CN108884462B - 单链寡核苷酸 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能高效地控制靶基因、并且能容易地制造的单链寡核苷酸。其为由式X‑L‑Y表示、X和Y以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交的单链寡核苷酸。X由7～100个核苷酸形成，包含至少1个修饰核苷酸，具有能与第二寡核苷酸杂交、且含有可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的第一核苷酸序列。Y由4～100个核苷酸形成，具有能与所述第一寡核苷酸杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列。核苷酸序列X及Y中的至少一者具有能与靶RNA杂交的反义序列。L为来源于在生理条件下被分解的第三寡核苷酸的基团。

Description

单链寡核苷酸
技术领域
本发明涉及单链寡核苷酸。
背景技术
反义寡核苷酸(ASO)是与靶基因的mRNA、mRNA前体或核糖体RNA、转移RNA、miRNA等ncRNA(非编码RNA)互补的寡核苷酸，为由约8～30个碱基形成的单链的DNA、RNA及/或它们的结构类似物。ASO通过与作为该反义寡核苷酸的靶标的mRNA、mRNA前体、或ncRNA形成双链从而抑制mRNA、mRNA前体或ncRNA的功能。
但是，ASO容易被生物体内的核酸酶分解，并且向靶细胞中的摄取效率低，因此难以实用化。为了克服这两个大问题，多年来已对作为有效成分的寡核苷酸自身的化学修饰、和将寡核苷酸向靶细胞内递送的药物传递***(DDS)进行了研究。
作为ASO自身的化学修饰的例子，磷酸部分经修饰的S-Oligo(硫代磷酸酯)、糖部分经修饰的2’，4’-BNA(bridged nucleic acid，桥联核酸)/LNA(locked nucleic acid，锁核酸)(参见专利文献1～5)等是已知的。
作为DDS的例子，利用阳离子性脂质体、高分子胶束等载体的方法等是已知的。另外，专利文献6中记载了介由接头(linker)而结合有GalNac(N-乙酰半乳糖胺)衍生物(其为与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物)的ASO，并记载了当施予该ASO时、肝脏中的靶基因的表达被抑制。
专利文献7及非专利文献1中记载了下述内容：通过在包含与ASO互补的RNA寡核苷酸的双链寡核苷酸(HDO)上结合生育酚(Toc)，从而在小鼠中，其与ASO相比更高效地被递送至肝脏并集聚，肝脏中的靶基因的表达被抑制。专利文献8中，记载了在HDO上介由接头而结合有GalNac衍生物的ASO，并记载了当皮下施予该反义寡核苷酸时、比生育酚(Toc)修饰体更高效地抑制了表达。
专利文献9中，记载了在DNA和RNA的双链寡核苷酸单元的RNA链末端结合有ASO的寡核苷酸(HCDO)与ASO相比更高效地抑制靶RNA。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：《自然通讯》(Nature Communications)，第6卷，文章编号7969(2015年)
专利文献
专利文献1：国际公开第98/39352号
专利文献2：国际公开第2005/021570号
专利文献3：国际公开第2003/068795号
专利文献4：国际公开第2011/052436号
专利文献5：国际公开第2011/156202号
专利文献6：国际公开第2014/179620号
专利文献7：国际公开第2013/089283号
专利文献8：国际公开第2015/105083号
专利文献9：国际公开第2014/192310号
发明内容
发明所要解决的课题
在作为医药品而在临床现场中应用于包括人在内的哺乳动物的情况下，能够高效地控制靶基因表达的新的核酸医药品是令人期望的。另外，在制造双链寡核苷酸(例如，上述的HDO、HCDO)的情况下，需要进行在分别合成与反义链互补的RNA链之后、最后使这些链杂交的工序。进而，在施予至动物、细胞时，需要使其成为抑制了向单链的解离的状态，推测有时其处置条件的设定也需要耗费劳力。
本发明的目的在于提供能够高效地控制靶基因表达的新的寡核苷酸。另外，本发明的目的在于提供能比双链寡核苷酸更容易地制造的寡核苷酸。
用于解决课题的手段
本申请的发明人发现，通过将寡脱氧核糖核苷酸与包含针对其的RNA的互补链用DNA、RNA等在生理条件下被分解的接头进行连接，制成具有在分子内部分地进行杂交的结构的单链寡核苷酸，该单链寡核苷酸具有能控制靶基因表达的反义序列，由此显示出与双链寡核苷酸为同等程度以上的反义效果。另外，由于该单链寡核苷酸是单链的，因此无需进行形成双链的杂交工序，能够高效地进行制造。本发明包含以下方案。
1.单链寡核苷酸，其由式X-L-Y表示，X和Y以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交。
(式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，
L为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，
上述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，上述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，
上述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的第一核苷酸序列，
上述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
上述核苷酸序列X及核苷酸序列Y中的至少一者包含能与靶RNA杂交的至少1个反义序列，
具有2个以上的上述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同也可以不同。)
2.如1.所述的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸，上述第一核苷酸序列为上述反义序列，是包含在与上述靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
3.如1.或2.所述的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
4.如1.或2.所述的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
5.如1.～4.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
6.如1.～5.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为DNA或RNA。
7.如1.～6.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
8.如1.～7.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
9.如1.～8.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
10.如1.～9.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
11.如1.～10.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
12.如11.所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
13.如11.或12.所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
14.如1.～13.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y包含至少1个反义序列。
15.如14.所述的单链寡核苷酸，其中，上述Y在上述反义序列部分与L之间具有上述第二核苷酸序列部分。
16.如14.或15.所述的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
17.如14.或15.所述的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
18.如16.或17.所述的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X包含能与上述Y所含的反义序列部分的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
19.如1.～18.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X包含5’末端或3’末端。
20.如1.～18.中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含式X’-L’-表示的基团。
(式中，X’为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
L’为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第四寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，
上述第四寡核苷酸具有能与靶RNA杂交的反义序列。)
21.如20.所述的单链寡核苷酸，其中，X’包含至少1个糖部修饰核苷酸，
上述第四寡核苷酸具有的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
22.如20.所述的单链寡核苷酸，其中，上述第四寡核苷酸所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
23.如21.或22.所述的单链寡核苷酸，其中，上述第四寡核苷酸所含的反义序列部分与上述第二寡核苷酸的至少一部分进行杂交。
24.如20.～23.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
25.如20.～24.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为DNA或RNA。
26.如1.～25.中任一项所述的单链寡核苷酸，其包含与上述反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
27.如1.～26.中任一项所述的单链寡核苷酸，其包含与上述反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
28.如1.～27.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，上述反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
29.如1.～28.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，上述反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
30.如1.～29.中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y包含5’末端或3’末端。
31.如1.～30.中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能组成的组中的至少1种功能。
32.如31.所述的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组中。
33.如31.或32.所述的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚(tocotrienol)组成的组中的脂质。
34.如31.或32.所述的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
35.如31.或32.所述的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
36.医药组合物，其包含1.～35.中任一项所述的单链寡核苷酸、和药理学上允许的载体。
37.对靶RNA的功能加以控制的方法，其包括使1.～35.中任一项所述的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
38.对哺乳动物中的靶RNA的功能加以控制的方法，其包括将包含1.～35.中任一项所述的单链寡核苷酸的医药组合物施予至该哺乳动物的工序。
39. 1.～35.中任一项所述的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的用途。
40. 1.～35.中任一项所述的单链寡核苷酸的制造方法，所述制造方法包括在包含X、L及Y中的至少一者的寡核苷酸的3’末端或5’末端延长核苷酸链的工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供能够高效率地控制靶基因表达的寡核苷酸。另外，可以提供能比双链寡核苷酸(例如，HDO、HCDO)更容易地制造的寡核苷酸。
本发明的单链寡核苷酸能够利用作为其构成要素的反义寡核苷酸来有效地控制靶基因的表达，作为核酸医药品是有用的。
附图说明
[图1]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图2]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图3]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图4]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图5]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2及X’所含的反义序列部分X’2分别与包含第二核苷酸序列部分及第六核苷酸序列部分的Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图6]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2及X’所含的反义序列部分X’2分别与包含第二核苷酸序列部分及第六核苷酸序列部分的Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图7]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图8]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图9]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图10]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、Y所含的反义序列部分YZ 2与X所含的核苷酸序列部分X5在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图11]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、Y所含的反义序列部分YZ 2与X所含的核苷酸序列部分X5在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图12]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、Y所含的反义序列部分YZ 2与X所含的核苷酸序列部分X5在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图13]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y0在分子内杂交、Y所含的反义序列部分YZ 2与X所含的核苷酸序列部分X5在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图14]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图15]为表示作为本实施方式的一例的单链寡核苷酸的第一核苷酸序列部分X2与第二核苷酸序列部分Y2在分子内杂交的一种方式的概念图。
[图16]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对小鼠脑内皮细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图17]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图18]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图19]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对小鼠脑内皮细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图20]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图21]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图22]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对小鼠脑内皮细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图23]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图24]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
[图25]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图26]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图27]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的PTEN的表达水平的影响的图。
[图28]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对小鼠中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图29]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对小鼠中的血浆总胆固醇值的影响的图。
[图30]为表示本实施方式涉及的单链寡核苷酸对来源于人肝癌的细胞中的醛缩酶A(Aldolase A)的表达水平的影响的图。
[图31]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的肝脏中的ApoB的表达水平的影响的图。
[图32]为表示对施予了本实施方式涉及的单链寡核苷酸的C57BL/6J小鼠的血浆中的总胆固醇值的影响的图。
[图33]为本实施方式涉及的单链寡核苷酸的杂交处理前后的凝胶电泳结果。
具体实施方式
除特别说明的情况之外，本说明书中所用的用语以该领域中通常所用的含义来使用。以下，对本说明书中使用的各用语进行说明。需要说明的是，本说明书中，各用语在单独使用的情况下、或在与其他用语一同使用的情况下，只要没有特别说明，则具有相同的意义。
所谓“反义效果”是指：通过与靶基因对应地选择的靶RNA、和例如具有与其部分序列互补的序列的寡核苷酸进行杂交，从而对靶RNA的功能加以控制。例如，在靶RNA为mRNA的情况下是指：通过杂交而抑制上述靶RNA的翻译；外显子遗漏(exon skipping)等剪接功能转换效果；通过已杂交的部分被识别而使得上述靶RNA被分解；等等。作为产生上述反义效果的寡核苷酸，例如可举出DNA及寡脱氧核糖核苷酸等，但产生反义效果的寡核苷酸不限于此，也可以是RNA、寡核糖核苷酸或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等。
“靶RNA”是指mRNA、mRNA前体或ncRNA，包括由编码靶基因的基因组DNA转录的mRNA、未经受碱基的修饰的mRNA、未经受剪接的mRNA前体及ncRNA等。作为通过反义效果而控制了功能的“靶RNA”，没有特别限制，可举出与在各种疾病中表达亢进的基因相关的RNA。“靶RNA”可以是由DNA依赖性RNA聚合酶合成的任何RNA，优选为mRNA或mRNA前体。更优选为哺乳动物的mRNA或mRNA前体，进一步优选为人的mRNA或mRNA前体。
所谓“杂交”，是指使包含互补的序列的寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团彼此形成双链的行为、及包含互补的序列的寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团彼此形成双链的现象。
所谓“互补的”，是指2个核酸碱基能够介由氢键而形成沃森-克里克(Watson-Crick)型碱基对(天然型碱基对)或非沃森-克里克型碱基对(胡斯坦(Hoogsteen)型碱基对等)。2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团在它们的序列互补的情况下可进行“杂交”。为了使2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团杂交，它们并非必须是完全互补的，用于使2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团杂交的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。序列的互补性可以利用能自动鉴定寡核苷酸的部分序列的计算机程序来确定。例如，OligoAnalyzer为这样的软件中的一种，是Integrated DNA Technologies公司提供的。该程序也可以在网站上利用。本领域技术人员可以容易地确定2个寡核苷酸或来源于寡核苷酸的基团能够进行杂交的条件(温度、盐浓度等)。另外，本领域技术人员可以例如基于靶RNA的核苷酸序列的信息、通过利用BLAST程序等而容易地设计与靶RNA互补的反义寡核苷酸。BLAST程序可参见《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America)(1990年，第87卷，2264～68页；1993年，第90卷，5873～77页)、及《分子生物学杂志)》(Journalof Molecular Biology)(1990年，第215卷，403页)等。
“来源于寡核苷酸的基团”是指从寡核苷酸的3’末端及5’末端中的至少一者除去氢原子、羟基等而形成的、寡核苷酸的部分结构，寡核苷酸的3’末端及5’末端中的至少一者与其他基团(例如，来源于寡核苷酸的基团等)以共价键结合。
“核苷酸序列”是指构成寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。
“核苷酸序列部分”是指寡核苷酸链中的具有上述核苷酸序列的区域的部分结构。
需要说明的是，本说明书中，“核苷酸序列”包含或不包含核苷酸或寡核苷酸链的表述等，具有与相应的“核苷酸序列部分”包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链的表述等同样的含义。另外，该“核苷酸序列”具有与包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链等的“核苷酸序列部分”的碱基序列同样的含义。
“序列部分”是指寡核苷酸链的部分结构。例如，包含核苷酸的序列部分为寡核苷酸链中的包含该核苷酸的区域的部分结构。
核苷酸序列为选自核苷酸的序列、核苷酸连续的序列等的表述，具有与相应的核苷酸序列部分分别为选自该核苷酸的序列部分、该核苷酸连续的序列部分等的表述同样的含义。
“RNaseH”通常作为对DNA与RNA杂交而成的双链进行识别并将该RNA切断使其产生单链DNA的核糖核酸酶而为人们所知。对于RNaseH而言，并不限于DNA与RNA杂交而成的双链，也可识别DNA及RNA中的至少一者的碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的双链。例如，也可识别寡脱氧核糖核苷酸与寡核糖核苷酸杂交而成的双链。
因此，DNA在与RNA进行了杂交时，可被RNaseH识别。在DNA及RNA中的至少一者中碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的情况下也同样。例如，作为代表例，可举出DNA的磷酸二酯键部分被修饰成硫代磷酸酯而得到的寡核苷酸等。
RNA在与DNA进行了杂交时，可被RNaseH切断。在DNA及RNA中的至少一者中碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分中的至少一者经修饰的情况下也同样。
可被RNaseH识别的DNA及/或RNA的修饰例记载于例如《核酸研究》(Nucleic AcidResearch)(2014年，第42卷，第8期，5378～89页)、《生物有机化学与医药化学通讯》(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)(2008年，第18卷，2296～2300页)、《分子生物***》(Molecular BioSystems)(2009年，第5卷，838～843页)、《核酸治疗学》(NucleicAcid Therapeutics)(2015年，第25卷，第5期，266～274页)、《生物化学杂志》(The Journalof Biological Chemistry)(2004年，第279卷，第35期，36317～36326页)等中。
本发明中使用的RNaseH优选为哺乳动物的RNaseH，更优选为人的RNaseH，特别优选为人RNaseH1。
“脱氧核糖核苷酸”为碱基结合于2’-脱氧核糖的1’位的碳原子上、在3’位或5’位具有磷酸基的分子。本发明中的脱氧核糖核苷酸可以是天然存在的脱氧核糖核苷酸，也可以是天然存在的脱氧核糖核苷酸的碱基部分或磷酸二酯键部分经修饰而成的脱氧核糖核苷酸。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个脱氧核糖核苷酸而组合实施多种。上述经修饰的脱氧核糖核苷酸记载于例如《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(MedicinalChemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(FutureMedicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中。本发明中的“脱氧核糖核苷酸”也可以称为“糖部脱氧核苷酸”或“糖部脱氧核糖核苷酸”等。
上述“脱氧核糖核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，通常，脱氧核糖核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与其他核苷酸连接，脱氧核糖核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与另外的核苷酸连接。本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的脱氧核糖核苷酸在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上所述。单链寡核苷酸分子的5’末端的脱氧核糖核苷酸在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上所述。
“寡脱氧核糖核苷酸”是指由上述脱氧核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成寡脱氧核糖核苷酸的脱氧核糖核苷酸各自可以相同也可以不同。
“DNA”是指由天然的脱氧核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成DNA的天然的脱氧核糖核苷酸各自可以相同也可以不同。
“核糖核苷酸”为碱基结合于核糖的1’位的碳原子上、在2’位、3’位或5’位具有磷酸基的分子。本发明中的核糖核苷酸可以是天然存在的核糖核苷酸，也可以是天然存在的核糖核苷酸的碱基部分或磷酸二酯键部分经修饰的核糖核苷酸。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个核糖核苷酸而组合实施多种。上述经修饰的核糖核苷酸记载于例如《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中。本发明中的“核糖核苷酸”也可以称为“糖部核苷酸”或“糖部核糖核苷酸”等。
上述“核糖核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，典型而言，核糖核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与其他核苷酸连接，核糖核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与另外的核苷酸连接。本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的核糖核苷酸在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上所述。单链寡核苷酸分子的5’末端的核糖核苷酸在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上所述。
“寡核糖核苷酸”是指由上述核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成寡核糖核苷酸的核糖核苷酸各自可以相同也可以不同。
“RNA”是指由天然的核糖核苷酸构成的寡核苷酸。构成RNA的天然的核糖核苷酸各自可以相同也可以不同。
“糖部修饰核苷酸”是指：上述脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的糖部分的一部分被1个以上的取代基取代、或者其糖骨架整体被替换成与核糖及2’-脱氧核糖不同的糖骨架(例如，己糖醇、苏糖等5～6元的糖骨架)、或者其糖骨架整体被替换成5～6元的饱和或不饱和环(例如，环己烷、环己烯、吗啉等)或可通过氢键而形成5～6元环的部分结构(例如，肽结构)的核苷酸。“糖部修饰核苷酸”的碱基部分可以是天然存在的碱基，也可以是经修饰的碱基。另外，“糖部修饰核苷酸”的磷酸二酯键部分可以是磷酸二酯键，也可以是经修饰的磷酸二酯键。碱基部分的修饰、磷酸二酯键部位的修饰可以针对1个糖部修饰核苷酸而组合实施多种。
“糖部修饰核苷酸”可以是桥联化核苷酸，也可以是非桥联化核苷酸。作为糖部修饰核苷酸，例如可举出在日本特开平10-304889号公报、国际公开第2005/021570号、日本特开平10-195098号公报、日本特表2002-521310号公报、国际公开第2007/143315号、国际公开第2008/043753号、国际公开第2008/029619号及国际公开第2008/049085号(以下，将这些文献称为“与反义法相关的文献”)等中作为适合用于反义法的核苷酸而公开的核苷酸等。上述文献中公开了己糖醇核苷酸(HNA)、环己烯核苷酸(CeNA)、肽核酸(PNA)、二醇核酸(GNA)、苏糖核苷酸(TNA，threonucleotide)、吗啉基核酸、三环DNA(tcDNA)、2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE(2’-O-甲氧基乙基)化核苷酸、2’-AP(2’-O-氨基丙基)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA，2’-F-arabinonucleotide)、桥联化核苷酸(BNA(BridgedNucleic Acid))、2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸(MCE)等核苷酸。另外，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中也公开了糖部修饰核苷酸。
上述“糖部修饰核苷酸”构成本发明的单链寡核苷酸分子时，例如，该糖部修饰核苷酸的3’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与其他核苷酸连接，该糖部修饰核苷酸的5’位通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键与另外的核苷酸连接。本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的糖部修饰核苷酸例如在其3’位优选具有羟基或磷酸基，5’位如上所述。单链寡核苷酸分子的5’末端的糖部修饰核苷酸例如在其5’位优选具有羟基或磷酸基，3’位如上所述。
脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分优选为选自由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)组成的组中的至少1种。
作为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分的修饰的例子，可举出卤化、甲基化、乙基化、正丙基化、异丙基化、环丙基化、正丁基化、异丁基化、仲丁基化、叔丁基化、环丁基化、氢氧化、氨基化、硫化及脱甲基化等。更具体而言，可举出胞嘧啶的5-甲基化、5-氟化、5-溴化、5-碘化及N4-甲基化；胸腺嘧啶的2-硫化、5-脱甲基化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；尿嘧啶的2-硫化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；腺嘌呤的N6-甲基化及8-溴化；鸟嘌呤的N2-甲基化及8-溴化等。另外，《药物化学杂志》(Journalof MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(MedicinalChemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(FutureMedicinal Chemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)中，公开了核苷酸中的碱基部分的修饰的例子，可以将它们用于脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分。
作为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的磷酸二酯键部分的修饰的例子，例如可举出硫代磷酸酯化、甲基膦酸酯化(包括手性-甲基膦酸酯化)、甲基硫代膦酸酯化、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)化、氨基磷酸酯(phosphoramidate)化、二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)化、硫代磷酰胺酯(phosphoroamidothioate)化及硼烷磷酸酯(boranophosphate)化等。
作为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的糖部分的一部分被1个取代基取代的修饰的例子，例如可举出2’-O-甲基化、2’-O-甲氧基乙基(MOE)化、2’-O-氨基丙基(AP)化、2’-氟化及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基(MCE)化等。
