CN108911981B - 一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法 - Google Patents

一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种供注射用ω‑3‑脂肪酸甘油三酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在氮气或真空条件下，将脂肪酸酯与催化剂混合均匀，加热，加入含甘油的低碳醇溶液，反应2～7小时，冷却至室温，过滤水洗，得到甘油三酯粗品；(2)步骤(1)获得的物料离心后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，打开真空，待压力稳定后加热至蒸馏所需温度，保持温度和压力蒸馏2～5小时，结束后将物料冷却至室温；(3)步骤(2)获得的物料在充氮或真空条件下用吸附剂进行吸附处理3～5小时，过滤，即得所述供注射用ω‑3‑脂肪酸甘油三酯。本发明解决了使用碱催化导致体系颜色过深的问题，降低处理难度，收率高，操作简便反应可控，易于实现工业化生产。

Description

一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法。
背景技术
甘油三酯(TG)是脂质的组成成分，是甘油和3个脂肪酸所形成的脂，甘油三酯的主要功能是供给与储存能源。ω-3脂肪酸甘油三酯，主要为二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)所组成的甘油三酯，它们能促进血浆甘油三酯的降低有益心脏健康，还能减少血液脂质并增强细胞功能，对人体多种疾病有治疗效果。
目前获得相应脂肪酸的方式主要有两种：1.天然来源的甘油三酯，如直接摄入鱼油、藻油等，由于天然来源的甘油三酯其特定(如EPA或DHA)脂肪酸的含量较低，如果对某几种脂肪酸有需求而大量摄入，其它多余的脂肪酸则增加了机体代谢压力；2.将天然来源甘油三酯经过水解，富集处理的油脂，如浓缩鱼油等。由于天然来源的甘油三酯其特定脂肪酸的含量不高，需要对其进行加工，富集这些成分，故衍生出了高含量特定脂肪酸的脂肪酸型、脂肪酸甲酯型、脂肪酸乙酯型和甘油三酯型产品。由于脂肪酸甲酯型、脂肪酸乙酯型并非天然存在的结构，进入体内分解后产生甲醇或乙醇，且其生物利用度不高。脂肪酸型存在气味差，对血管、粘膜有一定刺激性等问题。高含量特定脂肪酸的甘油三酯为天然结构，可避免上述的缺陷，易于被人体吸收，因此高含量特定脂肪酸甘油三酯型产品是该领域研究的热点。
现有技术制备高含量特定脂肪酸甘油三酯的方法主要有两种：①酶法催化：如专利CN 104846023 A“制备浓缩型鱼油脂肪酸甘油酯的方法”公开了一种使用扩展青霉脂肪酶催化鱼油乙酯与甘油合成甘油三酯型鱼油，该方法未包含除杂处理过程，残留鱼油乙酯、甘油、酶及其引入的其它杂质等组份均无法控制，难以确保安全性；专利CN 103436563 B“制备富含n-3多不饱和脂肪酸的甘油酯型鱼油的方法”公开了一种使用固定化脂肪酶催化短链酸甘油酯与鱼油乙酯反应合成甘油三酯型鱼油的方法，改方法使用的原料为短链脂肪酸酯，而脂肪酶催化酯交换并不能完全交换成目标脂肪酸，导致甘油酯型鱼油中混杂带有大量短链脂肪酸甘油三酯。专利CN 10181876 B“脂肪酸乙酯转化为甘油酯的方法”公开了一种使用固定化酶床反应器等成套装置催化甘油与鱼油乙酯合成甘油三酯型鱼油，该方法反应耗时长，效率低，并未去除鱼油乙酯、甘油、酶及其引入的其它杂质等组份。另外，脂肪酶也存在的制备及其固定化工艺复杂、成本高、容易失活等缺陷。②化学法催化：如专利CN103242969 B“甘油三酯型鱼油制备方法及制备的甘油三酯型鱼油”公开了一种使用碱催化合成甘油三酯并经过白土吸附脱色，得到甘油三酯型鱼油的方法，该方法未能完全将乙酯型鱼油完全转化为甘油三酯，而使用活性白土也导致油脂带有泥土腥味；文献“高含量EPA/DHA甘油三酯的制备工艺1005-9989(2016)08-0075-04”公开了一种使用碱催化合成甘油三酯型鱼油，该方的甘油酯总体占70％左右且杂质较多，也未对除残余催化剂进行处理。另外，上述方法完成酯交换反应后，体系色泽为棕褐色至黑色，即使用大量脱色剂，也难以达到更高级别(如供注射用原料药)的要求。现有公开的技术难以制备得到符合供注射用要求的ω-3-脂肪酸甘油三酯。因此，开发满足供注射用要求的ω-3-脂肪酸甘油三酯制备技术及其产品，对我国新型脂肪乳注射剂的发展有着重要的意义。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，利用碱催化通过可控的酯交换工艺，提高产品主成分甘油三酯的含量，减少过程中有色有害物质的生产，去除乙酯、甘油二酯、甘油单酯等杂质残留，降低氧化指标，得到质量指标符合欧洲药典8.0要求的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在氮气或真空条件下，将脂肪酸酯与催化剂混合均匀，加热，加入含甘油的低碳醇溶液，反应2～7小时，冷却至室温，过滤水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料离心后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，打开真空，待压力稳定后加热至蒸馏所需温度，保持温度和压力蒸馏2～5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料在充氮或真空条件下用吸附剂进行吸附处理3～5小时，过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
优选地，所述步骤(1)中脂肪酸酯选自8～24个碳原子的脂肪酸甲酯和8～24个碳原子的脂肪酸乙酯中的至少一种。
更优选地，所述脂肪酸酯为乙酯型鱼油或甲酯型鱼油。
优选地，所述步骤(1)中催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)中低碳醇选自甲醇、乙醇和95％乙醇中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)中含甘油的低碳醇溶液中甘油的浓度为0.1g/ml～0.5g/ml。
优选地，所述步骤(1)中含甘油的低碳醇溶液的加入速度为：含甘油的低碳醇溶液总体积×(0.34％～1％)/min。
优选地，所述步骤(1)中加热温度为124℃～150℃。
优选地，所述步骤(2)中蒸馏压力为0.095Mpa～-0.1Mpa；蒸馏温度为165～205℃。
