CN108884063A - 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108884063A
CN108884063A CN201680072729.7A CN201680072729A CN108884063A CN 108884063 A CN108884063 A CN 108884063A CN 201680072729 A CN201680072729 A CN 201680072729A CN 108884063 A CN108884063 A CN 108884063A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
heterocyclic ring
unit
circle heterocyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680072729.7A
Other languages
English (en)
Inventor
吴盛华
郭凤英
李凯龙
黄志强
包如迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN108884063A publication Critical patent/CN108884063A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有式(I)结构的吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用。该吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂是(Z)‑N'‑羟基‑N‑苯基甲脒衍生物，对IDO具有很高的抑制活性，能够有效抑制IDO的活性，也可用于抑制患者的免疫抑制。可广泛应用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病，有望开发成新一代免疫抑制剂。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,简写IDO)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。色氨酸是八种必需氨基酸之一，在体内色氨酸可用来合成蛋白质，色氨酸还可作为前体底物通过甲氧基吲哚代谢途径合成5-羟色胺和褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羟色胺和褪黑激素是神经递质和神经内分泌激素，参与体内的多种神经与生理过程的调节。此外，色氨酸还可通过犬尿氨酸代谢途径产生犬尿氨酸等代谢产物。犬尿氨酸代谢途径的第一步是在吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)的催化作用下，色氨酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸，N-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸还可被进一步代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神经毒性，而吡啶甲酸具有神经保护作用。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。
除胎盘组织外，正常健康状况下吲哚胺2,3-双加氧酶在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域，干扰素γ等炎性细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶表达量升高。多方面的实验结果证明，吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制，或称免疫被抑制或免疫检查点(immune checkpoint)。胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。炎症区域吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞组织受到过度的损伤。导致免疫被抑制的机制之一是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成局部L-色氨酸耗竭，从而被周围的淋巴细胞通过GCN2等机制感受到，引起CD8+细胞毒性T细胞发生细胞周期停滞或凋亡。导致免疫被抑制的另一种机制是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合AHR转录因子对CD8+T细胞和调节性Treg细胞进行调节,CD8+细胞毒性T细胞的活性被抑制，而调节性Treg细胞的数量增多并且被激活，从而导致免疫被抑制。
在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤。吲哚胺2,3-双加氧酶异常高表达与肿瘤不良预后呈正相关。肿瘤细胞逃脱免疫监控是癌变和癌症进一步发展的关键一步，肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶的异常高表达可能是肿瘤细胞逃脱免疫监控的一种主要机制，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫***，达到抑制肿瘤生长的效果，所以吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)引起了医药界很大的兴趣。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)有两种，IDO-1和 IDO-2，参与上述免疫被抑制的主要是IDO-1，IDO-2在免疫被抑制中的作用还不是很清楚。色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)也在很多类型的肿瘤中发生异常高表达，有的肿瘤还呈现IDO和TDO双阳性，所以有人认为也可通过抑制TDO免疫检查点起到肿瘤治疗的目的。因为正常肝脏细胞表达TDO，尚不清楚TDO抑制剂是否会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢，但TDO敲除得小鼠模型未见异常，表明TDO抑制剂可能不会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢。IDO和TDO导致免疫被抑制的机理基本相同，所以IDO/TDO双特异抑制剂也同样引起了医药界的兴趣，IDO/TDO双特异抑制剂将适用于IDO阳性、TDO阳性、IDO/TDO双阳性的病人。
色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的很多代谢产物与精神***症，抑郁症，神经元退化有关，吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可能也可用于这些疾病的治疗。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶的催化作用下可转化为犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一种NMDA拮抗剂，在精神***症病人的中枢神经中常见到较高的犬尿喹啉酸水平。喹啉酸具有神经毒性，可导致神经细胞凋亡和神经退化。吲哚胺2,3-双加氧酶不仅参与色氨酸代谢，还参与色氨等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺下降可能是导致抑郁症的因素之一。
目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期，包括NewLink公司的Indoximod，NLG-919(IDO/TDO双特异性)，Incyte公司的Epacadostat(INCB 024360)，以及BMS，Flexus，Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，发明人在一系列研究后发现(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物，对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)具有很高的抑制活性，而对色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)没有抑制活性，并且在PK动物模型中具有非常好的暴露量(AUC)。该类化合物能够有效抑制IDO的活性，也可用于抑制患者的免疫抑制。可广泛应用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病，有望开发成新一代免疫抑制剂。
本发明一方面提供一种具有如下式(I)结构的(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
其中：
X选自-O-、-S-、-CH2-或-NR7-；
Y选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4-O-C1-4-、-C0-4-C(O)O C1-4-、-C0-4-C(O)C0-4-、-C1-4-O-C(O)C0-4-、-C1-4-NR7R8-或-C0-4-C(O)NR7R8-，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、 -C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R5选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R7、R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；
m为0～5；
r为0～2。
作为进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐有两种光学异构体，分别指定为式(R-Ⅰ)化合物或式(S-Ⅰ)化合物，结构式如下：
作为进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自-O-或-S-；优选的，X选自-O-；
Y选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C1-2-O-C1-2-、-C0-2-C(O)O C1-2-、-C0-2-C(O)C0-2-、-C1-2-O-C(O)C0-2-、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；优选的，Y选自C2-3烷基、C2-3链烯基、C3-6环烷基、 3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自-O-；Y选自C2-3烷基、C2-3链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基。
作为更进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基选自如下结构：
以上结构任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-8链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
R2选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基；
