热到60℃，并将氯气通入该充分搅拌过的反应混合物中。以氯气鼓泡，直至薄层的色谱分析显示已没有原料。使反应混合物冷却到室温，在旋转蒸发器中除去溶剂，得到粗产物。该残留物用己烷研制，并过滤之，得到(S)-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺和(S)-N-(3，3-二氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的混合物121.1g，该混合物在下一步中使用。
(S)-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的制备
将上一步制备的混合物(87g)、1.35L的乙醇和含5％钯的炭(800mg)装入氢化瓶中，使之在Parr仪(50磅、平方英寸，室温)中氢化3小时。用硅藻土对该反应混合物过滤，并在减压下除去溶剂，以得到粗产物。该该粗产物用己烷研制并过滤之，干燥后得到预期的(S)-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺56.6g(mp.154-155℃，在乙醇中的[α]D＝-4.1)。
(R)异缬氨酸甲基酯的制备
将(R)-N-氯乙酰异缬氨酸70g(得自外消旋的(R)-N-氯乙酰异缬氨酸酶拆分溶液)、水696ml和浓盐酸696ml装入带有冷凝器和磁性搅拌器的2升的圆底烧瓶中。加热所得的混合物，使之回流2.25小时。然后将混合物冷却到室温，采用旋转蒸发法除去溶剂，得到固体残留物。用丙酮洗涤该残留物，然后在真空炉中于40℃干燥之，得到粗产物。用上文所述的(S)-异缬氨酸甲酯氢氯化物的制备步骤，以甲醇酯化该粗产物，得到相应的盐酸(R)-异缬氨酸甲基酯47.52g。
用上文所述的(S)-对映体的制备顺序，可将盐酸(R)-N-异缬氨酸甲基酯转化为(R)-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺(mp.155.5-156℃，乙醇中的[α]D＝+4.14)。
生物(活性)评估
在下列实施例中，对两种不同的化合物的各自的对映体的及其外消旋混合物进行测试。对该化合物的估测如下：
化合物1A＝C-Cl，R1/R2＝甲基/乙基；R3＝Cl，R4＝甲基；X和Y＝H；以及Z＝Cl。
化合物2A＝C-Cl，R1/R2＝甲基/乙基；R3＝Cl，R4＝H；X和Y＝H；以及Z＝Cl。
抗终极腐霉(Rythium ultimum)的真菌毒性测验
制备各受试化合物在二甲亚砜中的系列稀释液，并将0.1ml的各稀释液加入到已加有19.9ml的液体天冬氨酸-蔗糖肉汤(Erwin，D.C.和Katznelson，K.，1971，Can.J.Microbiol。7，15)的9cm的陪替式培养皿中，以得到受试化合物在该培养基中的所需浓度。各培养皿以菌丝体接种块接种，其直径为7mm，所述菌丝体接种块取自生长在马铃薯葡萄糖琼脂上的腐霉属ultimum培养物的生长边缘。每个处理设两个重复。于25℃在旋转振荡器上以60rpm的速率振荡培养48小时后，测定菌丝体干重的增加量。从剂量应答曲线计算腐霉属的EC50值。在本文所用的术语“EC50”是指与不含该受试化合物的对照相比，抑制生长达50％时所需受试化合物的浓度。
抗辣椒疫霉(Phytophthora capsici)的真菌毒性测验
除了用于接种的菌丝体接种块是取自辣椒疫霉培养物的生长边缘外，采用的步骤为上文述及的终极腐霉所用的步骤，所述的capsici培养物生长在V-8糖汁琼脂(pH7.0)上，每升该培养基含有200ml的V-8糖汁、4g CaCO3和20g琼脂。培养96小时后，测定菌丝体干重的增加量
抗灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)的真菌毒性测验
制得各受试化合物于二甲亚砜中的系列稀释液，并将125μl的各稀释液加入25ml熔融的马铃薯葡萄糖琼脂中，以得到所需的受试化合物浓度。将该混合物立即倒入直径为9cm的陪替式培养皿中。培养皿以直径为7mm的菌丝体接种块接种，所述菌丝体接种块取自生长在马铃薯葡萄糖琼脂上的5日龄的灰质葡萄孢菌培养物的生长边缘。于25℃培养48小时后，测量菌落的直径，并从剂量应答曲线计算EC50值。
为了将各异构体的活性与相应的外消旋混合物的活性作比较，计算了各化合物的相对效力。本文所用的术语“相对效力”是指特定化合物的外消旋混合物的EC50值除以一个对映体的EC50值。外消旋混合物本身的相对效力为1.0。结果如下表所列。
化合物       抗终极腐霉    抗辣椒疫霉   抗灰色葡萄孢菌的相对效力    的相对效力   的相对效力
1，消旋体      1.00          1.00         1.001，S型对映体   2.18          2.13         2.031，R型对映体   0.037         0.0072       ＜0.0762，消旋体      1.00                       1.002，S型对体     2.68                       1.852，R型对映体   0.055                      0.17
基于这些结果，本领域的技术人员可以预期消旋体和S型对映体的中间混合物将具有中间的效力。也就是说，例如对于化合物1的消旋体和S型对映体的混合物而言，预期的抗终极腐霉的效力将如下：
    S型在混合物中的含量(％)             相对效力
            50                           1.000
            60                           1.236