优选地，所述步骤(3)中吸附剂选自氧化铝、硅胶、活性碳和氨基硅胶中的至少一种。
优选地，所述步骤(3)中吸附剂重量为步骤(1)中脂肪酸酯重量的0.5％～10％。
优选地，所述步骤(3)中吸附方式为在真空或充氮条件下搅拌吸附。
优选地，所述吸附方式为搅拌吸附0.5～1.5小时后，静置0.5～2小时，然后循环过滤1.5～2小时。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)本发明制备方法利用可控式的反应工艺，解决了使用碱催化导致体系颜色过深的问题，不仅提高了ω-3-脂肪酸甘油三酯得率，还降低后续除杂脱色的处理难度，降低了物料的损耗；(2)本发明制备方法未使用酶和白土，避免了残余酶及其分解物和白土来源的不良气味、其它元素杂质的引入，确保了作为供注射用产品的安全性；(3)本发明制备方法设备需求简单，操作简便反应可控，易于实现工业化生产。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)取鱼油乙酯100g，加入甲醇钠0.5g，置于反应釜中；取甘油5g加入无水乙醇50ml溶解，并置于恒压滴加装置中，向反应釜中通入氮气，开启搅拌，并加热待温度达到124℃时，以0.17ml/min速度滴加含甘油的无水乙醇溶液，反应7小时，冷却，过滤，水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于0.095Mpa后加热至205℃，蒸馏5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料转移至吸附装置中，充氮，加入0.5g硅胶搅拌吸附处理5小时，经滤芯过滤、精密过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
经检测，所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯中甘油三酯含量68.4％、甘油二酯+甘油单酯含量30.5％、低聚物＜0.02％、吸光度0.26、酸值0.3、过氧化值0.5、甲氧基苯胺值3.5、鱼油乙酯残留0.8％、总体收率79.1％。
实施例2
本发明供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)取鱼油甲酯10kg，加入氢氧化钠0.2kg，置于反应釜中；取甘油5kg加入95％乙醇10L溶解，并置于恒压滴加装置中，向反应釜中通入氮气，开启搅拌，并加热待温度达到150℃时，以100ml/min速度滴加含甘油的95％乙醇溶液，反应2小时，冷却，过滤，水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于-0.1Mpa后加热至165℃，蒸馏5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料转移至吸附装置中，充氮，加入1kg氧化铝搅拌吸附处理2小时，经滤芯过滤、精密过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
经检测，所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯中甘油三酯含量65.8％、甘油二酯+甘油单酯含量33.1％、低聚物＜0.02％、吸光度0.28、酸值0.04、过氧化值1.5、甲氧基苯胺值6.8、鱼油乙酯残留0.9％、总体收率76.3％。
实施例3
(1)取鱼油乙酯10kg，加入乙醇钠0.1kg，置于反应釜中；取甘油1kg加入无水乙醇10L溶解，并置于恒压滴加装置中，反应釜抽真空，开启搅拌，并加热待温度达到135℃时，以50ml/min速度滴加含甘油的无水乙醇溶液，反应4.5小时，冷却，过滤，水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于0.098Mpa后加热至180℃，蒸馏3小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料转移至吸附装置中，充氮，加入1kg硅胶搅拌吸附0.5小时，静置0.5小时，循环过滤2小时，最终经滤芯过滤、精密过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
经检测，所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯中甘油三酯含量70.8％、甘油二酯+甘油单酯含量28.8％、低聚物＜0.02％、吸光度0.21、酸值0.2、过氧化值0.3、甲氧基苯胺值2.8、鱼油乙酯残留0.2％、总体收率73.7％。
实施例4
(1)取鱼油乙酯100kg，加入氢氧化钾1kg，置于反应釜中；取甘油7kg加入95％乙醇23L溶解，并置于恒压滴加装置中，反应釜抽真空，开启搅拌，并加热待温度达到130℃时，以100ml/min速度滴加含甘油的95％乙醇溶液，反应4.5小时，冷却，过滤，水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于0.098Mpa后加热至180℃，蒸馏3.5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料转移至吸附装置中，充氮，加入5kg活性碳搅拌吸附1.5小时，静置2小时，循环过滤1.5小时，最终经滤芯过滤、精密过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
经检测，所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯中甘油三酯含量66.4％、甘油二酯+甘油单酯含量32.8％、低聚物＜0.02％、吸光度0.44、酸值0.8、过氧化值0.6、甲氧基苯胺值4.7、鱼油乙酯残留0.6％、总体收率76.0％。
实施例5
(1)取鱼油乙酯100kg，加入氢氧化钙2kg，置于反应釜中；取甘油7kg加入95％乙醇23L溶解，并置于恒压滴加装置中，反应釜抽真空，开启搅拌，并加热待温度达到140℃时，以100ml/min速度滴加含甘油的95％乙醇溶液，反应4.5小时，冷却，过滤，水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于0.097Mpa后加热至200℃，蒸馏3.5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料转移至吸附装置中，充氮，加入2kg氨基硅胶、2kg硅胶、1kg氧化铝搅拌吸附1小时，静置1.5小时，循环过滤1.8小时，最终经滤芯过滤、精密过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