所谓“桥联化核苷酸”，是通过糖部分中的2个位置的取代而被取代为桥联单元的糖部修饰核苷酸，例如可举出2’位与4’位桥联而成的核苷酸。
作为2’位与4’位桥联而成的核苷酸(2’，4’-BNA)，只要是具有2’位的碳原子与4’位的碳原子通过2个以上的原子进行了桥联的糖部分的核苷酸即可，例如，可举出具有通过C2-6亚烷基(该亚烷基未经取代，或者被选自由卤素原子、氧代(oxo)基或硫代(thioxo)基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基的1或2个亚甲基未被替换，或者独立地被替换为选自由-O-、-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)及-S-组成的组中的基团)而进行了桥联的糖部分的核苷酸。
组合上述取代和替换、并将2’，4’-BNA的2’位与4’位桥联的基团可以包含由-C(O)-O-、-O-C(O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(S)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)等表示的基团。这里，包含-C(S)-NR1-的糖部修饰核苷酸可以如下合成：从包含-C(O)-NR1-的糖部修饰核苷酸或其中间体，使用硫羰基化试剂(例如劳森试剂等)，根据需要进行保护反应及脱保护反应。
作为这样的BNA，例如可举出亦被称为LNA的锁核酸(Locked Nucleic Acid(注册商标)、α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA或β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、亦被称为ENA的亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA)、β-D-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R’1)-2’)BNA(R11为H或CH3)、亦被称为2’，4’-BNANC的氧基氨基(4’-CH2-N(R12)-O-2’)BNA(R12为H或CH3)、2’，4’-BNACOC、3’-氨基-2’，4’-BNA、5’-甲基BNA、亦被称为cEt-BNA的(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA、亦被称为cMOE-BNA的(4’-CH(CH2OCH3)-O-2’)BNA、亦被称为AmNA的酰胺型BNA(4’-C(O)-N(R13)-2’)BNA(R13为H或CH3)、本领域技术人员知晓的其他BNA等。
“寡核苷酸”为具有1个以上的核苷酸聚合而成的结构的分子。“寡核苷酸”由1个核苷酸形成时，该寡核苷酸可以称为“核苷酸”。
“核苷酸”是指可成为核酸(寡核苷酸)的结构单元的分子，通常具有碱基作为构成要素。核苷酸例如由糖、碱基及磷酸构成。核苷酸包括上述脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸。本发明的单链寡核苷酸分子所包含的核苷酸各自独立地彼此通过磷酸二酯键或上述经修饰的磷酸二酯键而连接。本发明的单链寡核苷酸分子的3’末端的核苷酸在其3’位优选具有羟基或磷酸基，更优选具有羟基，通常具有羟基。单链寡核苷酸分子的5’末端的核苷酸在其5’位优选具有羟基或磷酸基，更优选具有羟基，通常具有羟基。
“对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸”是指天然存在的脱氧核糖核苷酸的碱基部及磷酸部中的至少一者经修饰而成的脱氧核糖核苷酸、天然存在的核糖核苷酸的碱基部及磷酸部中的至少一者经修饰而成的核糖核苷酸或糖部修饰核苷酸。
“可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”只要包含4个以上的连续核苷酸、且可被RNaseH识别即可，没有特别限定，连续核苷酸优选独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸，更优选独立地选自脱氧核糖核苷酸。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
“可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸”只要包含4个连续核苷酸、且可被RNaseH切断即可，没有特别限定，但包含至少1个核糖核苷酸。另外，优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。该连续核苷酸进一步优选独立地选自核糖核苷酸中。另外，进一步优选该连续核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
所谓“C1-6烷基”，是指碳原子数为1～6的直链或支链状的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及异己基等。
所谓“C1-6亚烷基”，是指从上述“C1-6烷基”除去1个任意位置的氢原子而得的2价取代基，例如可举出亚甲基、亚乙基(乙烷二基)、丙烷-1，3-二基、丙烷-2，2-二基、2，2-二甲基-丙烷-1，3-二基、己烷-1，6-二基及3-甲基丁烷-1，2-二基等。
所谓“C2-6亚烷基”，是指上述“C1-6亚烷基”中的碳原子数为2～6的直链或支链状的2价取代基，例如可举出亚乙基(乙烷二基)、丙烷-1，3-二基、2，2-二甲基-丙烷-1，3-二基、己烷-1，6-二基及3-甲基丁烷-1，2-二基等。
“n-”是指正，“s-”是指仲，“t-”是指叔。
所谓“C2-20亚烷基”，是指从碳原子数为2～20的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价取代基。
所谓“C8-12亚烷基”，是指从碳原子数为8～12的直链或支链状的饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价取代基。
所谓“C2-20亚链烯基”，是指从碳原子数为2～20的直链或支链状的不饱和烃基除去1个任意位置的氢原子而得的2价取代基。
所谓“卤素原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“卤代C1-6烷基”，是指上述“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被独立地选自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代基组中的1个以上卤素原子取代而得的取代基。
所谓“氧代基”，表示氧原子介由双键进行取代的取代基(＝O)。氧代基在碳原子上进行了取代的情况下，与该碳原子一同形成羰基。
所谓“硫代基”，表示氧原子介由双键进行取代的取代基(＝S)。硫代基在碳原子上进行了取代的情况下，与该碳原子一同形成硫羰基。
糖部修饰核苷酸并不限于这里例示的核苷酸。许多糖部修饰核苷酸在该领域中是已知的，例如，也可以将Tachas等人的美国专利第8299039号说明书(特别是17～22栏)、《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，第21期，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)或未来医药化学(Future MedicinalChemistry)(2011年，第3卷，第3期，339-365页)等中记载的糖部修饰核苷酸作为本发明的实施方式加以利用。
本领域技术人员可以基于反义效果、与靶RNA的部分序列的亲和性、对于核酸分解酶的耐性等的观点进行考虑，从如上所述的糖部修饰核苷酸中选择适当的糖部修饰核苷酸加以利用。
接下来，对本发明中的反义序列、反义序列部分、与反义序列在分子内杂交的核苷酸序列部分进行说明。
所谓“反义序列”，是指构成能与靶RNA杂交的寡核苷酸的核苷酸的碱基序列。
“反义序列部分”是指寡核苷酸链中的具有上述反义序列的区域的部分结构。
需要说明的是，本说明书中，“反义序列”包含或不包含核苷酸或寡核苷酸链的表述等，具有与相应的“反义序列部分”包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链的表述等同样的含义。另外，该“反义序列”具有与包含或不包含该核苷酸或该寡核苷酸链等的“反义序列部分”的碱基序列同样的含义。
上述反义序列部分不需要与靶RNA的整体杂交，只要与靶RNA的至少一部分杂交即可，通常，与靶RNA的至少一部分杂交。例如，通过具有与靶RNA的部分序列互补的反义序列的寡核苷酸(DNA、寡脱氧核糖核苷酸或以通常会产生反义效果的方式进行了设计的寡核苷酸等)与靶RNA的至少一部分杂交，从而可对靶基因的表达加以控制。另外，不需要使反义序列部分的整体进行杂交，可以有一部分不进行杂交，但优选反义序列部分的整体进行杂交。
上述反义序列与靶RNA的部分序列的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。要使反义序列部分与靶RNA的至少一部分杂交时，不需要它们的序列完全互补，但进一步更优选完全互补。
优选地，上述反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列，或者为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列。
本领域技术人员可以利用BLAST程序等而容易地确定适合于“能与靶RNA杂交的”反义序列的碱基序列。适合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的核苷酸序列也同样。
“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”通常为4～30个连续核苷酸，优选为4～20个连续核苷酸，更优选为5～16个连续核苷酸，进一步优选为6～12个连续核苷酸，特别优选为8～10个连续核苷酸。上述连续核苷酸优选独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸，更优选独立地选自脱氧核糖核苷酸。特别优选为8～10个连续的脱氧核糖核苷酸。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选该连续核苷酸中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选地，该连续核苷酸中，3’末端及5’末端的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化。进一步优选该连续核苷酸中80％的核苷酸被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％的核苷酸被硫代磷酸酯化。特别优选该连续核苷酸中的全部均被硫代磷酸酯化。
反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列的情况下，从与靶RNA的部分序列的亲和性或对于核酸分解酶的耐性增大这样的观点考虑，优选与“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”(反义序列部分)的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，更优选与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有2～3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有一个或多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。另外，该一个或多个糖部修饰核苷酸优选相邻地结合于上述反义序列部分的3’侧及5’侧这两方。与该反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与该3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同也可以不同。
上述相邻地结合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与靶RNA杂交，也可以不与靶RNA杂交，但从与上述相同的观点考虑，优选与靶RNA杂交。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，位于上述“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的3’侧及5’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个被硫代磷酸酯化是优选的，更优选位于3’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个及位于5’侧的糖部修饰核苷酸中的至少1个被硫代磷酸酯化，进一步优选50％被硫代磷酸酯化，进一步更优选80％被硫代磷酸酯化。另外，优选全部被硫代磷酸酯化。多个糖部修饰核苷酸位于该3’侧的情况下，优选该核苷酸之间的键被硫代磷酸酯化，多个糖部修饰核苷酸位于该5’侧的情况下也同样。
“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的至少一部分可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交。对于相邻地结合于“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸而言也同样，可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交。
反义序列为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列的情况下，该反义序列部分(混聚物(mixmer))可以包含或不包含核糖核苷酸，可以包含或不包含脱氧核糖核苷酸，但包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。该反义序列部分优选为由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的核苷酸形成的寡核苷酸的部分结构，糖部修饰核苷酸的含有率例如为25％以上。从与靶RNA的部分序列的亲和性或对于核酸分解酶的耐性增大这样的观点考虑，糖部修饰核苷酸的含有率优选为30％以上，更优选为50％以上。从相同的观点考虑，优选该反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸，更优选上述3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
作为其他方式，上述反义序列部分的糖部修饰核苷酸的含有率优选为100％。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分更优选不包含由连续3个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)通常为4～30个连续核苷酸，优选为8～25个连续核苷酸，更优选为10～20个连续核苷酸，进一步优选为14～16个连续核苷酸，特别优选为15个连续核苷酸。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选的是，构成该“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)的核苷酸中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选该反义序列部分的3’末端及5’末端的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化。进一步优选该反义序列部分所包含的核苷酸之间的键中的80％被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％被硫代磷酸酯化，特别优选全部被硫代磷酸酯化。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分(混聚物)的至少一部分可以在分子内杂交，但优选不在分子内杂交。因此，对于单链寡核苷酸分子而言，优选的是，以该反义序列部分(混聚物)、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分的顺序具有该反义序列部分，并以上述反义序列部分不在分子内杂交的方式设定Y所包含的核苷酸的数目；或者，以第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分、该反义序列部分(混聚物)的顺序具有反义序列部分，并以上述反义序列部分不在分子内杂交的方式设定X(及X’)所包含的核苷酸的数目。单链寡核苷酸分子在从L的5’末端至单链寡核苷酸分子的5’末端之间所包含的核苷酸的数目、与单链寡核苷酸分子在从L的3’末端至单链寡核苷酸分子的3’末端之间所包含的核苷酸的数目之差优选接近上述反义序列部分所包含的核苷酸的数目，上述差通常为6～30，优选为8～25，更优选为10～20，进一步优选为14～16个连续核苷酸，特别优选为15个连续核苷酸。
不需要与“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，但也可以结合。该情况下，该一个或多个糖部修饰核苷酸与上述包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列的情况同样，可以在分子内杂交，也可以不在分子内杂交，但优选不在分子内杂交。
反义序列部分中包含的“糖部修饰核苷酸”只要是通过取代等而增大了与靶RNA的部分序列的亲和性的核苷酸或增大了对于核酸分解酶的耐性的核苷酸即可，优选为2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE(2’-O-甲氧基乙基)化核苷酸、2’-AP(2’-O-氨基丙基)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA)、桥联化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸(MCE)，更优选为BNA或2’-O-甲基化核苷酸，进一步更优选为包含下述式(I)表示的部分结构的LNA、或2’-O-甲基化核苷酸，特别优选为LNA。对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
[化学式1]
Figure GDA0002050280030000261
式中，Base表示碱基部分，为嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，该嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基未经修饰，或者经过修饰。这里，2-氧代-嘧啶-1-基与2-氧代-1H-嘧啶-1-基的含义相同。另外，嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基也包含各自的互变异构体。
反义序列部分中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及位置会对这里公开的单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其种类、数目及位置根据靶RNA的序列等的不同也不同，因此不能一概而论，本领域技术人员可以参考与上述反义法相关的文献的记载而确定优选的方式。另外，对碱基部分、糖部分或磷酸二酯键部分经修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定，若得到的测定值与修饰前的单链寡核苷酸的测定值相比并未显著降低(例如，修饰后的单链寡核苷酸的测定值为修饰前的单链寡核苷酸的测定值的30％以上)，则可以评价该修饰为优选的方式。反义效果的测定例如可以通过下述方式进行：如后述的实施例中所示的那样，向细胞等中导入被检寡核苷酸，适当地利用Northern印迹法、定量PCR、Western印迹法等已知的手法，来测定通过该被检寡核苷酸所发挥的反义效果而被控制的靶RNA的表达量、与靶RNA相关的cDNA的表达量、与靶RNA相关的蛋白质的量等。对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸、包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸、相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸而言也同样。
“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方这侧的2个核苷酸优选为糖部修饰核苷酸，该糖部修饰核苷酸优选为桥联化核苷酸，特别优选为LNA。该反义序列部分的3’侧的2个核苷酸为糖部修饰核苷酸时，优选地，5’侧的3个核苷酸中的2个以上为糖部修饰核苷酸，从该反义序列部分的末端侧起依次按照以下顺序中的任一种进行了连接。该反义序列部分的5’侧的2个核苷酸为糖部修饰核苷酸时，优选地，3’侧的3个核苷酸中的2个以上为糖部修饰核苷酸，从该反义序列部分的末端侧起依次按照以下顺序中的任一种进行了连接。需要说明的是，在这些顺序中，左侧为反义序列部分的末端侧，右侧为反义序列部分的内侧。该糖部修饰核苷酸优选为桥联化核苷酸，特别优选为LNA。
糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸
糖部修饰核苷酸-糖部修饰核苷酸-脱氧核糖核苷酸
糖部修饰核苷酸-脱氧核糖核苷酸-糖部修饰核苷酸
单链寡核苷酸包含上述与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分的情况下，上述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及修饰的位置有时对单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其优选的方式根据成为修饰对象的核苷酸的种类、序列等的不同也不同，因此不能一概而论，可以与前述的反义序列部分同样地，通过对修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定来确定。从容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”分解、由此生成包含反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果的观点考虑，该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”优选包含“可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸”，优选包含至少1个核糖核苷酸。另外，优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。该连续核苷酸进一步优选独立地选自核糖核苷酸中。另外，进一步优选该连续核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
上述反义序列部分与上述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。要使反义序列部分与“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”进行杂交时，不需要使它们的序列完全互补，但也可以完全互补。另外，不需要使上述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”的整体与反义序列部分杂交，可以有一部分不进行杂交，也可以整体进行杂交。
“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”可以部分地与反义序列部分杂交，部分地杂交的核苷酸的数目通常根据在分子内进行了杂交的结构的稳定性、针对上述靶RNA的反义效果的高低、费用、合成收率等其他要素来选择。
接下来，对本发明中的X、X’及Y进行说明。本发明包括一些实施方式，首先，对共通点进行说明。
X为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成的第一寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第一寡核苷酸包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸。第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的第一核苷酸序列。
核苷酸序列X为构成第一寡核苷酸的核苷酸的碱基序列，包含第一核苷酸序列。第一核苷酸序列为构成第一核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
X中包含的核苷酸的数目为7～100，优选为7～50。X中包含的核苷酸的数目通常根据针对上述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。详细内容如后所述。
Y为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成的第二寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，核苷酸序列Y包含能与上述第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列。
核苷酸序列Y为构成第二寡核苷酸的核苷酸的碱基序列，包含第二核苷酸序列。第二核苷酸序列为构成第二核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
Y中包含的核苷酸的数目为4～100，优选为4～50。Y中包含的核苷酸的数目可以与X中包含的核苷酸的数目相同，也可以不同。Y中包含的核苷酸的数目通常根据针对上述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。详细内容如后所述。
X与Y以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交。
对于第一核苷酸序列与第二核苷酸序列而言，不需要为了使第一核苷酸序列部分与第二核苷酸序列部分杂交而完全互补，互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。第一核苷酸序列与第二核苷酸序列也可以完全互补。
对于核苷酸序列X与核苷酸序列Y而言，不需要为了使X与Y杂交而完全互补，互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、99％以上)。核苷酸序列X与核苷酸序列Y也可以完全互补。
第一核苷酸序列优选包含4～25个连续核苷酸，更优选包含8～20个连续核苷酸。为了使单链寡核苷酸可被细胞内的RNaseH识别，第一核苷酸序列优选为独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的序列，更优选为脱氧核糖核苷酸连续存在的序列。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。
另外，从在体内动态方面优异这样的观点考虑，优选第一核苷酸序列部分中的至少1个核苷酸被硫代磷酸酯化。更优选第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧的核苷酸中的至少一者被硫代磷酸酯化。进一步优选第一核苷酸序列部分中80％的核苷酸被硫代磷酸酯化，进一步更优选90％的核苷酸被硫代磷酸酯化。特别优选第一核苷酸序列部分所包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接。更详细的内容如后所述。
第二核苷酸序列优选包含可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸，更优选包含4～25个连续核苷酸，进一步优选包含8～22个连续核苷酸。该连续核苷酸各自可以相同也可以不同。为了使第二核苷酸序列部分可被细胞内的RNaseH切断，第二核苷酸序列部分优选包含寡核糖核苷酸，更优选包含RNA。特别优选第二核苷酸序列部分所包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。更详细的内容如后所述。
核苷酸序列X及核苷酸序列Y中的至少一者包含能与靶RNA的至少一部分杂交的反义序列。
X’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成的第四寡核苷酸的基团，该脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸各自独立地未经修饰，或者糖部、碱基部及磷酸部中的至少一者经过了修饰。第四寡核苷酸包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸。第四寡核苷酸具有核苷酸序列X’，核苷酸序列X’包含作为能与靶RNA杂交的反义序列的第四核苷酸序列。
核苷酸序列X’为构成第四寡核苷酸的核苷酸的碱基序列，包含第四核苷酸序列。第四核苷酸序列为构成第四核苷酸序列部分的核苷酸的碱基序列。
X’中包含的核苷酸的数目为7～100，下限优选为8，更优选为10，进一步优选为12，进一步更优选为13。X’中包含的核苷酸的数目的上限优选为50，更优选为35，进一步优选为25，进一步更优选为20。X’中包含的核苷酸的数目优选为10～50，更优选为10～35，进一步优选为12～25碱基，进一步更优选为13～20碱基，特别优选为14～15。X’中包含的核苷酸的数目通常根据针对上述靶RNA的反义效果的高低、在分子内进行了杂交的结构的稳定性、费用、合成收率等其他要素来选择。
X中的糖部修饰核苷酸、脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸的种类、数目及修饰的位置有时对单链寡核苷酸所发挥的反义效果等产生影响。其优选的方式根据成为修饰对象的核苷酸的种类、序列等的不同也不同，因此不能一概而论，可以与前述的反义序列部分同样地，通过对修饰后的单链寡核苷酸具有的反义效果进行测定来确定。Y及X’也与X同样。
X’、Y及X中的2个以上与相同的靶RNA杂交的情况下，它们具有的反义序列各自可以相同，也可以不同。X’、Y及X也可以各自与不同的靶RNA杂交。
核苷酸序列X具有反义序列的情况下，该反义序列优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”，或者“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”，更优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”。第一核苷酸序列为反义序列的情况下，该反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列。
核苷酸序列Y具有反义序列的情况下，该反义序列优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”，或者“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”，更优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”。核苷酸序列X’包含反义序列时也同样。
上述反义序列部分如后文所述地在分子内杂交的情况下，上述反义序列部分优选包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”，这是从下述这样的观点考虑的：容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶识别该反义序列部分，将“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”分解，由此生成包含反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。
核苷酸序列X具有反义序列的情况下，Y可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”(第八核苷酸序列部分)。第一核苷酸序列为反义序列的情况下，该反义序列部分(第一核苷酸序列部分)与第二核苷酸序列部分进行杂交。
核苷酸序列X’具有反义序列的情况下，Y可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”(第六核苷酸序列部分)。
核苷酸序列Y具有反义序列的情况下，X可以包含该“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”(第七核苷酸序列部分)。
接下来，对[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况、和[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况的各方式进行依次说明。
[A]核苷酸序列X包含反义序列的情况
核苷酸序列X包含反义序列的情况下，优选第一核苷酸序列为反义序列。另外，作为其他方式，上述X优选在上述反义序列部分与L之间具有第一核苷酸序列部分。以下，按顺序进行说明，但本发明的实施方式并不限于此，例如，第一核苷酸序列也可以与上述反义序列部分地重复。
[A-1]第一核苷酸序列为反义序列的情况
第一核苷酸序列为反义序列的情况下，作为上述反义序列的第一核苷酸序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列。上述第一核苷酸序列及第一核苷酸序列部分的优选方式等与在反义序列及反义序列部分中说明过的包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列等是同样的。另外，优选与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸，上述一个或多个糖部修饰核苷酸与在“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”(反义序列部分)的3’侧及5’侧中的至少一方相邻存在的一个或多个糖部修饰核苷酸是同样的。
另外，单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，作为核苷酸序列X’所含的反义序列的上述第四核苷酸序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列、或“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列，更优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列。上述核苷酸序列X’所含的反义序列的优选方式等与上述反义序列、上述反义序列部分的说明是同样的，关于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸，也与上述是同样的。
第一核苷酸序列除了具有在上述共通点中说明过的特征之外，优选包含4～20个连续核苷酸，更优选包含5～16个连续核苷酸，进一步优选包含6～12个连续核苷酸，进一步更优选包含8～10个连续核苷酸，特别优选包含8～10个连续的脱氧核糖核苷酸。
在某一实施方式中，X中包含的核苷酸的数目的下限优选为8，更优选为10，进一步优选为12，进一步更优选为13。X中包含的核苷酸的数目的上限优选为50，更优选为35，进一步优选为25，进一步更优选为20。X中包含的核苷酸的数目优选为10～50，更优选为10～35，进一步优选为12～25，进一步更优选为13～20，特别优选为13～15。