            70                           1.472
            80                           1.708
            90                           1.944
            100                          2.180
按照上文所述的步骤测试化合物对曼延疫霉属(Phytophthorainfecsans)、葡萄单生轴霉(Plasmopara viticola和灰色葡萄孢菌的杀真菌活性。
西红柿晚疫病(TLB)
从生长在V8糖汁琼脂上的1-2周龄的曼延疫霉的培养物中获取孢子悬浮液，用该悬浮液接种约2周龄的西红柿秧苗。用DeVilbiss喷雾器将该孢子施用到已被杀真菌剂处理过的叶片上。将植物置于相对湿度为100％的湿室中达24小时，然后将之放到温度被控制在25℃的温室中以利于疾病发育。接种后6天作疾病的评估，并以“疾病得到控制的百分数”记录之，也就是，与无处理对照相比受试化合物的相对效力，100％的疾病控制表示没有观察到该植物发病。
西红柿晚疫病的治疗(TLC)
除了在接种病原菌两天后将受试化合物施用到植物上之外，采用以“西红柿晚疫病”为标题的部分所述的同样步骤，对受试化合物的治疗特性进行评估。
葡萄霜霉病(GDM)
将葡萄单生轴霉培养物维持在得自组织培养的葡萄秧苗上。用水冲洗发生了孢子形成霉病的叶子，以获得所需的孢子浓度。用DeVilbiss喷雾器将孢子悬浮液施用到较下部的已被杀真菌剂处理过的叶片上。将植物置于相对湿度为100％的湿室中达24小时，接着将该植物放到温度被控制在25℃的温室中7-8天，然后进行评估。以“疾病得到控制的百分数”记录疾病的评估。
葡萄霜霉病的治疗(GDC)
除了在接种病原菌两天后将受试化合物施用到植物上之外，采用以“葡萄霜霉病”为标题的部分所述的同样步骤，对受试化合物的治疗特性进行评估。
西红柿上的灰霉菌的治疗(BOC)
将灰质葡萄孢霉菌培养物维持在马铃薯葡萄糖琼脂上。用葡萄糖溶液冲洗有孢子形成的培养物中的孢子。用DeVilbiss喷雾器将所得的孢子悬浮液施用到西红柿植株上。将植物置于相对湿度为100％的湿室中，并在2天后，将受试化合物施用到该植株上。将该植物重新放回到上述的湿室中继续生长3-5天，然后作记录。以“疾病得到控制的百分数”记录疾病的评估。
下表列出了以疾病得到控制的百分数表示的抗上述致病真菌的杀真菌活性。
化合物         用量*  TLB   GDM   TLC   GDC   BOC
1，消旋体      300     95    100    95    90    9075      100   100    90    50    7519      85    99     80    50    501，S型对映体   300     100   100    95    99    9575      100   100    99    90    9019      90    99     90    75    751，R型对映体   300     75    0      0     0     075      50    0      0     0     019      25    0      0     0     0
*施用量以份数/百万份(ppm)表示。

Claims (1)

1.下列通式I化合物的制备方法：
其中，
R1和R2是不同的，并独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和卤代(C1-C6)烷基；
A选自N和C-R5，R3、R4和R5独立地选自H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-CR6＝NOR7、-NR8R9、-CONR10R11和-NH-CO-OR12，其中R6选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，R7选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷基羰基，R8和R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基羰基，R10和R11独立地选自H和(C1-C6)烷基，以及R12选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
X、Y和Z独立地选自H和氯，条件是X、Y和Z中的一个或两个为氯；
所述方法包括下列步骤：
a.使质子化的氨基酸酯与酰基氯反应生成苯甲酰胺酯，
所述的质子化的氨基酸酯的通式如下：
Figure C9711186100022
其中R表示(C1-C6)烷基；
所述的酰基氯的通式如下：
所述的苯甲酰胺酯的通式如下：
Figure C9711186100032
b.使苯甲酰胺酯的酯部分水解，产生通式如下的苯甲酰胺-酸：
Figure C9711186100033
c.使所述的苯甲酰胺-酸环化，生成通式如下的噁唑烷酮：
               ；和
d.使所述的噁唑烷酮开环，形成下列通式I化合物：
Figure C9711186100035
所述开环为一步或多步过程，包括：
1)用氯甲基锂处理噁唑烷酮，生成通式I中的X和Y是H、Z是Cl的化合物；或
2)用甲基锂处理噁唑烷酮以形成通式I中的X、Y和Z都是H的化合物，然后，选择性地用氯原子置换其中一个或两个氢原子。
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