经检测，所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯中甘油三酯含量70.8％、甘油二酯+甘油单酯含量28.5％、低聚物＜0.02％、吸光度0.22、酸值0.05、过氧化值0.2、甲氧基苯胺值2.3、鱼油乙酯残留0.5％、总体收率72.8％。
对比例1
为对比不同加入方式对供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯质量的影响，设置以下实验组：
实验组1：按实施例1所述方法制备供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
对照组1：采用以下方法制备供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯：取甘油5g加入无水乙醇50ml溶解，加入甲醇钠0.5g，置于反应釜中；取鱼油乙酯100g，并置于恒压滴加装置中，向反应釜中通入氮气，开启搅拌，并加热待温度达到124℃时，以0.17ml/min速度滴加甘油溶液，反应7小时，冷却，过滤，水洗，物料经过离心处理后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，逐步打开真空同时逐步降低氮气流量，待压力稳定于0.095Mpa后加热至205℃，蒸馏5小时，结束后将物料冷却，转移至吸附装置中，充氮，加入0.5g硅胶搅拌吸附处理5小时，经滤芯过滤、精密过滤，得到供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
对照组2：按中国专利CN 103242969 B所述方法制备供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
对照组3：按文献“高含量EPA/DHA甘油三酯的制备工艺1005-9989(2016)08-0075-04所述方法制备供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯。
按欧洲药典8.0OMEGA-3-ACID TRIGLYCERIDES项目下要求检验各组制备得到的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的质量，结果如表1所示：
表1各组制备得到的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯质量检验结果
Figure BDA0001710273480000081
结果显示，本发明方法(实验组1)制备所得的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯符合欧洲药典8.0标准要求，且颜色浅，鱼油乙酯残留、吸光度、氧化指标均较低。而对照组1～3方法制备所得的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯为棕黄色至棕黑色，存在大量的色素残留，鱼油乙酯残留、氧化指标均较高，难以保证作为注射用原料药的安全性。可见本发明方法制备得到的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯较现有技术产品有明显的质量优势。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (11)

1.一种供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气或真空条件下，将脂肪酸酯与催化剂混合均匀，加热，滴加加入含甘油的低碳醇溶液，反应2～7小时，冷却至室温，过滤水洗，得到甘油三酯粗品；
(2)步骤(1)获得的物料离心后转移至蒸馏装置中，将氮气管***物料液面下充氮，打开真空，待压力稳定后加热至蒸馏所需温度，保持温度和压力蒸馏2～5小时，结束后将物料冷却至室温；
(3)步骤(2)获得的物料在充氮或真空条件下用吸附剂进行吸附处理3～5小时，过滤，即得所述供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯；
所述步骤(1)中催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种；
所述步骤(1)中含甘油的低碳醇溶液的加入速度为：含甘油的低碳醇溶液总体积×(0.34％～1％)/min。
2.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中脂肪酸酯选自8～24个碳原子的脂肪酸甲酯和8～24个碳原子的脂肪酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中脂肪酸酯为乙酯型鱼油或甲酯型鱼油。
4.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中低碳醇选自甲醇、乙醇和95％乙醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中含甘油的低碳醇溶液中甘油的浓度为0.1g/ml～0.5g/ml。
6.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加热温度为124℃～150℃。
7.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中蒸馏压力为0.095Mpa～-0.1Mpa；蒸馏温度为165～205℃。
8.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中吸附剂选自氧化铝、硅胶、活性碳和氨基硅胶中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中吸附剂重量为步骤(1)中脂肪酸酯重量的0.5％～10％。
10.根据权利要求1所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中吸附方式为在真空或充氮条件下搅拌吸附。
11.根据权利要求10所述的供注射用ω-3-脂肪酸甘油三酯的制备方法，其特征在于，所述吸附方式为搅拌吸附0.5～1.5小时后，静置0.5～2小时，然后循环过滤1.5～2小时。
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