在某一实施方式中，Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
另外，单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，在某一实施方式中，Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。X’中包含的核苷酸的数目如作为共通点而在前文中说明的那样。
单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，在另一实施方式中，X’-L’-X中包含的核苷酸的数目与Y中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。X’中包含的核苷酸的数目如作为共通点而在前文中说明的那样。
另外，该情况下，Y除了包含第二核苷酸序列之外，可以还包含能与第四核苷酸序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第六核苷酸序列，可以还包含能与作为来源于第五寡核苷酸的基团的L’杂交的第十核苷酸序列。即，Y可以是第二核苷酸序列部分与第六核苷酸序列部分依序连接而成的，也可以是第二核苷酸序列部分与第十核苷酸序列部分与第六核苷酸序列部分依序连接而成的。第六核苷酸序列的优选方式与下文所述的第二核苷酸序列同样。第十核苷酸序列部分的优选方式与下文所述的L’同样。
另外，该情况下，如下文所述地，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方可以与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，但在该情况下，优选通过磷酸二酯键而连接。可以与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有一个或多个糖部修饰核苷酸，但在该情况下，优选未结合。优选第六核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，其方式与下文所述的第二核苷酸序列的情况同样。优选与第六核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有一个或多个糖部修饰核苷酸，其方式与下文所述的第二核苷酸序列的情况同样。
对于第二核苷酸序列而言，除了前述的共通点之外，优选包含4～20个连续核苷酸，更优选包含5～16个连续核苷酸，进一步更优选包含6～12个连续核苷酸，进一步更优选包含8～12个连续核苷酸，特别优选包含10～12个连续核苷酸。
第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶导致的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第二寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第一寡核苷酸的至少一部分的包含上述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。Y以5’侧与L结合的情况下，更优选第二核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，Y以3’侧与L结合的情况下，更优选第二核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。另外，从抑制由RNA分解酶等酶导致的分解的观点考虑，优选与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。Y以5’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。Y以3’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。与第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同也可以不同。
相邻地结合于上述第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第一寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第一寡核苷酸的一部分杂交。
相邻地结合于上述第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸优选为2’-O-甲基化核苷酸、2’-MOE(2’-O-甲氧基乙基)化核苷酸、2’-AP(2’-O-氨基丙基)化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸(2’-F-ANA)、桥联化核苷酸(BNA(Bridged Nucleic Acid))或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸(MCE)，更优选为BNA或2’-O-甲基化核苷酸，进一步更优选为包含下述式(I)表示的部分结构的LNA、或2’-O-甲基化核苷酸，特别优选为2’-O-甲基化核苷酸。
[化学式2]
Figure GDA0002050280030000361
式中，Base表示碱基部分，为嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基，该嘌呤-9-基及2-氧代-嘧啶-1-基未经修饰，或者经过修饰。
与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分(例如，第二核苷酸序列部分所杂交的反义序列部分)的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与第一核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
作为其他方式，核苷酸序列Y还包含反义序列的情况下，上述Y优选在上述反义序列部分与L之间具有第二核苷酸序列部分。上述反义序列部分的序列与后述的[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况下的核苷酸序列Y所含的反义序列同样。
核苷酸序列Y包含反义序列的情况下，第二核苷酸序列除了为在上述共通点中说明过的第二核苷酸序列之外，与后述的[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况下的第二核苷酸序列同样。第一核苷酸序列为反义序列、核苷酸序列Y包含反义序列的情况下，第二核苷酸序列优选包含4～25个连续核苷酸，更优选包含10～25个连续核苷酸，进一步更优选包含12～22个连续核苷酸，特别优选包含12～18个连续核苷酸。
关于与第二核苷酸序列部分相邻地结合的核苷酸的方式、与该核苷酸的结合，与后述的[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况同样。
核苷酸序列Y包含反义序列的情况下，在某一实施方式中，X中包含的核苷酸的数目优选为10～35，更优选为12～25，进一步更优选为12～16，特别优选为14～15。
关于Y中包含的核苷酸的数目，较之X中包含的核苷酸的数目而言，优选与“Y所含的反义序列部分”中包含的核苷酸的数目程度相同地大。Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为6～30，更优选为8～25，进一步优选为10～20，进一步更优选为13～15。
核苷酸序列Y包含反义序列的情况下，在另一实施方式中，X中包含的核苷酸的数目优选为20～40，更优选为24～38，进一步优选为26～38，进一步更优选为28～33，进一步更优选为30～32。
该情况下，Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
该情况下，核苷酸序列X可以还包含能与Y所含的反义序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第七核苷酸序列。核苷酸序列X包含第七核苷酸序列的情况下，上述式X-L-Y表示的单链寡核苷酸依序具有第七核苷酸序列部分、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分、Y所含的反义序列部分。
上述第七核苷酸序列部分的优选方式与上述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”同样。其中，第七核苷酸序列优选包含10～20个核苷酸，更优选包含12～19个核苷酸，进一步优选包含13～15个核糖核苷酸。
第七核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶导致的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第二寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第一寡核苷酸的至少一部分的包含上述反义序列部分的寡核苷酸、进而生成作为第二寡核苷酸的至少一部分的包含上述Y所含的反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。X以5’侧与L结合的情况下，更优选第七核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X以3’侧与L结合的情况下，更优选第七核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。另外，从抑制由RNA分解酶等酶导致的分解的观点考虑，优选与第七核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。X以5’侧与L结合的情况下，更优选与第七核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。X以3’侧与L结合的情况下，更优选与第七核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。与第七核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第七核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同也可以不同。
相邻地结合于上述第七核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第二寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第二寡核苷酸的一部分杂交。
与第七核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数和与上述Y所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的寡核苷酸的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第七核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与Y所含的反义序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第七核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，该寡核苷酸链的核苷酸数和与Y所含的反义序列部分的3’侧相邻地结合的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
关于相邻地结合于上述第七核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分的方式，与相邻地结合于上述第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
[A-2]X在上述反义序列部分与L之间具有第一核苷酸序列部分的情况
第一核苷酸序列部分与上述反义序列部分可以直接结合，也可以在它们之间介由寡核苷酸而间接地结合，但优选包含寡核苷酸而间接地结合。
该反义序列可以是包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列，也可以是“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列，但该反义序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列。该序列的优选方式等与上述反义序列及反义序列部分的说明是同样的，对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列、第一核苷酸序列部分与上述反义序列部分介由寡核苷酸而间接地结合的情况下，该寡核苷酸优选包含相邻地结合于上述反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的一个或多个糖部修饰核苷酸。糖部修饰核苷酸的方式如上所述。另外，该寡核苷酸优选还包含在生理条件下被分解的寡核苷酸。在生理条件下被分解的寡核苷酸的方式与后述的L’同样。因此，第一寡核苷酸优选依序具有第一核苷酸序列部分、来源于上述在生理条件下被分解的寡核苷酸的基团、上述一个或多个糖部修饰核苷酸、上述X所含的反义序列部分、上述一个或多个糖部修饰核苷酸。
反义序列为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列、第一核苷酸序列部分与上述X所含的反义序列部分介由寡核苷酸而间接地结合的情况下，该寡核苷酸优选为在生理条件下被分解的寡核苷酸。在生理条件下被分解的寡核苷酸的方式与后述的L’同样。
另外，单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，作为核苷酸序列X’所含的反义序列的第四核苷酸序列与在[A-1]中说明过的第四核苷酸序列同样。
对于第一核苷酸序列而言，除了前述的共通点之外，其中优选包含8～17个连续核苷酸，更优选包含8～10个连续核苷酸。
对于第二核苷酸序列而言，除了前述的共通点之外，其中优选包含4～20个连续核苷酸，更优选包含8～19个连续核苷酸，更优选包含9～11个连续核苷酸。
关于相邻地结合于上述第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分，与在上述[A-1]中详细说明过的相邻地结合于第二核苷酸序列的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
X中包含的核苷酸的数目优选为10～50，更优选为20～40，进一步优选为20～30，进一步更优选为22～28，特别优选为25～28。
在某一实施方式中，Y中包含的核苷酸的数目优选为4～25，更优选为8～20，进一步优选为10～20，特别优选为10～16。
该情况下，X中包含的核苷酸的数目比Y中包含的核苷酸的数目大，其差优选接近上述反义序列部分所包含的核苷酸的数目，优选为6～30，更优选为8～25，进一步优选为10～20，进一步更优选为12～15。
另外，在另一实施方式中，Y中包含的核苷酸的数目优选为10～50，更优选为20～40，进一步优选为20～30，进一步更优选为22～28，特别优选为25～28。
该情况下，Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
该情况下，Y除了包含第二核苷酸序列部分之外，可以还包含能与上述X具有的反义序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第八核苷酸序列部分，可以还包含能与将第一核苷酸序列部分和上述X具有的反义序列部分连接的寡核苷酸杂交的第九核苷酸序列部分。即，Y可以是第二核苷酸序列部分与第八核苷酸序列部分依序连接而成的，也可以是第二核苷酸序列部分与第九核苷酸序列部分与第八核苷酸序列部分依序连接而成的。
上述第八核苷酸序列部分的优选方式与上述“与反义序列部分在分子内杂交的核苷酸序列部分”同样，与上述第二核苷酸序列部分同样。
相邻地结合于上述第八核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分的方式也与相邻地结合于第二核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。相邻地结合于第八核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第一寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第一寡核苷酸的一部分杂交。与第八核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数和与上述X所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第八核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与上述X所含的反义序列部分的5’侧相邻地结合的包含一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。与第八核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合包含上述一个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的情况下，其核苷酸数和与上述X所含的反义序列部分的3’侧相邻地结合的包含1个或多个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸链的核苷酸数可以相同也可以不同，其差优选为3以内，更优选为1以内，特别优选是相同的。
该情况下，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方可以与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，优选通过磷酸二酯键而连接。另外，可以与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有一个或多个糖部修饰核苷酸，但优选未结合。
第九核苷酸序列部分的优选方式与下文所述的L’同样。
另外，单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，在某一实施方式中，Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，在另一实施方式中，X’-L’-X中包含的核苷酸的数目与Y中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
另外，该情况下，Y除了包含第二核苷酸序列部分之外，可以还包含能与第四核苷酸序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第六核苷酸序列部分，可以还包含能与作为来源于第五寡核苷酸的基团的L’杂交的第十核苷酸序列部分。即，Y可以是第二核苷酸序列部分与第八核苷酸序列部分与第六核苷酸序列部分依序连接而成的，也可以是第二核苷酸序列部分、第八核苷酸序列部分、第十核苷酸序列部分及第六核苷酸序列部分依序连接而成的，也可以是第二核苷酸序列部分、第九核苷酸序列部分、第八核苷酸序列部分及第六核苷酸序列部分依序连接而成的，也可以是第二核苷酸序列部分、第九核苷酸序列部分、第八核苷酸序列部分、第十核苷酸序列部分及第六核苷酸序列部分依序连接而成的。第六核苷酸序列与在上述[A-1]中说明过的第六核苷酸序列同样。第八核苷酸序列及第九核苷酸序列如前文所述。
另外，该情况下，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方可以与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，但在该情况下，优选通过磷酸二酯键而连接。可以与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有一个或多个糖部修饰核苷酸，但在该情况下，优选未结合。同样地，第八核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方可以与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，但在该情况下，优选通过磷酸二酯键而连接。可以与第八核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有一个或多个糖部修饰核苷酸，但在该情况下，优选未结合。优选第六核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，其方式与在上述[A-1]中详细说明过的第二核苷酸序列的情况同样。优选与第六核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1个或多个糖部修饰核苷酸，其方式与在上述[A-1]中详细说明过的第二核苷酸序列的情况同样。
此外，核苷酸序列Y包含反义序列的情况下，上述Y优选在上述反义序列部分与L之间具有第二核苷酸序列部分，上述反义序列部分与后述的[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况同样。
该情况下，第二核苷酸序列部分的方式与在[A-1]中说明过的、核苷酸序列Y还包含反义序列的情况下的第二核苷酸序列部分的方式同样。关于与第二核苷酸序列部分相邻地结合的核苷酸的方式、与该核苷酸的结合，与后述的[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况同样。
该情况下，核苷酸序列X可以还包含能与Y所含的反义序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第七核苷酸序列。
该情况下，在某一实施方式中，式X-L-Y表示的单链寡核苷酸依序具有X所含的反义序列部分、第七核苷酸序列部分、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分及Y所含的反义序列部分，进而可以依序具有上述第九核苷酸序列部分及上述第八核苷酸序列部分。
在另一实施方式中，式X-L-Y表示的单链寡核苷酸依序具有第七核苷酸序列部分、X所含的反义序列部分、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分、上述第九核苷酸序列部分、上述第八核苷酸序列部分及Y所含的反义序列部分。
[B]核苷酸序列Y包含反义序列的情况
上述Y优选在上述反义序列部分与L之间具有第二核苷酸序列部分。第二核苷酸序列部分与上述反义序列部分可以直接结合，也可以在它们之间介由寡核苷酸而间接地结合。
该反义序列优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列、或“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列，该反义序列更优选为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列。该序列的优选方式等与上述反义序列、反义序列部分的说明是同样的，对于相邻地结合于反义序列部分的3’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸及相邻地结合于反义序列部分的5’侧的一个或多个糖部修饰核苷酸而言也同样。
反义序列为包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的序列的情况下，优选第二核苷酸序列部分与上述反义序列部分介由寡核苷酸而间接地结合。该寡核苷酸优选为相邻地结合于上述反义序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的一个或多个糖部修饰核苷酸，其方式如上所述。
反义序列为“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的”序列的情况下，第二核苷酸序列部分与上述反义序列部分可以直接结合，也可以在它们之间介由寡核苷酸而间接地结合，但优选直接结合。介由寡核苷酸而间接地结合的情况下，该寡核苷酸与后述的L’同样。
第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的核苷酸通过磷酸二酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶导致的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH将该第二核苷酸序列部分分解，由此生成作为第二寡核苷酸的一部分的包含上述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。
另外，优选与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸。Y以5’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸，Y以3’侧与L结合的情况下，更优选与第二核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有至少1个糖部修饰核苷酸。
对于该糖部修饰核苷酸而言，反义序列包含“在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸”的情况下，优选为相邻地结合于该反义序列部分的3’侧及5’侧中的一方的一个或多个糖部修饰核苷酸，其方式与前述同样。
对于该糖部修饰核苷酸而言，反义序列“包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链”的情况下，优选为该反义序列部分的3’侧及5’侧中的一方的糖部修饰核苷酸，其方式与前述同样。
对于第二核苷酸序列而言，除了在上述的共通点中说明过的第二核苷酸序列的方式之外，优选包含4～25个连续核苷酸，更优选包含10～22个连续核苷酸，进一步优选包含10～16个连续核苷酸，进一步更优选包含12～14个连续的核糖核苷酸，特别优选包含12～13个连续的核糖核苷酸。
与上述同样地，第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接是优选的，这是从下述这样的观点考虑的：在该单链寡核苷酸被递送至特定的细胞的核内之前，由RNaseA等RNA分解酶导致的分解被抑制，并且，容易在特定的细胞内通过RNaseH等核酸酶将来源于该第二寡核苷酸的基团分解，由此生成作为第二寡核苷酸的至少一部分的包含上述反义序列部分的寡核苷酸并发挥反义效果。X以5’侧与L结合的情况下，更优选第一核苷酸序列部分的3’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X以3’侧与L结合的情况下，更优选第一核苷酸序列部分的5’侧与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。在某一实施方式中，优选第一寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而彼此连接。
另外，从抑制由RNA分解酶等酶导致的分解的观点考虑，优选与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合有1～10个糖部修饰核苷酸。X以5’侧与L结合的情况下，更优选与第一核苷酸序列部分的3’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。X以3’侧与L结合的情况下，更优选与第一核苷酸序列部分的5’侧相邻地结合有1～7个糖部修饰核苷酸，进一步优选结合有2或3个糖部修饰核苷酸。这里，在该3’侧及5’侧中的至少一方中的多个糖部修饰核苷酸之间，可以含有多个脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或这两者，但该多个糖部修饰核苷酸优选是连续的。与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，所谓“相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸”，是指相邻地结合有由该多个糖部修饰核苷酸、以及包含在该多个糖部修饰核苷酸之间的脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。与第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方相邻地结合有多个糖部修饰核苷酸的情况下，各个糖部修饰核苷酸可以相同也可以不同。
相邻地结合于上述第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分可以与第二寡核苷酸的一部分杂交，也可以不与其杂交，但优选与第二寡核苷酸的一部分杂交。
关于相邻地结合于上述第一核苷酸序列部分的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分，与在上述[A-1]中详细说明过的相邻地结合于第二核苷酸序列的3’侧及5’侧中的至少一方的糖部修饰核苷酸部分同样。
第一核苷酸序列的方式与在上述共通点中说明过的第一核苷酸序列同样，其中，为4～20个连续核苷酸，优选为6～16个连续核苷酸，更优选为8～12个连续核苷酸，特别优选为9～11个连续的脱氧核糖核苷酸。
在某一实施方式中，X中包含的核苷酸的数目优选为7～50，更优选为8～30，进一步更优选为10～20，特别优选为10～16。
该情况下，X中包含的核苷酸的数目比Y中包含的核苷酸的数目小，其差优选为6～30，更优选为8～25，进一步优选为10～20，特别优选为13～15。
核苷酸序列X可以还包含能与Y所含的反义序列部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第七核苷酸序列。该情况下，在某一实施方式中，式X-L-Y表示的单链寡核苷酸依序具有第七核苷酸序列部分、第一核苷酸序列部分、L、第二核苷酸序列部分及Y所含的反义序列部分。第七核苷酸序列的方式如前文在[A-1]中说明的那样。
该情况下，X中包含的核苷酸的数目优选为10～50，更优选为20～45，进一步优选为25～40，进一步更优选为26～38，特别优选为28～33。
Y中包含的核苷酸的数目与X中包含的核苷酸的数目之差优选为10以内，更优选为5以内，进一步优选为4以内，进一步更优选为2以内，特别优选为0。
进而，核苷酸序列X可以包含反义序列，关于该情况下的方式，如在[A-1]及[A-2]中说明的那样。
另外，单链寡核苷酸包含X’-L’-X形成的部分结构的情况下，核苷酸序列X’所含的上述第四核苷酸序列与在[A-1]中说明过的第四核苷酸序列同样。
接下来，对L、L’及功能性分子进行说明。以下内容在上述的一些方式中是共通的。
L为来源于在生理条件下被分解的寡核苷酸的基团，为将前述的X与Y连接的接头。L将前述的X与Y以X-L-Y的顺序连接。
L’为来源于在生理条件下被分解的寡核苷酸的基团，为将前述的X与X’连接的接头。L’将前述的X与X’以X’-L’-X的顺序连接。
L与X优选通过共价键结合而被连接，例如，L和X各自的末端核苷酸的糖部分(糖部修饰核苷酸中，包括从糖骨架替换的部分结构)通过磷酸二酯键而连接。L与Y优选通过共价键结合而被连接，例如，L和Y各自的末端核苷酸的糖部分(糖部修饰核苷酸中，包括从糖骨架替换的部分结构)通过磷酸二酯键而连接。另外，同样地，Y中的第二核苷酸序列部分与L优选通过磷酸二酯键而连接。同样地，L’与X’优选通过磷酸二酯键而连接，L’与X优选通过磷酸二酯键而连接。
这里，所谓“来源于在生理条件下被分解的寡核苷酸的基团”，只要是来源于在生理条件下被各种DNase(脱氧核糖核酸酶)及RNase(核糖核酸酶)等酶分解的寡核苷酸的基团即可，构成该寡核苷酸的核苷酸可以在其一部分或全部中于碱基、糖或磷酸盐键上进行了化学修饰，也可以未进行化学修饰。
期望L比前述的反义序列部分更迅速地被分解。L优选为来源于通过磷酸二酯键连接而成的寡核苷酸的基团，进一步优选为来源于寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸的基团，进一步更优选为来源于DNA或RNA的基团。L’与L同样。
对于L而言，可以在L的来源于寡核苷酸的基团内包含或不包含部分互补的序列，但L优选为来源于在L的来源于寡核苷酸的基团内不包含部分互补的序列的寡核苷酸的基团。作为来源于这样的寡核苷酸的基团的例子，可举出通过磷酸二酯键而连接的(N)n(N各自独立地为腺苷、尿嘧啶核苷、胞苷、鸟苷、2’-脱氧腺苷、胸苷、2’-脱氧胞苷、或2’-脱氧鸟苷，n为1～40的整数(重复数)。)。其中，n优选为3～20，更优选为4～10，进一步优选为4～7，进一步更优选为4或5，特别优选为4。L’也与L同样。对于L’而言，作为其他方式，n优选为2～5，更优选为2～4。
L’可以是与L相同的序列，也可以是其他的序列。
在第一寡核苷酸、第二寡核苷酸、第三寡核苷酸、第四寡核苷酸或第五寡核苷酸中，可以直接地或间接地结合有功能性分子。第一寡核苷酸包含反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第二寡核苷酸。功能性分子与第二寡核苷酸的结合可以是直接的，也可以介由其他物质而间接地结合，但优选第二寡核苷酸与功能性分子通过共价键、离子键或氢键而结合。从该结合的稳定性高这样的观点考虑，更优选通过共价键而直接结合、或通过共价键而介由接头(连接基团)结合。第二寡核苷酸包含反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第一寡核苷酸。关于功能性分子与第一寡核苷酸的结合，和功能性分子与第二寡核苷酸的结合是同样的。第一寡核苷酸及第二寡核苷酸各自具有反义序列部分的情况下，第二寡核苷酸包含距离L最远的反义序列部分时，功能性分子优选结合于第一寡核苷酸，第一寡核苷酸包含距离L最远的反义序列部分时，功能性分子优选结合于第二寡核苷酸。关于功能性分子与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸的结合，与上述同样。第四寡核苷酸具有反义序列部分的情况下，功能性分子优选结合于第二寡核苷酸。关于功能性分子与第二寡核苷酸的结合，与上述同样。
上述功能性分子通过共价键而与单链寡核苷酸结合的情况下，上述功能性分子优选直接地或间接地结合于单链寡核苷酸分子的3’末端或5’末端。上述接头或功能性分子、与单链寡核苷酸分子的末端核苷酸的结合可根据功能性分子来选择。
上述接头或功能性分子、与单链寡核苷酸分子的末端核苷酸优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。在某一实施方式中，第二寡核苷酸的末端核苷酸、与上述接头或功能性分子优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。在某一实施方式中，第一寡核苷酸的末端核苷酸、与上述接头或功能性分子优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。
上述接头或功能性分子可以与单链寡核苷酸分子的3’末端的核苷酸具有的3’位的氧原子或5’末端的核苷酸具有的5’位的氧原子直接连接。
“功能性分子”的结构没有特别限制，可通过其结合而向单链寡核苷酸赋予所期望的功能。作为所期望的功能，可举出标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能。作为赋予标记功能的分子的例子，可举出荧光蛋白质、荧光素酶等化合物。作为赋予纯化功能的分子的例子，可举出生物素、亲和素、His标签肽、GST标签肽、FLAG标签肽等化合物。
