CN108938573A - 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途,所述组合物包含米库氯铵和冻干赋形剂及pH值调节剂,冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为1:1~10:1,当所述组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~6.0,所述组合物具有稳定性高的优点,不易发生降解反应,并可以在室温下长期存放,且无需加入防腐剂来延长有效期,有利于提高米库氯铵临床使用的安全性和疗效,有利于生产、运输、贮藏及携带。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途。
背景技术
神经肌肉阻滞剂是临床麻醉手术中重要的辅助用药,常用于外科手术和气管插管。此类药物为N2胆碱能受体阻断剂,能选择性作用于运动神经终板膜上存在的N2受体,使神经冲动向骨骼肌的传导被阻断,引起相应肌肉的松弛。根据作用机制分为去极化和非去极化两类。去极化神经肌肉阻滞剂在临床应用中常常出现心律紊乱、肌束震颤、升高血钾、高血压、眼内压及颅内压升高、恶性高热等副作用。普遍认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要。而非去极化型又分为短效、中效、长效三类。中长效非去极化神经肌肉阻滞剂往往持续时间为1小时以上。在急诊情况下,药物持续时间极为重要,使用持续时间较长的药物可能导致严重的脑损伤和死亡。所以短效药物比长效药物更安全。
米库氯铵是短效非去极化神经肌肉阻滞剂,静脉注射后肌松起效快(2min),持续时间短(15min),恢复迅速,无蓄积作用,对颅内压和眼内压无不良影响,易于控制肌松浓度和范围,由血浆胆碱酯酶水解代谢,不依赖肝肾功能,代谢产物无肌松效应。米库氯铵能灵活运用于各种手术中,除了一般病人,还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人;特别是在小儿手术中很少影响小儿的心血管,被视为琥珀胆碱的替代药,已广泛应用于临床。
米库氯铵在水中的稳定性差,US4761418A公开的米库氯铵注射液需要在冷藏条件下(5-10℃)进行保存,加入防腐剂延长有效期,因此会造成运输贮藏成本增加,临床用药安全性风险增大。所以急需开发一种新的米库氯铵组合物或药物制剂,以提高其稳定性,同时方便存放,降低安全性风险,保证米库氯铵的疗效,便于其推广和使用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中米库氯铵注射剂存在稳定性差的问题,提供一种新型米库氯铵冻干组合物,及其制备方法和用途,从而解决现有米库氯铵注射剂稳定性差的技术问题,提高药物的稳定性,从而提供一种稳定性高的米库氯铵冻干组合物。
本发明是通过以下技术方案来实施的:
本发明提供一种米库氯铵冻干组合物,其特征在于,所述冻干组合物包含米库氯铵和冻干赋形剂及pH值调节剂,冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为1:1~10:1,当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~6.0。
优选地,上述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂选自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、氯化钠中的一种或一种以上。
优选地,上述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、海藻糖、蔗糖。
优选地,上述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为5:1~10:1。
优选地,上述的冻干组合物,其特征在于,所述水溶液的pH值为3.5~5.0。
在本发明中,对所述pH调节剂没有特别的限定,例如,所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
本发明还提供一种上述的冻干组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将米库氯铵、冻干赋形剂、注射用水混合,用pH值调节剂调节pH值至3.5~5.5,冷冻干燥,制得所述米库氯铵冻干组合物。
优选地,上述的制备方法,其特征在于,所述pH值为3.5~4.5。
优选地,上述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将米库氯铵、冻干赋形剂加入到注射用水中,搅拌溶解,用pH值调节剂调节pH值至3.5~5.5,制得米库氯铵药液,除菌,过滤,冷冻干燥,制得所述米库氯铵冻干组合物。
本发明还提供上述的米库氯铵冻干组合物在制备神经肌肉阻滞药物中的用途。
本发明的有益效果:
本发明通过控制冻干赋形剂和米库氯铵的重量比为1:1~10:1,当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~6.0,所述冻干赋形剂选自甘露醇、甘氨酸、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、氯化钠中的一种或一种以上,所得特定的米库氯铵冻干组合物具有成形性好、稳定性高的优点,不易发生降解反应,并可以在室温下长期存放,且无需加入防腐剂来延长有效期,有利于提高米库氯铵临床使用的安全性和疗效,便于其推广和使用,有利于生产、运输、贮藏及携带。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
实施例1
称取1.1g米库氯铵、5.5g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至3.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例2
称取1.1g米库氯铵、10g蔗糖,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至4.0;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例3
称取1.1g米库氯铵、6.6g海藻糖,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至4.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例4
称取1.1g米库氯铵、8.8g乳糖,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至5.0;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例5
称取1.1g米库氯铵、11g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用氢氧化钠调节pH值至5.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例6