R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基。
作为更进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅱ)化合物：
其中，
R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基；优选的，R1选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基；更优选的，R1选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基；优选的，R2选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基；优选的，R3选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基。
n为1或2。
作为最优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅲ)化合物：
其中，m1、m2各自独立的选自0、1、2或3，且m1、m2不同时为0；
Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5；优选的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基；更优选的，Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、 氨基或二甲氨基。
作为更进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
其中，R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基；优选的，R1选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基；更优选的，R1选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基；优选的，R2选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基；优选的，R3选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基。
作为进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(Ⅳ)化合物：
其中，n1选自0、1、2或3；n2、n3各自独立的选自0、1或2；
每个Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5；优选的，每个Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基；更优选的，每个Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基。
作为更进一步优选的方案，所述(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
其中，R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基；优选的，R1选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基；更优选的，R1选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基；优选的，R2选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、 C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基；优选的，R3选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基。
本发明另一方面提供一种前所述(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下制备步骤：
式(IA)化合物在酸性条件下进行反应得到通式(I)化合物；其中：X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、r如式(I)化合物所定义。
本发明另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供一种前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或者用于抑制患者的免疫抑制。
本发明另一方面提供一种前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防患者的癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；优选的，其中所述癌症或肿瘤选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、***区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、***癌、***癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。
作为进一步优选的方案，所述的应用是指将治疗有效剂量的前述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药；优选的，所述细胞因子优选IL-2、IL-3、IL-4或IL-5，所述化疗剂优选细胞毒性剂，所述抗PD-1抗体优选Keytruda抗体。
本发明另一方面提供一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与吲哚胺2,3-双加氧酶接触；优选的，所述调节优选为抑制作用。
本发明另一方面提供一种抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物给予患者。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多 环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基 团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯属)的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)或液质联用色谱(LC-MS)反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例一
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(1)
步骤一:4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1b
将丙二氰(20g,303mmol)溶于350ml水中,45℃加热5分钟,然后冰浴下加入亚硝酸钠(23g,333.3mmol),当温度升到10℃时加入6N HCl(3.4ml),温度升到16℃,保持温度在16-18℃下搅拌1.5小时,冷却到13℃,一次性加入50％羟胺水溶液(61.7g,909mmol),温度急剧升高到27℃,在此温度下搅拌一个小时,然后再回流2小时,冷却至室温搅拌过夜,在冰浴下滴加6N HCl(49ml),调节PH至7，继续冰浴下搅拌，析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥得到化合物4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1b(40g，92％)。MS m/z(ESI):143.9。
13CNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ154.5,144.4,139.7。
步骤二:4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化1c
将化合物4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(8.4g,59mmol)溶于100ml水和冰醋酸(60ml)中,加入6N HCl(29ml),加热至完全溶解,然后加入NaCl(10.36g,59.5mmol),再在冰浴下加入亚硝酸钠(3.99g,5.78mmol)的水溶液(14ml),保持温度在0℃搅拌1.5小时，然后搅拌至室温，析出固体，过滤，滤饼用水洗，干燥得到化合物4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化1c(4g，42％)。MS m/z(ESI):162.9。
13CNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ154.3,141.9,127.0。
步骤三:4-氨基-N'-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1d
将化合物4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(4.0g,24.7mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)中,冰浴下加入2-甲氧基乙烷-1-胺(2.29ml,25.9mmol)搅拌5分钟,再加入三乙胺(5.16ml,37.05mmol)搅拌二小时至反应完全,水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得到化合物4-氨基-N'-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1d(4.5g，92％)。MS m/z(ESI):202.1。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ10.67(s,1H),6.28(s,2H),6.14(s,1H),3.56(m,2H),3.44(m,2H),3.28(s,3H)。
步骤四:N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1e
将化合物4-氨基-N'-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(4.5g,22.3mmol)溶于水(40ml)中,加入氢氧化钾(4.15g,74.1mmol)回流48小时至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得到化合物N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1e(2.8g，62％)。MS m/z(ESI):202.1。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm):δ10.53(s,1H),6.22(s,2H),6.15(s,1H),3.56(m,2H),3.50(m,2H),3.37(s,3H)。
步骤五:N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化1f