另外，从将单链寡核苷酸以高特异性高效地递送至靶标部位(例如，靶细胞)、并且通过该单链寡核苷酸来非常有效地控制靶基因的表达这样的观点考虑，作为功能性分子，优选结合有具有使单链寡核苷酸递送至靶标部位的功能的分子。该具有递送功能的分子可以参照例如《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticalsand Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(AdvancedDrug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(ExpertOpinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)等。
作为赋予向靶RNA递送的功能的分子，例如，从能够以高特异性向肝脏等中高效地递送单链寡核苷酸这样的观点考虑，可举出脂质、糖。作为这样的脂质，可举出胆固醇；脂肪酸；维生素E(生育酚类、生育三烯酚类)、维生素A、维生素D、维生素K等脂溶性维生素；酰肉碱、酰基CoA等中间代谢物；糖脂；甘油酯；它们的衍生物等。这些中，从安全性更高这样的观点考虑，优选为胆固醇、维生素E(生育酚类、生育三烯酚类)。其中，更优选为生育酚类，进一步优选为生育酚，特别优选为α-生育酚。作为糖，可举出与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物。
“脱唾液酸糖蛋白受体”存在于肝脏细胞表面，具有识别脱唾液酸糖蛋白的半乳糖残基、将该分子摄入细胞内并进行分解的作用。“与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物”优选为具有与半乳糖残基类似的结构、通过与脱唾液酸糖蛋白受体的相互作用而被摄入细胞内的化合物，例如可举出GalNac(N-乙酰半乳糖胺)衍生物、半乳糖衍生物及乳糖衍生物。另外，从能够以高特异性向脑中高效地递送本发明的单链寡核苷酸这样的观点考虑，作为“功能性分子”，可举出糖(例如，葡萄糖、蔗糖等)。另外，从能够通过与存在于各器官的细胞表面的各种蛋白质进行相互作用从而以高特异性向该器官高效地递送单链寡核苷酸这样的观点考虑，作为“功能性分子”，可举出受体的配体、抗体、它们的片段的肽或蛋白质。
关于介在于功能性分子与第一寡核苷酸、第二寡核苷酸、第三寡核苷酸、第四寡核苷酸或第五寡核苷酸的结合之间的接头，只要能够以单链寡核苷酸分子的形式发挥功能性分子所具有的功能即可，因此，只要是使该功能性分子与该寡核苷酸稳定地结合的接头则没有特别限定。作为该接头，例如可举出来源于核苷酸数为2～20的寡核苷酸的基团、来源于氨基酸数为2～20的多肽的基团、碳原子数为2～20的亚烷基及碳原子数为2～20的亚链烯基等，优选为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)。这里，将上述取代与替换组合，接头可以包含由-C(O)-O-、-O-C(O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(O)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-C(S)-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)、-NR1-C(O)-NR1-(R1各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)等表示的基团。
接头更优选为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基或经保护的羟基取代。)，进一步优选为C8-12亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，特别优选为1，8-亚辛基。另外，作为其他方式，接头特别优选为下述式(III)表示的基团。
[化学式3]
Figure GDA0002050280030000521
式中，一个*表示与来源于寡核苷酸的基团的结合位置(构成核苷酸的原子)，另一个*表示与来源于功能性分子的基团的结合位置(构成来源于功能性分子的基团的原子)。
作为其他方式，接头更优选为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-或-NRB-(RB为氢原子或C1-6烷基。)所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者未经取代，或者被氧代基取代。)，进一步优选为式-N(H)C(O)-(CH2)e-N(H)C(O)-(CH2)e-C(O)-(式中，e各自独立地为1～6的整数。)表示的基团，特别优选为-N(H)C(O)-(CH2)2-N(H)C(O)-(CH2)2-C(O)-表示的基团。
上述“经保护的羟基”的保护基只要在使功能性分子与寡核苷酸结合时稳定即可，因此，没有特别限定。例如，可举出《有机合成中的保护基》(PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS)，第3版，JOHN WILLY&SONS出版(1999年)等中记载的任意的保护基。具体而言，可举出甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-四氢吡喃基、乙氧基乙基、氰基乙基、氰基乙氧基甲基、苯基氨基甲酰基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-硫代氨基甲酰基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基(Tom)基团、1-(4-氯苯基)-4-乙氧基哌啶-4-基(Cpep)基团、三苯基甲基(三苯甲基)基团、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基(DMTr)基团、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)基团、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(MOX)基团等。“经保护的羟基”的保护基优选为苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲基(三苯甲基)基团、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基或9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基，更优选为单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或三甲氧基三苯甲基，进一步更优选为二甲氧基三苯甲基。
作为用于核酸医药品的优选的单链寡核苷酸，可举出以下所示的单链寡核苷酸。
1)单链寡核苷酸，其由式X-L-Y表示，X和Y以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交。
(式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，
L为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，第三寡核苷酸包含磷酸二酯键，
上述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，上述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，
上述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的第一核苷酸序列，
上述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
上述核苷酸序列X及核苷酸序列Y中的至少一者包含能与靶RNA杂交的至少1个反义序列，
具有2个以上的上述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同也可以不同。)
2)1)中记载的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
3)1)中记载的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
4)1)～3)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述反义序列与靶RNA的序列的互补性为70％以上。
5)1)～4)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列与第二核苷酸序列的互补性为70％以上。
6)1)～5)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述式X-L-Y表示的单链寡核苷酸中包含的核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而彼此连接。
7)1)～6)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-L-Y表示的单链寡核苷酸中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而彼此连接。
8)1)～8)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
9)1)～8)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
10)1)～9)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的4～7个核苷酸形成。
11)1)～10)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
12)1)～11)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为DNA或RNA。
13)1)～12)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为RNA。
14)1)～13)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
15)1)～14)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
16)1)～15)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
17)1)～16)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
18)1)～17)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
19)1)～18)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
20)1)～19)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为由4～25个核糖核苷酸形成的序列。
21)1)～20)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
22)1)～21)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含磷酸二酯键。
23)1)～22)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
24)1)～23)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含彼此通过磷酸二酯键而连接的核苷酸的序列。
25)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸，上述核苷酸序列X包含至少1个反义序列。
26)25)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述第一核苷酸序列为上述反义序列。
27)25)或26)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述第一核苷酸序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
28)25)～27)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与上述第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
29)25)～28)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述第一寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而彼此连接。
30)25)～29)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
31)25)～30)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
32)25)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X在上述反义序列部分与L之间具有上述第一核苷酸序列部分。
33)32)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X在上述第一核苷酸序列部分与上述反义序列部分之间包含在生理条件下被分解的寡核苷酸。
34)33)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的在生理条件下被分解的寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的2～10个核苷酸形成。
35)33)或34)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的在生理条件下被分解的寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
36)33)～35)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的在生理条件下被分解的寡核苷酸为由2～7个核苷酸形成的DNA或RNA。
37)32)～36)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
38)32)～37)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
39)32)～38)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与上述X所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
40)32)～39)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与上述X所含的反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
41)39)或40)中记载的单链寡核苷酸，其中，与上述X所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸与上述X所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方通过硫代磷酸酯键而连接。
42)32)～41)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
43)32)～42)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
44)32)～43)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
45)32)～44)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
46)32)～43)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
47)46)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
48)46)或47)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
49)32)～42)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X所含的反义序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
50)32)～49)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，核苷酸序列Y包含能与上述X所含的反义序列部分的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
51)50)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
52)50)或51)中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
53)50)～52)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
54)32)～53)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
55)1)～28)及32)～53)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y包含至少1个反义序列。
56)55)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y在上述反义序列部分与L之间具有上述第二核苷酸序列部分。
57)55)或56)中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧与相邻的核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
58)55)～57)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
59)55)～58)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
60)55)～59)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与上述Y所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
61)55)～60)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与上述Y所含的反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
62)60)或61)中记载的单链寡核苷酸，其中，与上述Y所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸与上述Y所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方通过硫代磷酸酯键而连接。
63)55)～62)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y所含的反义序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
64)55)～63)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
65)55)～64)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
66)55)～65)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
67)55)～63)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
68)67)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
69)67)或68)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述Y所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
70)55)～63)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列Y所含的反义序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
71)55)～70)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X包含能与上述Y所含的反义序列部分的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
72)71)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
73)71)或72)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
74)71)～73)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
75)1)～74)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其还包含式X’-L’-表示的基团。
(式中，X’为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
L’为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第四寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，
上述第四寡核苷酸具有核苷酸序列X’，核苷酸序列X’包含能与靶RNA杂交的反义序列。)
76)75)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’包含5’末端或3’末端。
77)75)或76)中记载的单链寡核苷酸，其中，核苷酸序列X’所含的反义序列与靶RNA的序列的互补性为70％以上。
78)75)～77)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X’-L’-X-L-Y表示的单链寡核苷酸中包含的核苷酸通过各自独立地选自由磷酸二酯键、硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯键及氨基磷酸酯键组成的组中的至少一种而彼此连接。
79)75)～78)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X’-L’-X-L-Y表示的单链寡核苷酸中包含的各核苷酸通过各自独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种而彼此连接。
80)75)～79)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸包含磷酸二酯键。
81)75)～80)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
82)75)～81)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
83)75)～82)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为由3～7个核苷酸形成的寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
84)75)～83)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为由4或5个核苷酸形成的寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
85)75)～84)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为DNA或RNA。
86)75)～85)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为RNA。
87)75)～86)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
88)75)～87)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X’所含的反义序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
89)75)～88)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而彼此连接。
90)75)～89)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与上述X’所含的反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
91)75)～90)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与上述X’所含的反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
92)75)～91)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X’所含的反义序列为由独立地选自糖部修饰核苷酸及脱氧核糖核苷酸中的4～30个核苷酸形成的序列。
93)75)～92)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X’所含的反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
94)75)～93)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X’包含至少1个糖部修饰核苷酸，核苷酸序列X’所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
95)75)～94)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X’所含的反义序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
96)75)～93)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X’所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
97)96)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X’所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸中的至少一者为糖部修饰核苷酸。
98)96)或97)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述X’所含的反义序列部分的3’侧的核苷酸及5’侧的核苷酸为糖部修饰核苷酸。
99)75)～92)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述核苷酸序列X’所含的反义序列为由4～30个糖部修饰核苷酸形成的序列。
100)75)～99)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，核苷酸序列Y包含能与上述X’所含的反义序列部分的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
101)100)中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
102)100)或101)中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
103)100)～102)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
104)1)～74)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X包含5’末端或3’末端。
105)1)～103)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y包含5’末端或3’末端。
106)1)～103)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶RNA递送的功能组成的组中的至少1种功能。
107)1)～103)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团直接地或间接地结合于第二寡核苷酸。
108)1)～103)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团直接地或间接地结合于第一寡核苷酸。
109)106)～108)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团介由C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)、或者直接通过共价键而与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸结合。
110)106)～109)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团连接的C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基、与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接。
111)106)～110)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团连接的C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基、与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
112)106)～111)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组中。
113)106)～112)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由胆固醇、脂肪酸、脂溶性维生素、糖脂及甘油酯组成的组中的脂质。
114)106)～113)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚组成的组中的脂质。
115)106)～114)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为生育酚，生育酚的羟基介由C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)而与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸结合。
116)115)中记载的单链寡核苷酸，其中，生育酚的羟基介由1，8-亚辛基而与第一寡核苷酸或第二寡核苷酸结合。
117)106)～112)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
118)106)～112)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
119)1)～118)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-氨基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、桥联化核苷酸或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
120)1)～119)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸或LNA。
121)75)中记载的单链寡核苷酸，其包含式X’-L’-X-表示的部分结构，该部分结构由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-表示。
(式中，X’1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X’2为X’所含的反义序列部分，
X’3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第五寡核苷酸以共价键结合，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，上述第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
X3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合。)
122)121)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X’2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X’3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
123)121)或122)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X’3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
124)121)～123)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X’3为来源于由独立地选自LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
125)75)中记载的单链寡核苷酸，其包含式X’Z-L’-X-表示的部分结构，该部分结构由式X’Z-L’-X1-X2-X3-表示。
(式中，X’Z为包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的反义序列部分，与第五寡核苷酸以共价键结合，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，上述第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
X3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合。)
126)125)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’Z为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
127)125)或126)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’Z为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