称取1.1g米库氯铵、11g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至3.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
实施例7
称取1.1g米库氯铵、5.5g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用氢氧化钠调节pH值至5.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
对比例1
称取1.1g米库氯铵、0.88g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至4.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
对比例2
称取1.1g米库氯铵、14g甘露醇,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至4.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
对比例3
称取1.1g米库氯铵、7.5g蔗糖,加入适量注射用水,搅拌溶解,用盐酸调节pH值至3.0;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
对比例4
称取1.1g米库氯铵、7.5g乳糖,加入适量注射用水,搅拌溶解,用氢氧化钠调节pH值至6.5;再用注射用水定容至100mL,混匀得米库氯铵药液;过滤,灌装,半加塞,冷冻干燥,压塞、出箱、轧盖,得到最终的米库氯铵冻干组合物100支。
对比例5
根据美国专利US4761418A制备米库氯铵的注射液。
取11.0mg米库氯铵溶解于4.8mL注射用水中,用盐酸溶液调节pH值至4.8,补加注射用水至5mL;除菌过滤,灌装,包装即得。按照此单支制备方法制备100支米库氯铵注射液。
下述“例1-例7”分别为由实施例1-7制备得到的米库氯铵冻干组合物的简称;“对1-对4”分别为由对比例1-4制备得到的米库氯铵冻干组合物的简称,对5为由对比例5制备得到的米库氯铵注射液的简称。
下述“澄清度与颜色”是将实施例1-7、对比例1-4所得的米库氯铵冻干组合物加水溶解后进行测试。
下述“pH值”是实施例1-7、对比例1-4所得的米库氯铵冻干组合物加水溶解后进行测试。
下述“有关物质”和“含量”是采用高效液相色谱法测定:用微粒多孔硅胶为填充剂;乙腈-水-85%磷酸为流动相,检测波长为279nm。精密量取本品5ml,置25ml量瓶中,加乙腈-水-85%磷酸的混合溶液稀释至刻度,摇匀,精密量取20ul,注入液相色谱仪,记录色谱图。另取对照品约10mg,精密称定,置25ml量瓶中,加以上混合溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定。
试验例1:高温60℃稳定性实验
将实施例1-7、对比例1-4所得的米库氯铵冻干组合物和对比例5所得的米库氯铵注射液置于60℃条件下进行高温稳定性实验,结果如下表1所示。
表1 60℃高温稳定性试验
试验例2:高温40℃稳定性实验
将实施例1-7、对比例1-4所得的米库氯铵冻干组合物和对比例5所得的米库氯铵注射液置于40℃条件下进行加速稳定性实验,结果如下表2所示。
表2 40℃加速稳定性试验
高温60℃和40℃试验结果显示,对比例1样品成形性差,为松散的粉末。对比例2样品复溶性差,有乳光,且可见异物不符合规定。对比例3和对比例4稳定性变差,有关物质增长明显。对比例5样品颜色变黄,有关物质增长明显。
综上可知,本发明的米库氯铵冻干组合物,冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为1:1~10:1,当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~6.0,尤其是,冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为5:1~10:1,当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~5.0,所述冻干组合物具有稳定性高的优点,不易发生降解反应,并可以在室温下长期存放,且无需加入防腐剂来延长有效期,有利于提高米库氯铵临床使用的安全性和疗效,有利于生产、运输、贮藏及携带。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这种简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种米库氯铵冻干组合物,其特征在于,所述冻干组合物包含米库氯铵和冻干赋形剂及pH值调节剂,冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为1:1~10:1,当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液时,所述水溶液的pH值为3.5~6.0。
2.根据权利要求1所述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂选自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、氯化钠中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1或2所述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、海藻糖、蔗糖。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的冻干组合物,其特征在于,所述冻干赋形剂与米库氯铵的重量比为5:1~10:1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的冻干组合物,其特征在于,所述水溶液的pH值为3.5~5.0。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的冻干组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将米库氯铵、冻干赋形剂、注射用水混合,用pH值调节剂调节pH值至3.5~5.5,冷冻干燥,制得所述米库氯铵冻干组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述pH值为3.5~4.5。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将米库氯铵、冻干赋形剂加入到注射用水中,搅拌溶解,用pH值调节剂调节pH值至3.5~5.5,制得米库氯铵药液,除菌,过滤,冷冻干燥,制得所述米库氯铵冻干组合物。
9.权利要求1-5中任一项所述的米库氯铵冻干组合物在制备神经肌肉阻滞药物中的用途。
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