将化合物N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(2.8g,13.93mmol)溶于6N HCl(14ml)待溶液澄清后加入氯化钠水(2.2g,41.79mmol),然后再加水(14ml)和乙酸乙酯(14ml),冰浴下滴加亚硝酸钠(1.0g,13.3mmol)冰浴下搅拌2小时，然后室温搅拌过夜至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得固体用乙酸乙酯：石油醚(3/20)洗得到化合物N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化1f(2.2g，72％)。MS m/z(ESI):221.1。
1HNMR(400MHz,DMSOd6,ppm):δ13.47(s,1H),6.22(s,2H),5.99(s,1H),3.43(m,2H),3.53(m,2H),3.28(s,3H)。
步骤六:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂 氧杂脒1g
将化合物N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(2.2g,10mmol)加入水(14ml)加热至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol),搅拌10分钟，然后再加碳酸氢钠(1.26g,15mmol)60℃下搅拌30分钟，至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物1g(3.9g，100％)。MS m/z(ESI):374.0。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm):δ11.54(s,1H),8.86(s,2H),7.10(m,1H),6.81(m,1H),6.15(m,1H)3.53(m,2H),3.39(m,2H),3.29(m,3H)。
步骤七:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1h
将化合物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(3.9g,10.4mmol)加入乙酸乙酯(50ml),加热至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(2.53g,15.6mmol),搅拌30分钟，1N HCl洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物1h(4.0g，96％)。
步骤八:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4- 噁二唑-5(4H)-酮1i
将化合物8(4g,10mmol)加入二氯甲烷(25ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(25ml,25mmol),搅拌至室温，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物1i(2.0g，96％)。MS m/z(ESI):385.9。
步骤九:2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯1j
将化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(2g,5.2mmol)加入乙酸乙酯(15ml)室温下加入甲磺酰氯(593mg,5.2mmol),再加三乙胺(526mg,5.2mmol)，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物1j(2.0g，82％)。MS m/z(ESI):463.9。
步骤十:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1k
在100mL单口瓶中将2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯1a(2.6g，5.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，用冰浴冷却至0℃,加入甲硫醇钠(43.1mg,6.16mmol),在冰浴条件下搅拌20min。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1k(1.0g，42.8％)。
MS m/z(ESI):416.0,418.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.62(dd,J1＝5.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.33(m,2H),5.68(t,J＝5.2Hz,1H),3.60(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.15(s,3H)。
步骤十一：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1l
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5- 噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.0g，2.41mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(457mg,2.65mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1l(0.9g，90％)。MS m/z(ESI):432.0,434.0(M,M+2)。
步骤十二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1m
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.9g，2.08mmol)溶于氯仿(30mL)，加入叠氮化钠(275.0mg,4.16mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1m(0.7g，75.3％)。MS m/z(ESI):447.0,449.0(M,M+2)。
步骤十三：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(0.7g，1.57mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(8mL/8mL)，将氢氧化钠(250mg,6.28mmol)溶于水(4mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，乙酸乙酯/甲醇(30/1到20/1)，得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒1(0.39g，59.0％)。MS m/z(ESI):421.0,423.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.47(s,1H),8.88(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.75(m,1H),6.57(t,J＝6.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.66(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.36(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),2.96(s,3H)。
实施例二
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基) -N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(2)
步骤一:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2a
100mL单口瓶中加入4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(40mg,0.09mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(20mg,0.13mmol)，二氯甲烷(8mL),室温下搅拌15分钟，加入碳酸钠(57.3mg,0.54mmol),室温反应过夜。停止反应，加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2a(20mg，50％)。MS m/z(ESI):461.0,463.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.11(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),3.66(dd,J1＝12.4Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.37(t,J2＝6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.65(s,3H)。
步骤二:(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-N'-羟基 -1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒2
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(20mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(6mL/6mL)，将氢氧化钠(9mg,0.22mmol)溶于水(2mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL),用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒2(13.0mg，68％)。MS m/z(ESI):435.0,437.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.18(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.18(dd,J1＝5.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.90(m,1H),6.76(t,J＝6.0Hz,1H),3.90(m,2H),3.58(m,2H),3.09(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例三
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基) -N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(3)
步骤一:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3b
在100mL单口瓶中将2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯3a(928mg，2.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入乙硫醇钠(205mg,2.2mmol),在室温下搅拌20min。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3b(380mg，44％)。MS m/z(ESI):430.0,432.0(M,M+2)。