128)125)或126)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’Z为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
129)121)～128)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
130)121)～129)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
131)121)～130)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
132)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式X4-X5-X1-X2-X3-表示。
(式中，X4为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X5为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成、且含有至少1个核糖核苷酸的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，上述第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
X3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合。)
133)132)中记载的单链寡核苷酸，其中，X4为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X5为来源于由10～19个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
134)132)或133)中记载的单链寡核苷酸，其中，X4为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
135)132)～134)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
136)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式X1-X2-X3-表示。
(式中，X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，上述第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
X3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合。)
137)136)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个寡核苷酸的基团。
138)136)或137)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
139)136)～138)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
140)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式XZ 1-XZ 2-XZ 3-X0-X2-表示。
(式中，XZ 1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
XZ 2为X所含的反义序列部分，
XZ 3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X0为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，与第三寡核苷酸以共价键结合。)
141)140)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～17个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
142)140)或141)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
143)140)～142)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，XZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
144)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式XZ-X0-X2-表示。
(式中，XZ为包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的反义序列部分，
X0为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，与第三寡核苷酸以共价键结合。)
145)144)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X0为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～17个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
146)144)或145)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
147)144)或145)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
148)1)～24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式X1-X2-表示。
(式中，X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，与第三寡核苷酸以共价键结合。)
149)148)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
150)148)或149)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
151)148)～150)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
152)1)～24)及121)～147)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-Y表示的部分结构由式-Y2-Y1表示。
(式中，Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成、且含有至少1个核糖核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合，
Y1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团。)
153)152)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，Y1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
154)152)或153)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
155)152)～154)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
156)1)～24)及121)～147)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-Y表示的部分结构由式-Y2-Y1表示。
(式中，Y2包含第二核苷酸序列部分，为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～40个核苷酸形成、且含有至少1个核糖核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合，
Y1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团。)
157)156)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，Y1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
158)156)或157)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
159)156)～158)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
160)1)～24)及121)～151)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-Y表示的部分结构由式-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示。
(式中，Y0为第二核苷酸序列部分，与第三寡核苷酸以共价键结合，
YZ 3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，
YZ 1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团。)
161)160)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由10～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 1为来源于由独立地选自糖部修饰核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
162)160)或161)中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
163)160)～162)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
164)1)～24)及121)～151)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-Y表示的部分结构由式-Y0-YZ表示。
(式中，Y0为第二核苷酸序列部分，与第三寡核苷酸以共价键结合，
YZ为包含至少1个糖部修饰核苷酸、不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链的反义序列部分。)
165)164)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由10～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，YZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
166)164)或165)中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
167)164)或165)中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及LNA中的6～30个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-1)单链寡核苷酸，其由式X-L-Y表示，X和Y以上述第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交。
(式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，
第一寡核苷酸具有能与靶RNA杂交的第一核苷酸序列，第一核苷酸序列为包含在与上述靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，第二寡核苷酸具有能与上述第一寡核苷酸杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
L为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，第三寡核苷酸包含磷酸二酯键。)
B-2)B-1)中记载的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
B-3)B-1)中记载的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
B-4)B-1)～B-3)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列与靶RNA的序列的互补性为70％以上。
B-5)B-1)～B-4)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列与第二核苷酸序列的互补性为70％以上。
B-6)B-1)～B-5)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
B-7)B-1)～B-6)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
B-8)B-1)～B-7)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸。
B-9)B-1)～B-8)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为DNA或RNA。
B-10)B-1)～B-9)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为RNA。
B-11)B-1)～B-10)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为由4或5个腺苷形成的寡核苷酸。
B-12)B-1)～B-11)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
B-13)B-1)～B-12)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
B-14)B-1)～B-13)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
B-15)B-1)～B-14)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
B-16)B-1)～B-15)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而彼此连接。
B-17)B-1)～B-16)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
B-18)B-1)～B-17)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
B-19)B-1)～B-18)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
B-20)B-1)～B-19)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为由4～20个核糖核苷酸形成的序列。
B-21)B-19)或B-20)中记载的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
B-22)B-19)～B-21)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
B-23)B-1)～B-22)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y包含5’末端或3’末端。
B-24)B-1)～B-22)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶RNA递送的功能组成的组中的至少1种功能。
B-25)B-24)中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团直接地或间接地结合于第二寡核苷酸。
B-26)B-24)或B-25)中记载的单链寡核苷酸，其中，来源于上述功能性分子的基团介由C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)、或者直接通过共价键而与第二寡核苷酸结合。
B-27)B-24)～B-26)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组中。
B-28)B-24)～B-27)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由胆固醇、脂肪酸、脂溶性维生素、糖脂及甘油酯组成的组中的脂质。
B-29)B-24)～B-28)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚组成的组中的脂质。
B-30)B-24)～B-29)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子包含生育酚，生育酚的羟基介由C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)而与第二寡核苷酸结合。
B-31)B-24)～B-30)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子包含生育酚，生育酚的羟基介由1，8-亚辛基或下述式(II)表示的基团而与第二寡核苷酸结合。
[化学式4]
Figure GDA0002050280030000791
(式中，一个*表示与第二寡核苷酸的结合位置，另一个*表示与生育酚的结合位置。)
B-32)B-24)～B-27)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
B-33)B-24)～B-27)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，上述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
B-34)B-1)～B-33)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X包含5’末端或3’末端。
B-35)B-1)～B-33)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其还包含式X’-L’-表示的基团。
(式中，X’为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的7～100个核苷酸形成，且包含至少1个糖部修饰核苷酸，
第四寡核苷酸具有能与靶RNA杂交的第四核苷酸序列，
第四核苷酸序列为包含在与上述靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列，
L’为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸在其两端与上述第一寡核苷酸及第四寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解。这里，第一核苷酸序列部分所杂交的靶RNA与第四核苷酸序列部分所杂交的靶RNA相同或者不同。)
B-36)B-35)中记载的单链寡核苷酸，其中，X’包含5’末端或3’末端。
B-37)B-35)或B-36)中记载的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列与靶RNA的序列的互补性为70％以上。
B-38)B-35)～B-37)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
B-39)B-35)～B-38)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸由独立地选自由脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸组成的组中的3～10个核苷酸形成。
B-40)B-35)～B-39)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为DNA或RNA。
B-41)B-35)～B-40)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为由3～7个核苷酸形成的RNA。
B-42)B-35)～B-41)中任一项中记载的单链寡核苷酸。，其中，第四寡核苷酸包含与第四核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸，
B-43)B-35)～B-42)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含与第四核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
B-44)B-35)～B-43)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
B-45)B-35)～B-44)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列为包含彼此通过硫代磷酸酯键而连接的核苷酸的序列。
B-46)B-35)～B-45)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四寡核苷酸中包含的核苷酸通过硫代磷酸酯键而彼此连接。
B-47)B-35)～B-46)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
B-48)B-35)～B-47)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第四核苷酸序列为由4～20个脱氧核糖核苷酸形成的序列。
B-49)B-1)～B-48)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-氨基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、桥联化核苷酸或2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸。
B-50)B-1)～B-49)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，糖部修饰核苷酸各自独立地为2’-O-甲基化核苷酸或LNA。
B-51)B-1)～B-50)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分为选自由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)组成的组中的至少1种。
B-52)B-1)～B-51)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X-表示的部分结构由式X1-X2-X3-表示。
(式中，X1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合。)
B-53)B-52)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个糖部修饰核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X2为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由2个或3个糖部修饰核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-54)B-52)或B-53)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-55)B-52)～B-54)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
B-56)B-1)～B-55)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-Y表示的部分结构由式-Y2-Y1表示。
(式中，Y2为来源于第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～20个核苷酸形成、且含有至少1个核糖核苷酸的寡核苷酸的基团，该寡核苷酸与第三寡核苷酸以共价键结合，
Y1为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的1～10个核苷酸形成、且包含至少1个糖部修饰核苷酸的寡核苷酸的基团。)
B-57)B-56)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，Y1为来源于由2个或3个糖部修饰核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-58)B-56)或B-57)中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由独立地选自LNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-59)B-56)～B-58)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
B-60)B-1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1、X2、X3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-61)B-24)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团，
X1、X2、X3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-62)B-61)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
B-63)B-60)～B-62)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、及L与Y2的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
B-64)B-35)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为来源于第四核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-65)B-35)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为来源于第四核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团，
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-66)B-65)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
B-67)B-64)～B-66)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、X’1与X’2、X’2与X’3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y2、X’3与L’、及L’与X1的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
B-68)B-60)～B-67)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1和Y1在分子内进行杂交。
B-69)B-60)～B-68)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
B-70)B-60)～B-69)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X3和Y2在分子内进行杂交。
B-71)B-60)～B-70)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X2-X3的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
B-72)B-35)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为来源于第四核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于包含第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-73)B-35)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于第一核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为来源于第四核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于包含第二核苷酸序列部分的寡核苷酸的基团，并且为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团，
X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。)
B-74)B-73)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
B-75)B-72)～B-74)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、X’1与X’2、X’2与X’3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y2、X’3与L’、及L’与X1的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
B-76)B-72)～B-75)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X’1和Y1在分子内进行杂交。
B-77)B-72)～B-76)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X’1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
B-78)B-72)～B-77)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X’2-X’3-L’-X1和Y2在分子内进行杂交。
B-79)B-72)～B-78)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X’2-X’3-L’-X1-X2-X3的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
B-80)B-56)～B-79)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于RNA的基团。
B-81)B-56)～B-71)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
B-82)B-1)～B-81)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，L为来源于由4～7个核苷酸形成的DNA或RNA的基团。
C-1)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-2)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-3)C-2)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-4)C-2)或C-3)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-5)C-1)～C-4)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-6)C-1)～C-5)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、及L与Y2的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-7)75)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’Z-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’Z包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-8)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’Z-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’Z包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-9)C-8)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-10)C-8)或C-9)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-11)C-7)～C-10)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3、X’Z及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-12)C-7)～C-11)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y2、X’Z与L’、及L’与X1的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-13)C-7)～C-12)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-14)C-13)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’侧及5’侧中的至少一方的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-15)C-13)或C-14)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’侧及5’侧的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-16)C-13)～C-15)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-17)C-1)～C-16)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1和Y1在分子内进行杂交。
C-18)C-1)～C-17)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-19)C-1)～C-18)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X3和Y2在分子内进行杂交。
C-20)C-1)～C-19)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-21)75)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为作为X’所含的反义序列部分的第四核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第四核苷酸序列，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-22)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为作为X’所含的反义序列部分的第四核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第四核苷酸序列，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-23)C-22)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-24)C-22)或C-23)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-25)C-21)～C-24)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-26)C-21)～C-25)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、X’1与X’2、X’2与X’3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y2、X’3与L’、及L’与X1的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-27)C-21)～C-26)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1和Y1在分子内进行杂交。
C-28)C-21)～C-27)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-29)C-21)～C-28)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X3和Y2在分子内进行杂交。
C-30)C-21)～C-29)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-31)75)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为作为X’所含的反义序列部分的第四核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第四核苷酸序列，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2包含第二核苷酸序列部分，为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-32)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式X’1-X’2-X’3-L’-X1-X2-X3-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第一核苷酸序列，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X’2为作为X’所含的反义序列部分的第四核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，具有为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列、且为反义序列的第四核苷酸序列，
X’3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L’为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2包含第二核苷酸序列部分，为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-33)C-32)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-34)C-32)或C-33)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-35)C-31)～C-34)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3、X’1、X’2、X’3及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L、L’及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-36)C-31)～C-35)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、X2与X3、X’1与X’2、X’2与X’3、及Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y2、X’3与L’、及L’与X1的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-37)C-31)～C-36)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X’1和Y1在分子内进行杂交。
C-38)C-31)～C-37)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X’1的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-39)C-31)～C-38)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式X’2-X’3-L’-X1-X2表示的部分结构和Y2在分子内进行杂交。
C-40)C-31)～C-39)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X’2-X’3-L’-X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-41)C-1)～C-30)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-42)C-31)～C-40)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由25～36个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-43)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-L-Y0-YZ表示。
(式中，X1为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-44)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式A-B-X1-X2-L-Y0-YZ表示。
(式中，A为来源于功能性分子的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
X1为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的2个或3个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～12个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由10～15个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-45)C-44)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-46)C-44)或C-45)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与X1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-47)C-43)～C-46)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、YZ中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L及Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-48)C-43)～C-47)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X2与L、L与Y0、及Y0与YZ的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-49)C-43)～C-48)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y0在分子内进行杂交。
C-50)C-43)～C-49)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X1-X2表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-51)C-43)～C-50)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由10～15个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-52)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X1-X2-X3-L-Y0-YZ表示。
(式中，X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-53)C-52)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
C-54)C-52)或C-53)中记载的单链寡核苷酸，其中，X1、X2、X3及YZ中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，L及Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-55)C-52)～C-54)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X1与X2、及X2与X3的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X3与L、L与Y0、及Y0与YZ的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-56)C-52)～C-55)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y0在分子内进行杂交。
C-57)C-52)～C-56)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-58)C-52)～C-57)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-59)C-43)～C-58)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，式-YZ表示的部分结构由式-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-60)C-43)～C-58)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-61)C-60)中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ的3’侧及5’侧中的至少一方的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-62)C-60)或C-61)中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ的3’侧及5’侧的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-63)C-60)～C-62)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，YZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-64)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示。
(式中，X4为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X5为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。)
C-65)C-64)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
C-66)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式A-B-X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示。
(式中，A为来源于功能性分子的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
X4为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X5为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。)
C-67)C-66)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
C-68)C-66)或C-67)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-69)C-66)～C-68)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，B与X4的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-70)C-64)～C-69)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4、X1、X2、X3、YZ 3、YZ 2及YZ 1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，X5、L及Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-71)C-64)～C-70)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4与X5、X1与X2、X2与X3的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X5与X1、X3与L、L与Y0、及Y0与YZ 3的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-72)C-64)～C-71)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y0在分子内进行杂交。
C-73)C-64)～C-72)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-74)C-64)～C-73)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X5和YZ 2在分子内进行杂交。
C-75)C-64)～C-74)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X5的核苷酸的碱基序列与构成式YZ 2-YZ 3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-76)C-64)～C-75)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4和YZ 1在分子内进行杂交。
C-77)C-64)～C-76)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X4的核苷酸的碱基序列与构成YZ 1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-78)C-64)～C-77)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X5为来源于由10～13个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-79)C-52)～C-78)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由12～16个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-80)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示。
(式中，X4为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X5为来源于由12～19个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由14～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。)
C-81)C-74)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列，是包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
C-82)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式A-B-X4-X5-X1-X2-X3-L-Y0-YZ 3-YZ 2-YZ 1表示。
(式中，A为来源于功能性分子的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
X4为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X5为来源于由12～19个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y0为第二核苷酸序列部分，为来源于由14～22个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
YZ 2为Y所含的反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
YZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。)
C-83)C-82)中记载的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为反义序列，上述反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
C-84)C-82)或C-83)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-85)C-82)～C-84)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，B与X4的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-86)C-80)～C-85)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4、X1、X2、X3、YZ 3、YZ 2及YZ 1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，X5、L及Y0中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-87)C-80)～C-86)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4与X5、X1与X2、X2与X3的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，X5与X1、X3与L、L与Y0、及Y0与YZ 3的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-88)C-80)～C-87)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y0在分子内进行杂交。
C-89)C-80)～C-88)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成式X1-X2-X3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列与构成Y0的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-90)C-80)～C-89)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X5和YZ 2在分子内进行杂交。
C-91)C-80)～C-90)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X5的核苷酸的碱基序列与构成式YZ 2-YZ 3表示的部分结构的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-92)C-80)～C-91)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X5的一部分和Y0的一部分在分子内进行杂交。
C-93)C-80)～C-92)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X5的一部分的核苷酸的碱基序列与构成Y0的一部分的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-94)C-80)～C-93)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X4和YZ 1在分子内进行杂交。
C-95)C-80)～C-94)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X4的核苷酸的碱基序列与构成YZ 1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-96)C-80)～C-95)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X5为来源于由12～19个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-97)C-80)～C-96)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y0为来源于由14～22个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-98)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式XZ-X0-X2-L-Y2-Y1表示。
(式中，XZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X0为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～17个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由8～19个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-99)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式XZ-X0-X2-L-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，XZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X0为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为第一核苷酸序列部分，为来源于由8～17个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为第二核苷酸序列部分，为来源于由8～19个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20亚链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-100)C-99)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-101)C-99)或C-100)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-102)C-98)～C-101)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ、X2及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，X0、L及Y2中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-103)C-98)～C-102)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2与Y1的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，XZ与X0、X0与X2、X2与L、及L与Y2的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-104)C-98)～C-103)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X0和Y1在分子内进行杂交。
C-105)C-98)～C-104)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X0的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-106)C-98)～C-105)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y2在分子内进行杂交。
C-107)C-98)～C-106)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X2的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-108)C-98)～C-107)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-109)C-98)～C-108)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’末端及5’末端中的至少一者的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-110)C-98)～C-109)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’末端及5’末端的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-111)C-98)～C-107)中记载的单链寡核苷酸，其中，式XZ-表示的部分结构由式XZ 1-XZ 2-XZ 3-表示，
XZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
XZ 2为反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
XZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-112)C-98)～C-107)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-113)C-98)～C-112)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y2为来源于由8～19个核糖核苷酸形成的RNA的基团。
C-114)1)中记载的单链寡核苷酸，其由式XZ-X2-X3-L-Y3-Y2-Y1表示。
(式中，XZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于由独立地选自核糖核苷酸中的4～8个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为第一核苷酸序列部分，为来源于由4～8个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y3为第二核苷酸序列部分，为来源于由4～8个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于由4～8个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团。)
C-115)106)中记载的单链寡核苷酸，其由式XZ-X2-X3-L-Y3-Y2-Y1-B-A表示。
(式中，XZ包含反义序列部分，为来源于具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者的、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X2为来源于由独立地选自核糖核苷酸中的4～8个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
X3为第一核苷酸序列部分，为来源于由4～8个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
L为来源于由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y3为第二核苷酸序列部分，为来源于由4～8个核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y2为来源于由4～8个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
Y1为来源于由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
B为C2-20亚烷基或C2-20链烯基(该亚烷基及亚链烯基中包含的亚甲基各自独立地未经取代，或者被选自由卤素原子、羟基、经保护的羟基、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上取代基取代。另外，该亚烷基及亚链烯基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-、-NRB-(RB为氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。)、-S-、-S(O)-或-S(O)2-所替换。)，
A为来源于功能性分子的基团。)
C-116)C-99)中记载的单链寡核苷酸，其中，B为C2-20亚烷基(该亚烷基的亚甲基各自独立地未被替换，或者被-O-所替换。未被替换的亚甲基各自独立地未经取代，或者被羟基取代。)，A为来源于生育酚的基团。
C-117)C-115)或C-116)中记载的单链寡核苷酸，其中，B与Y1的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-118)C-114)～C-117)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ、X3、Y2及Y1中包含的核苷酸彼此通过硫代磷酸酯键而连接，X2、L及Y3中包含的核苷酸彼此通过磷酸二酯键而连接。
C-119)C-114)～C-118)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，Y3与Y2、Y2与Y1、及X2与X3的各自的末端核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接，XZ与X3、X3与L、及L与Y3的各自的末端核苷酸通过磷酸二酯键而连接。
C-120)C-114)～C-119)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y2在分子内进行杂交，X3和Y3在分子内进行杂交。
C-121)C-114)～C-120)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X2的核苷酸的碱基序列与构成Y2的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上，构成X3的核苷酸的碱基序列与构成Y3的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-122)C-114)～C-121)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，X2和Y1在分子内进行杂交。
C-123)C-114)～C-122)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，构成X2的核苷酸的碱基序列与构成Y1的核苷酸的碱基序列的互补性为70％以上。
C-124)C-114)～C-123)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
C-125)C-114)～C-124)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’末端及5’末端中的至少一者的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-126)C-114)～C-125中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ的3’末端及5’末端的核苷酸为独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸。