步骤二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3c
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(380mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(152.5mg,0.88mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3c(360mg，91.7％)。MS m/z(ESI):446.0,448.0(M,M+2)。
步骤三：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3d
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(乙基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(360mg，0.81mmol)溶于氯仿(30mL)，加入叠氮化钠(105.0mg,1.62mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去 冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3d(280mg，75.0％)。MS m/z(ESI):461.0,463.0(M,M+2)。
步骤四：((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-N'-羟基 -1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒3
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(8mL/8mL)，将氢氧化钠(50mg,2.0mmol)溶于水(4mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒3(85.0mg，45.4％)。MS m/z(ESI):434.0,436.0(M,M+2)。
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ11.47(s,1H),8.88(s,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.76(m,1H),6.56(t,J＝6.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.64(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.28(m,2H),2.10(dd,J1＝14.4Hz,J2＝7.2Hz,1H),1.20(t,J＝4.0Hz,3H)。
实施例四
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(N-甲基乙基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(4)
步骤一:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4a
100mL单口瓶中加入4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.65mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(115mg,0.78mmol)，二氯甲烷(30mL),室温下搅拌15分钟，加入碳酸钠(414mg,3.9mmol),室温反应过夜。停止反应，加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝15/1) 得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮4a(130mg，42.1％)。MS m/z(ESI):475.0,477.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.12(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),3.63(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.16(m,2H),2.64(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤二:(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-N'-羟基 -1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒4
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(N-甲基乙基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(130mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(8mL/8mL)，将氢氧化钠(55mg,1.36mmol)溶于水(5mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2-(N,S-二甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒4(76.6mg，63.2％)。MS m/z(ESI):448.0,450.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.45(s,1H),8.89(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.76(m,1H),6.56(t,J＝6.0Hz,1H),3.58(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.4Hz,2H),3.31(m,2H),2.63(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例五
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(苯基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(5)
步骤一:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5b
在100mL单口瓶中将2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯5a(464mg，1.00mmol)溶于N，N-二甲 基甲酰胺(8mL)，加入苯硫醇钠(158.4mg,1.2mmol),在室温下搅拌20min。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(30mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5b(400mg，83.6％)。MS m/z(ESI):476.0,478.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.09(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H),7.35(m,4H),7.22(m,1H),6.80(m,1H),3.48(m,2H),3.21(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.0Hz,2H)。
步骤二：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5c
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基硫代)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，用干冰丙酮浴冷却至-20℃,将间氯过氧化苯甲酸(173mg,1.00mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(40mL),用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5c(380mg，92.0％)。MS m/z(ESI):494.0,496.0(M,M+2)。
步骤三：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5d
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(380mg，0.77mmol)溶于氯仿(30mL)，加入叠氮化钠(102mg,1.54mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮5d(320mg，81.6％)。MS m/z(ESI):509.0,511.0(M,M+2)。
步骤四：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(苯基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5- 噁二唑-3-碳杂氧杂脒5
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(苯基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(320mg，0.63mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(8mL/8mL)，将氢氧化钠(125mg,3.15mmol)溶于水(4mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL), 用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(苯基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒5(104.0mg，34.2％)。MS m/z(ESI):483.0,485.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.46(s,1H),8.83(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.64(m,3H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝3.2Hz,1H),6.74(m,1H),6.44(m,1H),4.46(s,1H),3.47(m,4H)。
实施例六
(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-(S-甲基磺亚胺酰基) 丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(6)
步骤一:4-氨基-N'-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6b
化合物4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(4.0g,24.7mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)中,冰浴下加入2-甲氧基乙烷-1-胺(3.3g,37.0mmol)搅拌5分钟,再加入三乙胺(7.2ml,49.4mmol)搅拌2小时至反应完全,水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得到化合物6b(4.3g，81％)。MS m/z(ESI):216.2(M+1)。
步骤二:N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6c
将化合物4-氨基-N'-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(4.3g,20.0mmol)溶于水(40ml)中,加入氢氧化钾(4.15g,74.1mmol)回流48小时，TLC检测反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得到化合物N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6c(3.5g，81.4％)。MS m/z(ESI):216.1。
步骤三:N-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯6d
将化合物N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(3.5g,16.3mmol)溶于6NHCl(16.5ml)待溶液澄清后加入氯化钠水(2.86g,48.9mmol),然后再加水(20ml)和乙酸乙酯(20ml),冰浴下滴加亚硝酸钠(1.1g,16.3mmol)冰浴下搅拌2小时，然后室温搅拌过夜至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得固体用乙酸乙酯：石油醚(3：20)洗得N-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化6d(2.5g，65.2％)。MS m/z(ESI):235.1。
步骤四:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂 氧杂脒6e
将化合物N-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(2.5g,10.64mmol)加入水(14ml)加热至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol),搅拌10分钟，然后再加碳酸氢钠(1.26g,15mmol)60℃下搅拌30分钟，至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6e(3.9g，94.0％)。MS m/z(ESI):388.0,390.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.41(s,1H),8.86(s,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),7.11(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.76(m,1H),6.21(t,J＝5.6Hz,1H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(m,5H),1.78(m,2H)。
步骤五:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6f
将化合物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(3.9g,10.0mmol)加入乙酸乙酯(50ml)加热至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(2.43g,15.0mmol),搅拌30分钟，1NHCl洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6f(4.0g，96.6％)。MS m/z(ESI):414.0,416.0(M,M+2)。
步骤六:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-羟基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4- 噁二唑-5(4H)-酮6g
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(4g,9.66mmol)加入二氯甲烷(100ml)在-78℃滴加1N三溴化硼的二 氯甲烷溶液(25ml,25mmol),搅拌至室温，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调PH至中性，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物6g(3.5g，88.0％)。MS m/z(ESI):400.0,402(M,M+2)。
步骤七:3-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)氨基)丙基甲磺酸酯6h
将化合物4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-羟基丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.8g,4.5mmol)加入二氯甲烷(30ml)室温下加入甲磺酰氯(1.0mL,11.25mmol),再加三乙胺(1.0mL,11.25mmol)，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物6h(1.9g，88.3％)。MS m/z(ESI):477.9,479.9(M,M+2)。
步骤八:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((3-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6i
在100mL单口瓶中将2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯6h(500mg，1.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入甲硫醇钠(90mg,1.25mmol),在室温下搅拌20min。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(30mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6i(200mg，44.3％)。MS m/z(ESI):430.0,432.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.07(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H),6.59(t,J＝9.6Hz,1H),3.30(dd,J1＝12.8Hz,J2＝6.8Hz,2H),2.49(m,2H),2.04(s,3H),1.83(dd,J1＝14.0Hz,J2＝7.2Hz,2H)。
步骤九：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6j
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(96.3mg,2.65mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6j(200mg，96％)。MS m/z(ESI):446.0,448.0(M,M+2)。
步骤十：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6k
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg，0.45mmol)溶于氯仿(20mL)，加入叠氮化钠(59.0mg,0.90mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮6k(150mg，72.6％)。MS m/z(ESI):461.0,463.0(M,M+2)。
步骤十一：(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)丙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6
在100mL单口瓶中将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，0.33mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(6mL/6mL)，将氢氧化钠(65.1mg,1.65mmol)溶于水(4mL)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，滤液浓缩，通过制备硅胶板分离纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)丙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒6(60.0mg，41.8％)。MS m/z(ESI):435.0,437.0(M,M+2)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ7.15(dd,J1＝6.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.87(m,1H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.03(s,3H),2.19(m,1H)。
实施例七
(Z)-N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(7)
步骤一:N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂 氧杂脒7b
将化合物N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(2.2g,10mmol)加入水(14ml)加热至60℃，加入2-溴-4-氟苯胺(2.06g,11mmol),搅拌10分钟，然后再加碳酸氢钠(1.26g,15mmol)60℃下搅拌30分钟，至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物7b(3.9g，100％)。MS m/z(ESI):374.0。
步骤二:4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7c