C-127)C-114)～C-123)中记载的单链寡核苷酸，其中，式XZ-表示的部分结构由式XZ 1-XZ 2-XZ 3-表示，
XZ 1为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团，
XZ 2为反义序列部分，为来源于由8～10个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸的基团，
XZ 3为来源于由2个或3个LNA形成的寡核苷酸的基团。
C-128)C-114)～C-123)中记载的单链寡核苷酸，其中，XZ为来源于由独立地选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的寡核苷酸的基团。
C-129)1)～167)及C-1)～C-128)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的碱基部分为选自由腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及5-甲基胞嘧啶(5-me-C)组成的组中的至少1种。
C-130)1)～167)及C-1)～C-129)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，L为来源于由4～7个核苷酸形成的DNA或RNA的基团。
C-131)1)～167)及C-1)～C-130)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4或5个核苷酸形成。
C-132)1)～167)及C-1)～C-131)中任一项中记载的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为由腺苷形成的寡核苷酸。
D-1)医药，其含有1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸作为有效成分。
D-2)医药，其含有B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸作为有效成分。
第一核苷酸序列为反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的B-60)或C-1)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图1。图1所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从X1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图1中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X3与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交的B-61)或C-2)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图2。图2所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；为C2-20亚烷基等的B；和来源于功能性分子的基团A。从X1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图2中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X3与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交的B-64)或C-21)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图3。图3所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X’1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第四核苷酸序列的X’2；由2或3个LNA形成的X’3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的L’；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从X’1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图3中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X3与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交的B-65)或C-22)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图4。图4所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X’1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第四核苷酸序列的X’2；由2或3个LNA形成的X’3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的L’；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；为C2-20亚烷基等的B；和来源于功能性分子的基团A。从X’1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图4中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X3与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
第一核苷酸序列为反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交、第四核苷酸序列部分和第六核苷酸序列部分在分子内进行杂交的B-72)或C-31)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图5。图5所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X’1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第四核苷酸序列的X’2；由2或3个LNA形成的X’3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的L’；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由25～36个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列及第六核苷酸序列的Y2；和由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从X’1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图5中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y2的具有第二核苷酸序列的部分形成了双链，具有第四核苷酸序列的X’2、与Y2的具有第六核苷酸序列的部分形成了双链。X’1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X’3、X3、L’及X1各自独立地与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。另外，第二核苷酸序列与第六核苷酸序列可以相同，也可以不同。
第一核苷酸序列为反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交、第四核苷酸序列部分和第六核苷酸序列部分在分子内进行杂交的B-73)或C-32)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图6。图6所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X’1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第四核苷酸序列的X’2；由2或3个LNA形成的X’3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的3～7个核苷酸形成的L’；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由25～36个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列及第六核苷酸序列的Y2；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；为C2-20亚烷基等的B；和来源于功能性分子的基团A。从X’1向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图6中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y2的具有第二核苷酸序列的部分形成了双链，具有第四核苷酸序列的X’2、与Y2的具有第六核苷酸序列的部分形成了双链。X’1与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X’3、X3、L’及X1各自独立地与Y2形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。另外，第二核苷酸序列与第六核苷酸序列可以相同，也可以不同。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-43)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图7。图7所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的X1；由8～12个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成、具有反义序列的YZ。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图7中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-44)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图8。图8所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：来源于功能性分子的基团A；为C2-20亚烷基等的B；由2或3个选自2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成的X1；由8～12个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由10～15个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由10～20个独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成、具有反义序列的YZ。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图8中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y0的具有第二核苷酸序列的部分形成了双链。X1与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-52)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图9。第一核苷酸序列可以是反义序列。图9所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；和具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的10～20个核苷酸形成、具有反义序列的YZ。从X1向YZ的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图9中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-64)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图10。图10所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的X4；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第七核苷酸序列的X5；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；由2或3个LNA形成的YZ 3；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有Y所含的反义序列部分的YZ 2；和由2或3个LNA形成的YZ 1。从X4向YZ 1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列可以是反义序列。图10中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链，具有Y所含的反义序列部分的YZ 2、与具有第七核苷酸序列的X5形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X5与YZ 3形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X4与YZ 1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-66)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图11。图11所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：来源于功能性分子的基团A；为C2-20亚烷基等的B；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的X4；由10～13个核糖核苷酸形成、具有第七核苷酸序列的X5；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由12～16个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；由2或3个LNA形成的YZ 3；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有Y所含的反义序列部分的YZ 2；和由2或3个LNA形成的YZ 1。从A向YZ 1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列可以是反义序列。图11中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y0形成了双链，具有Y所含的反义序列部分的YZ 2、与具有第七核苷酸序列的X5形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X5与YZ 3形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X4与YZ 1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-80)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图12。图12所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的X4；由11～19个核糖核苷酸形成、具有第七核苷酸序列的X5；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由14～22个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；由2或3个LNA形成的YZ 3；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有Y所含的反义序列部分的YZ 2；和由2或3个LNA形成的YZ 1。从X4向YZ 1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列可以是反义序列。图12中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y0的具有第二核苷酸序列的部分形成了双链，具有Y所含的反义序列部分的YZ 2、与具有第七核苷酸序列的X5形成了双链，Y0与X5部分地形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X5与YZ 3形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X4与YZ 1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列Y包含反义序列、第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分在分子内进行杂交的C-82)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图13。图13所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：来源于功能性分子的基团A；为C2-20亚烷基等的B；由2或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的X4；由11～19个核糖核苷酸形成、具有第七核苷酸序列的X5；由2或3个LNA形成的X1；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由2或3个LNA形成的X3；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由14～22个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y0；由2或3个LNA形成的YZ 3；由8～10个脱氧核糖核苷酸形成、具有Y所含的反义序列部分的YZ 2；和由2或3个LNA形成的YZ 1。从A向YZ 1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。第一核苷酸序列可以是反义序列。图13中，具有第一核苷酸序列的X2、与Y0的具有第二核苷酸序列的部分形成了双链，具有Y所含的反义序列部分的YZ 2、与具有第七核苷酸序列的X5形成了双链，Y0与X5部分地形成了双链。X1及X3各自独立地与Y0形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X5与YZ 3形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。X4与YZ 1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交的C-98)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图14。图14所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由10～20个独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成、具有反义序列的XZ；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的X0；由8～17个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由8～19个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；和由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1。从XZ向Y1的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图14中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X0与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
核苷酸序列X包含反义序列、以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分而在分子内杂交的C-99)中记载的单链寡核苷酸的概念图示于图15。图15所示的单链寡核苷酸中，依序结合有：具有2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的至少一者、由10～20个独立地选自脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基化核苷酸及LNA中的核苷酸形成、具有反义序列的XZ；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的2～5个核苷酸形成的X0；由8～17个脱氧核糖核苷酸形成、具有第一核苷酸序列的X2；由独立地选自脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸中的4～7个核苷酸形成的L；由8～19个核糖核苷酸形成、具有第二核苷酸序列的Y2；由2个或3个2’-O-甲基化核苷酸形成的Y1；为C2-20亚烷基等的B；和来源于功能性分子的基团A。从XZ向A的结合方向可以是5’至3’方向，也可以是3’至5’方向。图15中，具有第一核苷酸序列的X2、与具有第二核苷酸序列的Y2形成了双链。X0与Y1形成或不形成双链均可，但优选形成了双链。
作为使用本发明的单链寡核苷酸的优选的方法，可举出以下所示的方法。
E-1)对靶RNA的功能加以控制的方法，其包括使1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-2)对哺乳动物中的靶RNA的功能加以控制的方法，其包括将包含1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸的医药组合物施予至该哺乳动物的工序。
E-3)E-2)中记载的方法，其中，哺乳动物为人。
E-4)E-2)或E-3)中记载的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-5)E-2)或E-3)中记载的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-6)1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的用途。
E-7)1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的药物中的用途。
E-8)E-6)或E-7)中记载的用途，其中，哺乳动物为人。
E-9)对靶RNA的功能加以控制的方法，其包括使B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-10)减少哺乳动物中的靶RNA功能的呈现的方法，其包括将包含B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸的医药组合物施予至该哺乳动物的工序。
E-11)E-10)中记载的方法，其中，哺乳动物为人。
E-12)E-10)或E-11)中记载的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-13)E-10)或E-11)中记载的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-14)B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的用途。
E-15)B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的药物中的用途。
E-16)E-14)或E-15)中记载的用途，其中，哺乳动物为人。
本发明中的靶RNA的功能的控制是指：由于反义序列部分通过杂交而覆盖靶RNA的一部分从而产生的、对翻译的抑制或对外显子遗漏等剪接功能的调节或转换；或者，通过会因反义序列部分与靶RNA的一部分进行了杂交的部分被识别而发生的上述靶RNA的分解，来抑制靶RNA的功能；等等。
E-17)对靶基因的表达加以控制的方法，其包括使1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-18)对哺乳动物中的靶基因的表达加以控制的方法，其包括将包含1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸的医药组合物施予至该哺乳动物的工序。
E-19)E-18)中记载的方法，其中，哺乳动物为人。
E-20)E-18)或E-19)中记载的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-21)E-18)或E-19)中记载的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-22)1)～167)及C-1)～C-117)中任一项中记载的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的用途。
E-23)1)～167)及C-1)～C-132)中任一项中记载的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的药物中的用途。
E-24)E-22)或E-23)中记载的用途，其中，哺乳动物为人。
E-25)对靶基因的表达加以控制的方法，其包括使B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
E-26)对哺乳动物中的靶基因的表达加以控制的方法，其包括将包含B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸的医药组合物施予至该哺乳动物的工序。
E-27)E-26)中记载的方法，其中，哺乳动物为人。
E-28)E-26)或E-27)中记载的方法，其中，施予途径为经肠管施予。
E-29)E-26)或E-27)中记载的方法，其中，施予途径为非经肠管施予。
E-30)B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的用途。
E-31)B-1)～B-82)中任一项中记载的单链寡核苷酸在制造用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的药物中的用途。
E-32)E-30)或E-31)中记载的用途，其中，哺乳动物为人。
以上对单链寡核苷酸的优选方式进行了说明，但本发明的单链寡核苷酸不限于上述方式。单链寡核苷酸也包括例如其中所含的无论在环内或环外经由它们的互变异构、几何异构而存在的物质、以及以其混合物或各异构体的混合物的形式存在的物质。另外，存在手性中心的情况下、或者由于异构化而导致产生手性中心的情况下，也包括各光学异构体及以任意比率的混合物的形式存在的物质。另外，具有2个以上的手性中心的化合物的情况下，进一步还存在由于各自的光学异构而产生的非对映异构体。本发明也包括以任意比例含有它们中的所有类型的物质。
本发明中也包括式(I)表示的单链寡核苷酸的医药学上可允许的盐。
式(I)表示的单链寡核苷酸可以根据需要而转化为医药学上可允许的盐，或者也可以从生成的盐中脱离。作为式(I)表示的单链寡核苷酸的医药学上可允许的盐，例如可举出与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱(三乙基胺、三甲基胺等)、氨基酸(甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸等)、无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。
特别地，-P(＝O)(OH)-表示的部分结构可以被转化为-P(＝O)(O-)-表示的阴离子性的部分结构，与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)或铵等形成盐。另外，形成硫代磷酸酯键的由-P(＝O)(SH)-表示的部分结构可以被转化为-P(＝O)(S-)-表示的阴离子性的部分结构，同样地与碱金属、碱土金属或铵等形成盐。
本发明中也包括式(I)表示的单链寡核苷酸的前药(prodrug)。
所谓前药，是具有能够化学性地或代谢性地分解的基团的医药品化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下的体内(in vivo)被分解从而衍生为具有药理活性的医药品化合物的化合物。适当的前药衍生物的选择方法及制造方法记载于例如《前药设计》(爱思唯尔出版社，阿姆斯特丹1985)(Design of Prodrugs(Elsevier，Amsterdam1985))中。本发明的情况下，具有羟基时，可例示通过使该化合物与适当的酰卤、适当的酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物反应来制造的酰基氧基衍生物这样的前药。关于特别优选作为前药的结构，可举出-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、-O-CO(m-CO2Na-Ph)、-O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OC(＝O)CH3等。形成本发明的单链寡核苷酸具有氨基的情况下，可例示通过使具有氨基的化合物与适当的酰卤、适当的混合酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物反应来制造的前药。关于特别优选作为前药的结构，可举出-NH-CO(CH2)20OCH3、-NH-COCH(NH2)CH3、-NH-CH2OC(＝O)CH3等。
本发明的式(I)表示的单链寡核苷酸或其医药学上允许的盐可以根据制造条件而以任意的晶型存在，可以以任意的水合物的形式存在，这些晶型、水合物及它们的混合物也包括在本发明的范围内。另外，有时也以包含丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有机溶剂的溶剂化物的形式存在，这些形态也均包括在本发明的范围内。
对于单链寡核苷酸而言，本领域技术人员可以通过适当地选择已知的方法来制备。例如，本领域技术人员可以基于靶RNA的核苷酸序列的信息来设计单链寡核苷酸的核苷酸序列，使用市售的核酸自动合成机(Applied Biosystems公司制、Beckman公司制、GeneDesign公司等)进行合成。另外，也可以通过使用酶的反应来合成。作为上述酶，可举出聚合酶、连接酶及限制性内切酶等，但并不限于此。即，本实施方式涉及的单链寡核苷酸的制造方法可以包括在包含X、L及Y中的至少一者的寡核苷酸的3’末端或5’末端延长核苷酸链的工序。
用于使功能性分子与该寡核苷酸结合的许多方法在该领域中已为人们所熟知，例如可以参照《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticalsand Biopharmaceutics)，第107卷，321～340页(2016年)；《先进药物递送综述》(AdvancedDrug Delivery Reviews)，第104卷，78～92页(2016年)；《药物递送专家评论》(ExpertOpinion on Drug Delivery)，第11卷，791～822页(2014年)等。例如，可以在利用已知的方法使功能性分子与接头结合后，将其利用酰胺(amidite)化试剂衍生为酰胺体、或利用H-膦酸酯试剂衍生为H-膦酸酯体，并使其与寡核苷酸结合。
可以利用反相柱色谱法等将得到的寡核苷酸纯化，由此制备单链寡核苷酸。而且，可以通过将制备的单链寡核苷酸在适当的缓冲液中混合，于90～98℃经数分钟(例如，5分钟)进行改性后，于30～70℃经1～8小时进行杂交，由此制备在分子内进行了杂交的单链寡核苷酸。有时可以省略在该分子内进行杂交的工序。
单链寡核苷酸能够有效地控制靶基因的表达。因此，本发明可以提供含有单链寡核苷酸作为有效成分的、用于例如通过反义效果来控制靶基因表达的组合物。特别地，单链寡核苷酸能够通过低浓度的施予而获得高药效，在一些实施方式中也可以提供用于治疗、预防、改善代谢性疾病、肿瘤、感染症这样的伴随靶基因的表达亢进而出现的疾病的医药组合物。
包含单链寡核苷酸的组合物可以利用已知的制剂学方法而制剂化。例如，可以以胶囊剂、片剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、膜涂敷剂、丸粒剂、含片剂、舌下剂、咀嚼剂、舌下含片(buccal)剂、糊剂、糖浆剂、悬浮剂、酏剂(elixirs)、乳剂、涂敷剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂、经皮吸收型制剂、洗剂、吸入剂、气雾剂、注射剂、栓剂等的形式而经肠管地(经口等)或非经肠管地进行使用。
在上述制剂化中，可以与药理学上允许的或作为饮食品允许的载体(具体为灭菌水、生理盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、pH调节剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、赋形剂、载色剂(vehicle)、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、无痛化剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、增粘剂、矫味矫臭剂、助溶剂或其他添加剂等)适当地组合。
作为包含单链寡核苷酸的组合物的施予形态，没有特别限制，可举出经肠管的(经口的等)施予或非经肠管的施予。更优选可举出静脉内施予、动脉内施予、腹腔内施予、皮下施予、皮内施予、气管内施予、直肠施予、肌肉内施予、基于输液的施予、髓腔内施予、脑室内施予、经鼻施予及玻璃体内施予等。
利用单链寡核苷酸的核酸医药品能治疗、预防、改善的疾病没有特别限制，例如可举出代谢性疾病、循环***疾病、肿瘤、感染症、眼疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、遗传性罕见疾病等由基因的表达导致的疾病等。更具体而言，可举出高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脊髓性肌萎缩症、肌营养不良症(Duchenne型肌营养不良症、肌强直性营养不良症、先天性肌营养不良症(福山型先天性肌营养不良症、Ullrich型先天性肌营养不良症、Merosin缺陷型先天性肌营养不良症、整联蛋白(integrin)缺损症、Walker-Warburg综合征等)、Becker型肌营养不良症、肢带型肌营养不良症、三好型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症等)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、阿尔茨海默病、转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis)、家族性淀粉样心肌病、多发性硬化症、克罗恩氏病、炎症性大肠疾病、肢端肥大症、II型糖尿病、慢性肾病、RS病毒感染症、埃博拉出血热、马尔堡热(Marburg fever)、HIV、流行性感冒、B型肝炎、C型肝炎、肝硬化、慢性心力衰竭、心肌纤维化、心房颤动、***癌、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、大肠癌、肾细胞癌、胆管癌、***、肝癌、肺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、特应性皮炎、青光眼、老年性黄斑变性等。可以根据上述疾病的种类而将成为该疾病的原因的基因设定为上述靶基因，进而，根据上述靶基因的序列而适当地设定上述表达控制序列(例如，反义序列)。
除了人类等灵长类之外，还可以利用包含单链寡核苷酸的组合物来治疗、预防、改善各种其他哺乳类的疾病。例如，虽然并不仅限于此，但可以治疗包括牛(母牛(cow))、绵羊(sheep)、山羊、马(horse)、犬(家犬(dog))、猫(cat)、豚鼠、或其他的牛(bovine)、绵羊(ovine)、马(马科动物(equine))、犬(犬科动物(canine))、猫(猫科动物(feline))、小鼠等啮齿类的物种在内的哺乳类的物种的疾病。另外，包含单链寡核苷酸的组合物也可以在鸟类(例如，鸡)等其他的物种中应用。
将包含单链寡核苷酸的组合物施予或摄入至包括人在内的动物中的情况下，其施予量或摄入量可根据对象的年龄、体重、症状、健康状态、组合物的种类(医药品、饮食品等)等而适当地选择，其施予量或摄入量按单链寡核苷酸换算计优选为0.0001mg/kg/日～100mg/kg/日。
单链寡核苷酸能够非常有效地控制靶基因的表达。因此，可以提供向包括人在内的动物施予单链寡核苷酸、通过反义效果来控制靶基因的表达的方法。另外，还可以提供用于治疗、预防、改善伴有靶基因的表达亢进等的各种疾病的方法，所述方法包括将包含单链寡核苷酸的组合物施予至包括人在内的动物。
实施例
以下，基于实施例及比较例来更具体地说明本发明，但实施方式不限于以下的实施例。
(实施例1～4、比较例1～5)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表1中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN，Phosphatase andTensin Homolog Deleted from Chromosome 10)。需要说明的是，表1中的序列标示中，“(L)”是指LNA，“(M)”是指2’-O-甲基化核苷酸，小写的字母是指脱氧核糖核苷酸，大写的字母(带有上述(L)及(M)的字母除外)是指核糖核苷酸，“^”是指硫代磷酸酯键，“5”是指该核苷酸的碱基为5-甲基胞嘧啶，“C8Toc-”是指：在5’末端的磷酸基的1个氧原子上介由1，8-亚辛基而结合有从下述式(IV)表示的生育酚的羟基除去氢原子后的部分。另外，表1中记载的寡核苷酸的3’末端为羟基，5’末端为羟基。
[化学式5]
Figure GDA0002050280030001291
[表1]
Figure GDA0002050280030001292
实施例1～4中的分子内杂交、及比较例1～3中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例1]
将小鼠脑内皮细胞株b.END的细胞以成为2000个细胞/孔的方式接种至96孔板，在5％CO2环境下于37℃培养24小时。使用Lipofectamine(注册商标)RNAiMax(Thermo FisherScientific公司制)，将表1的各寡核苷酸以其最终浓度成为1nM或10nM的方式添加至各孔中(转染)。于4小时后更换培养基，进而于20小时后回收细胞，使用RNeasy mini kit(QIAGEN公司制)从细胞中提取总RNA。
使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR***(AppliedBiosystems公司制)来进行实时PCR，对PTEN的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家(housekeeping)基因亲环蛋白(cyclophilin)的mRNA量进行定量，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图16。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
小鼠PTEN定量用：Mm00477208-m1
小鼠亲环蛋白定量用：Mm0234230-g1
如由图16表明的那样，确认了与HDO(比较例1～3)及ASO(比较例4、5)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例1～4)显示出更高的反义效果。
(实施例5及6、比较例4、6及7)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表2中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)。需要说明的是，表2中的序列标示与表1相同。
[表2]
Figure GDA0002050280030001311
实施例5～6中的分子内杂交、及比较例6中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例2]
将来源于人肝癌的细胞株HuH-7的细胞以成为3000个细胞/孔的方式接种至96孔板，在5％CO2环境下于37℃培养24小时。使用Lipofectamine(注册商标)RNAiMax(ThermoFisher Scientific公司制)，将表2的各寡核苷酸以其最终浓度成为设定的浓度的方式添加至各孔中(转染)。于4小时后更换培养基，进而于20小时后回收细胞，使用RNeasy minikit(QIAGEN公司制)从细胞中提取总RNA。
使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene ExpressionID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR***(AppliedBiosystems公司制)来进行实时PCR，对PTEN及ApoB的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因GAPDH(Glyceraldehyde-3-PhosphateDehydrogenase，甘油醛-3-磷酸脱氢酶)的mRNA量进行定量，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN及ApoB的mRNA量分别作为PTEN及ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图17及图18。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
人PTEN定量用：Hs02621230
人ApoB定量用：Hs00181142
人GAPDH定量用：Hs99999905_m1
如由图17及图18表明的那样，确认了与HDO(比较例6)及ASO(比较例4、7)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例5～6)显示出更高的反义效果。
(实施例2及7、比较例1及4)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表3中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表3中的序列标示与表1相同。
[表3]
Figure GDA0002050280030001321
实施例2及7中的分子内杂交、及比较例1中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例3]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表3的各寡核苷酸的最终浓度成为设定的浓度，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN表达水平进行评价。结果示于图19。
如由图19表明的那样，确认了与HDO(比较例1)及ASO(比较例4)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例7)显示出更高的反义效果。
(实施例5、6、8及9、比较例6)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表4中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表4中的序列标示与表1相同。
[表4]
Figure GDA0002050280030001331
实施例5、6、8及9中的分子内杂交、及比较例6中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例4]
使用与评价例2相同的评价方法，并使得表4的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN及ApoB的mRNA量分别作为PTEN及ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图20及图21。
如由图20及图21表明的那样，确认了与HDO(比较例6)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例5、6、8及9)显示出更高的反义效果。
(实施例10及11、比较例4、8及9)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表5中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表5中的序列标示与表1相同。
[表5]
Figure GDA0002050280030001341
实施例10及11中的分子内杂交、及比较例8、9中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例5]
使用与评价例1相同的评价方法，并使得表5的各寡核苷酸的最终浓度成为设定的1nM或10nM，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN表达水平进行评价。结果示于图22。
如由图22表明的那样，确认了本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例10及11)显示出与HCDO(比较例8、9)为同等程度的反义效果，与ASO(比较例4、7)相比显示出更高的反义效果。
[评价例6]
将实施例4及实施例10中的、上述分子内杂交处理前后的非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳结果示于图23及图24。作为单链DNA的分子量标记物(size marker)，使用了GeneDesign公司制电泳用单链DNA分子量标记物。其包含核苷酸数为15、20、30、40、50、60及80的单链DNA。作为双链RNA的分子量标记物，使用了GeneDesign公司制电泳用双链RNA分子量标记物。其包含碱基对的数目为17、21、25及29的双链RNA。需要说明的是，图23及图24中，“泳道No.”是指上述电泳试验中的泳道(Lane)编号，“实施例No.”是指实施例编号，“之前”是指上述杂交处理之前，“之后”是指上述杂交处理之后，“ss-DNA分子量标记物”是指单链DNA的分子量标记物，“ds-RNA分子量标记物”是指双链RNA的分子量标记物，“mer”是指碱基数，“bp”是指碱基对的数目。
如由图23及图24表明的那样，确认了本发明涉及的单链寡核苷酸未经过特别的杂交工序，采取了分子内杂交的结构。
(实施例5及12、比较例10)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表6中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)及人载脂蛋白B(ApoB)。需要说明的是，表6中的序列标示与表1相同。
[表6]
Figure GDA0002050280030001351
实施例5及12中的分子内杂交、及比较例10中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例7]
使用与评价例2相同的评价方法，并使得表6的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN及ApoB的mRNA量分别作为PTEN及ApoB的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图25及图26。
如由图25及图26表明的那样，确认了与HDO(比较例10)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例5及12)显示出更高的反义效果。
(实施例13及14、比较例6)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表7中记载的寡核苷酸。靶基因为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)。需要说明的是，表7中的序列标示与表1相同。
[表7]
Figure GDA0002050280030001361
实施例13及14中的分子内杂交、及比较例6中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例8]
使用与评价例2相同的评价方法，并使得表7的各寡核苷酸的最终浓度成为1nM或10nM，将相对于GAPDH的mRNA量而言的PTEN的mRNA量作为PTEN的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图27。
如由图27表明的那样，确认了本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例13及14)显示出与HDO(比较例6)为同等程度的反义效果。
(实施例15、比较例11)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表8中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠载脂蛋白B(ApoB)。表8中的序列标示中的“Toc-TEG-”是指：在5’末端的磷酸基的1个氧原子上介由下述式(III-2)表示的基团而结合有从下述式(IV)表示的生育酚的羟基除去氢原子后的部分，
[化学式6]
Figure GDA0002050280030001371
(式中，*表示与第二寡核苷酸的结合位置，**表示与生育酚的结合位置。)。
[化学式7]
Figure GDA0002050280030001372
其他标示与表1相同。
[表8]
Figure GDA0002050280030001373
实施例15中的分子内杂交、及比较例11中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例9]
将已溶解于生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)中的实施例15及比较例11，以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为8.1nmol/kg或81nmol/kg的方式静脉施予至C57BL/6J小鼠(雄性5周龄，日本Charles River公司)。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。在施予3日后从眼窝静脉丛采血，然后在异氟烷麻醉下采集肝脏组织。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司制)按照Qiagen公司的推荐操作方法(protocol)从肝脏中提取RNA。使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(AppliedBiosystems公司制)通过7500实时PCR***(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对ApoB的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因亲环蛋白的mRNA量进行定量，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。结果示于图28。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
小鼠ApoB定量用：Mm01545150-m1
小鼠亲环蛋白定量用：Mm0234230-g1
另外，将采集的血液于室温静置20分钟后，以5000rpm于4℃离心15分钟从而分离血浆。对于各血浆，使用Determiner L TC(Kyowa Medex Co.，Ltd.制)对血浆总胆固醇值进行定量。向3.2μL血浆中加入240μL试剂R-1并于37℃加热5分钟，接着加入80μL试剂R-2并于37℃加热5分钟，使用分光光度计测定600nm处的吸光度。使用由标准试剂得到的标准曲线算出值。结果示于图29。需要说明的是，图中，总胆固醇(total cholesterol)是指上述血浆总胆固醇值。
如由图28及图29表明的那样，确认了与HDO(比较例11)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例15)显示出更高的反义效果。
(实施例16、17及18、比较例12及13)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表9中记载的寡核苷酸。靶RNA为miRNA-122。需要说明的是，表9中的序列标示与表1相同。
[表9]
Figure GDA0002050280030001391
实施例16、17及18中的分子内杂交、及比较例13中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例10]
将来源于人肝癌的细胞株HuH-7的细胞以成为2000个细胞/孔的方式接种至96孔板，在5％CO2环境下于37℃培养24小时。使用Lipofectamine(注册商标)RNAiMax(ThermoFisher Scientific公司制)，将表9的各寡核苷酸以其最终浓度成为0.4nM的方式添加至各孔中(转染)。于4小时后更换培养基，进而于20小时后回收细胞，使用RNeasy mini kit(QIAGEN公司制)从细胞中提取总RNA。
使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(Applied Biosystems公司制)通过7500实时PCR***(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对作为miRNA-122的靶基因的醛缩酶A的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因GAPDH(Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase，甘油醛-3-磷酸脱氢酶)的mRNA量进行定量，将相对于GAPDH的mRNA量而言的醛缩酶A的mRNA量作为醛缩酶A的表达水平进行评价。使用未实施转染操作的细胞作为对照。结果示于图30。此时，醛缩酶A的表达量越高，则反义效果越高。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
人醛缩酶A定量用：Hs00605108-g1
人GAPDH定量用：Hs99999905_m1
如由图30表明的那样，确认到本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例16～18)显示出比ASO(比较例12)更高的反义效果，显示出与HDO(比较例13)为同等程度或较之更高的反义效果。
(实施例15、比较例7及11)
使用核酸自动合成机nS-8II(GeneDesign公司制)制备表10中记载的寡核苷酸。靶基因为小鼠载脂蛋白B(ApoB)。表10中的序列标示与表1及表8相同。
[表10]
Figure GDA0002050280030001401
实施例15中的分子内杂交、及比较例11中的2个寡核苷酸的分子间杂交如下进行：于95℃加热5分钟后，于37℃恒温放置1小时。关于杂交的确认，利用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行了确认。
[评价例11]
将已溶解于生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)中的实施例15、比较例11及比较例7，以每只小鼠个体的施予量按反义寡核苷酸量换算计为81nmol/kg的方式静脉施予至C57BL/6J小鼠(雄性5周龄，日本Charles River公司)。作为对照，仅施予了生理盐水(大塚生食注，大塚制药工厂)。在施予3日后从眼窝静脉丛采血，然后在异氟烷麻醉下采集肝脏组织。使用RNeasy Mini Kit(Qiagen公司制)按照Qiagen公司的推荐操作方法从肝脏中提取RNA。使用PrimeScript RT Master Mix(Takara Bio Inc.制)从总RNA得到cDNA。使用得到的cDNA及TaqMan(注册商标)Gene Expression ID(AppliedBiosystems公司制)通过7500实时PCR***(Applied Biosystems公司制)来进行实时PCR，对ApoB的mRNA量进行定量。实时PCR中，同时也对持家基因亲环蛋白的mRNA量进行定量，将相对于亲环蛋白的mRNA量而言的ApoB的mRNA量作为ApoB的表达水平进行评价。结果示于图31。
需要说明的是，使用的引物为TaqMan Gene Expression Assay(AppliedBiosystems公司制)，Assay ID如下所述：
小鼠ApoB定量用：Mm01545150-ml
小鼠亲环蛋白定量用：Mm0234230-g1
另外，将采集的血液于室温静置20分钟后，以5000rpm于4℃离心15分钟从而分离血浆。对于各血浆，使用Determiner L TC(Kyowa Medex Co.，Ltd.制)对血浆总胆固醇值进行定量。向3.2μL血浆中加入240μL试剂R-1并于37℃加热5分钟，接着加入80μL试剂R-2并于37℃加热5分钟，使用分光光度计测定600nm处的吸光度。使用由标准试剂得到的标准曲线算出值。结果示于图32。需要说明的是，图中，总胆固醇是指上述血浆总胆固醇值。
如由图31及图32表明的那样，确认了与HDO(比较例11)及ASO(比较例7)相比，本发明涉及的单链寡核苷酸(实施例15)显示出更高的反义效果。
[评价例12]
将实施例5中的、上述分子内杂交处理前后的非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳结果示于图33。作为单链DNA的分子量标记物，使用了GeneDesign公司制电泳用单链DNA分子量标记物。其包含核苷酸数为15、20、30、40、50、60及80的单链DNA。作为双链RNA的分子量标记物，使用了GeneDesign公司制电泳用双链RNA分子量标记物。其包含碱基对的数目为17、21、25及29的双链RNA。需要说明的是，图33中的符号与图23及图24中相同。
如由图33表明的那样，确认了本发明涉及的单链寡核苷酸未经过特别的杂交工序，采取了分子内杂交的结构。
工业上的可利用性
通过使用本发明的单链寡核苷酸，在一些实施方式中，能够将反义核酸以高特异性高效地递送至特定的器官(细胞)，并且能够利用该核酸来有效地控制靶RNA的功能；以及/或者，能够有效地抑制靶基因的表达。另外，在一些实施方式中的单链寡核苷酸中，可以应用脂质(例如，生育酚、胆固醇)、糖(例如，葡萄糖、蔗糖)、蛋白质、肽、抗体等各种各样的分子作为用于向特定器官进行递送的功能性分子，因此，一些实施方式中的单链寡核苷酸能够将各种器官、组织、细胞作为靶标。此外，即使对一些实施方式中的单链寡核苷酸实施用以赋予对于RNase等的耐性的修饰，其反义效果也不会降低，因此，一些实施方式中的单链寡核苷酸也可以以经肠施予的方式利用。
因此，一些实施方式中的单链寡核苷酸在能够通过低浓度的施予而获得高药效、并且还能够通过抑制反义核酸在靶标以外的器官中的分布来降低副作用这样的方面是优异的，因此，单链寡核苷酸作为用于对代谢性疾病、肿瘤、感染症等伴随靶RNA的功能及/或靶基因的表达亢进而出现的疾病进行治疗、预防的医药组合物等是有用的。
日本专利申请2016-012804号(申请日：2016年1月26日)及日本专利申请2016-158833(申请日：2016年8月12日)的全部公开内容通过参照被并入本说明书中。本说明书中记载的全部文献、专利申请及技术标准通过参照被并入本说明书中，各文献、专利申请及技术标准通过参照被并入的程度与具体且分别地记载的情况的程度相同。
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Claims (44)

1.单链寡核苷酸，其由式X-L-Y表示，X和Y以第一核苷酸序列部分和第二核苷酸序列部分进行杂交，
式中，X为来源于第一寡核苷酸的基团，所述第一寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
Y为来源于第二寡核苷酸的基团，所述第二寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中的4～100个核苷酸形成，
L为来源于第三寡核苷酸的基团，所述第三寡核苷酸在其两端与所述第一寡核苷酸及第二寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，
所述第一寡核苷酸具有核苷酸序列X，所述第二寡核苷酸具有核苷酸序列Y，
所述核苷酸序列X包含能与第二寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的第一核苷酸序列，
所述核苷酸序列Y包含能与第一寡核苷酸的至少一部分杂交、且含有至少1个核糖核苷酸的第二核苷酸序列，
所述核苷酸序列X及核苷酸序列Y中的至少一者包含能与靶RNA杂交的至少1个反义序列，
具有2个以上的所述反义序列的情况下，各个反义序列部分所杂交的靶RNA可以相同也可以不同。
2.如权利要求1所述的单链寡核苷酸，其中，X包含至少1个糖部修饰核苷酸，所述第一核苷酸序列为所述反义序列，是包含在与所述靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
3.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，X以3’侧与L结合，Y以5’侧与L结合。
4.如权利要求1或2所述的单链寡核苷酸，其中，X以5’侧与L结合，Y以3’侧与L结合。
5.如权利要求1～4中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
6.如权利要求1～5中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第三寡核苷酸为DNA或RNA。
7.如权利要求1～6中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
8.如权利要求1～7中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含与第一核苷酸序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
9.如权利要求1～8中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
10.如权利要求1～9中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第一核苷酸序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
11.如权利要求1～10中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列为包含可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
12.如权利要求11所述的单链寡核苷酸，其中，第二寡核苷酸包含与第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
13.如权利要求11或12所述的单链寡核苷酸，其中，第二核苷酸序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方与相邻的核苷酸通过硫代磷酸酯键而连接。
14.如权利要求1～13中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列Y包含至少1个反义序列。
15.如权利要求14所述的单链寡核苷酸，其中，所述Y在所述反义序列部分与L之间具有所述第二核苷酸序列部分。
16.如权利要求14或15所述的单链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列Y所含的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
17.如权利要求14或15所述的单链寡核苷酸，其中，所述Y所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
18.如权利要求16或17所述的单链寡核苷酸，其中，所述核苷酸序列X包含能与所述Y所含的反义序列部分的至少一部分杂交、且含有可被RNaseH切断的至少4个连续核苷酸的序列。
19.如权利要求1～18中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，X包含5’末端或3’末端。
20.如权利要求1～18中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含式X’-L’-表示的基团，
式中，X’为来源于第四寡核苷酸的基团，所述第四寡核苷酸由独立地选自脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸及糖部修饰核苷酸中、且包含至少1个对糖部、碱基部及磷酸部中至少一者进行了修饰的核苷酸的7～100个核苷酸形成，
L’为来源于第五寡核苷酸的基团，所述第五寡核苷酸在其两端与所述第一寡核苷酸及第四寡核苷酸分别以共价键结合，且在生理条件下被分解，
所述第四寡核苷酸具有能与靶RNA杂交的反义序列。
21.如权利要求20所述的单链寡核苷酸，其中，X’包含至少1个糖部修饰核苷酸，
所述第四寡核苷酸具有的反义序列为包含在与靶RNA进行了杂交时可被RNaseH识别的至少4个连续核苷酸的序列。
22.如权利要求20所述的单链寡核苷酸，其中，所述第四寡核苷酸所含的反义序列部分包含至少1个糖部修饰核苷酸，不包含由连续4个脱氧核糖核苷酸形成的寡核苷酸链。
23.如权利要求21或22所述的单链寡核苷酸，其中，所述第四寡核苷酸所含的反义序列部分与所述第二寡核苷酸的至少一部分进行杂交。
24.如权利要求20～23中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸中包含的核苷酸通过磷酸二酯键而彼此连接。
25.如权利要求20～24中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，第五寡核苷酸为DNA或RNA。
26.如权利要求1～25中任一项所述的单链寡核苷酸，其包含与所述反义序列部分的5’侧及3’侧中的至少一方相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
27.如权利要求1～26中任一项所述的单链寡核苷酸，其包含与所述反义序列部分的5’侧及3’侧相邻地结合的糖部修饰核苷酸。
28.如权利要求1～27中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，所述反义序列为由包含至少1个脱氧核糖核苷酸的4～20个核苷酸形成的序列。
29.如权利要求1～28中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，所述反义序列部分包含硫代磷酸酯键。
30.如权利要求1～29中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，Y包含5’末端或3’末端。
31.如权利要求1～30中任一项所述的单链寡核苷酸，其中，所述糖部修饰核苷酸为选自由己糖醇核苷酸、环己烯核苷酸、肽核酸、二醇核酸、苏糖核苷酸、吗啉基核酸、三环DNA、2’-O-甲基化核苷酸、2’-O-甲氧基乙基化核苷酸、2’-O-氨基丙基化核苷酸、2’-氟化核苷酸、2’-F-阿糖核苷酸、桥联化核苷酸及2’-O-甲基氨基甲酰基乙基化核苷酸组成的组中的至少1种。
32.如权利要求1～31中任一项所述的单链寡核苷酸，其还包含来源于功能性分子的基团，所述功能性分子具有选自由标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能组成的组中的至少1种功能。
33.如权利要求32所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子选自由糖、脂质、肽和蛋白质以及它们的衍生物组成的组中。
34.如权利要求32或33所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由胆固醇、生育酚及生育三烯酚组成的组中的脂质。
35.如权利要求32或33所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为与脱唾液酸糖蛋白受体进行相互作用的糖衍生物。
36.如权利要求32或33所述的单链寡核苷酸，其中，所述功能性分子为选自由受体的配体及抗体组成的组中的肽或蛋白质。
37.医药组合物，其包含权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸、和药理学上允许的载体。
38.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在下述制品的制造中的用途，所述制品用于对靶RNA的功能加以控制的方法中，所述方法包括使所述单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
39.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在用于对哺乳动物中的靶RNA的功能加以控制的医药组合物的制造中的用途，所述医药组合物将被施予至该哺乳动物。
40.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在用于在哺乳动物中对靶RNA的功能加以控制的制品的制造中的用途。
41.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在下述制品的制造中的用途，所述制品用于对靶基因的表达加以控制的方法中，所述方法包括使所述单链寡核苷酸与细胞接触的工序。
42.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在用于对哺乳动物中的靶基因的表达加以控制的医药组合物的制造中的用途，所述医药组合物将被施予至该哺乳动物。
43.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸在用于在哺乳动物中对靶基因的表达加以控制的制品的制造中的用途。
44.权利要求1～36中任一项所述的单链寡核苷酸的制造方法，所述制造方法包括在包含X、L及Y中的至少一者的寡核苷酸的3’末端或5’末端延长核苷酸链的工序。
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