将化合物N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(840mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加热至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547m g,3.37mmol),搅拌30分钟，1NHCl洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物7c(800mg，89％)。MS m/z(ESI):400.0。
步骤三:4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4- 噁二唑-5(4H)-酮7d
将化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(800mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(5ml,2.5mmol),搅拌至室温，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调PH至中性，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物7d(300mg，39％)。MS m/z(ESI):385.9。
步骤四:2-((4-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯7e
将化合物4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300mg,0.78mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室温下加入甲磺酰氯(89mg,0.78mmol),再加三乙胺(79mg,0.78mmol)，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物7e(320mg，88％)。MS m/z(ESI):463.9。
步骤五:4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7f
在25mL单口瓶中将2-((4-(4-(2-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(320mg，0.69mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，用冰浴冷却至0℃,加入甲硫醇钠(48mg,0.69mmol),在冰浴条件下搅拌20min。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(25mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7f(170mg,59.3％)。MS m/z(ESI):416.0。
步骤六：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮7g
在25mL单口瓶中将4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(170mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(78mg,0.45mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得7g(160mg，90.7％)。MS m/z(ESI):431.9。
步骤七：4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)7h
在50mL单口瓶中将4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(160mg,0.41mmol)溶于氯仿(6mL)，加入叠氮化钠(80.0mg,1.23mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL),用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得7h(40mg，22％)。MS m/z(ESI):446.9。
步骤八：(Z)-N-(2-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒7
在50mL单口瓶中将4-(2-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮2h(40mg，0.089mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(4mL/4mL)，将2N氢氧化钠(0.3ml)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(15mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得化合物7(24mg，64％)。MS m/z(ESI):421.0。
1H NMR(400MHz,DMSOd6,ppm):δ7.37(m,1H),7.08(m,1H),7.04(m,1H),3.83(m,2H),3.55(m,2H),3.10(s,3H)。
实施例八
((Z)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(8)
步骤一:N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂 氧杂脒8b
将化合物N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(500mg,2.27mmol)加入水(5ml)加热至60℃，加入4-溴-3-氟苯胺(472mg,2.49mmol),搅拌10分钟，然后再加碳酸氢钠(286mg,3.4mmol)60℃下搅拌30分钟，至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物8b(800mg)。MS m/z(ESI):374.0。
步骤二:4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8c
将化合物N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(800mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加热至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547mg,3.37mmol),搅拌30分钟，1NHCl洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩,通过快速色谱柱纯化得化合物8c(400mg，47％)。MS m/z(ESI):400.0。
步骤三:4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4- 噁二唑-5(4H)-酮8d
将化合物4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5ml,1.25mmol),搅拌至室温，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调PH至中性，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物8d(330mg，86％)。MS m/z(ESI):385.9。
步骤四:2-((4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯8e
将化合物4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg,0.85mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室温下加入甲磺酰氯(118mg,1.03mmol),再加三乙胺(129mg,1.27mmol)，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物8e(280mg)。MS m/z(ESI):463.9。
步骤五:4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8f
在25mL单口瓶中将2-((4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(280mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，用冰浴冷却至0℃,加入甲硫醇钠(48mg,0.69mmol),在冰浴条件下搅拌20min,LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(25mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得8f(170mg,68％)。MS m/z(ESI):416.0。
步骤六：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8g
在25mL单口瓶中将4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(170mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(78mg,0.45mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下 继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得8g(160mg，90.7％)。MS m/z(ESI):431.9。
步骤七：4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮8h
在50mL单口瓶中将4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(160mg,0.41mmol)溶于氯仿(6mL)，加入叠氮化钠(80.0mg,1.23mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.5mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL),用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得8h(40mg，22％)。MS m/z(ESI):446.9。
步骤八：(Z)-N-(4-溴-3-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒8
在50mL单口瓶中将4-(4-溴-3-氟苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮3h(40mg，0.089mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(4mL/4mL)，将2N氢氧化钠(0.3ml)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(15mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得化合物8(24mg，64％)。MS m/z(ESI):421.0。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.28(m,1H),6.56(m,1H),6.46(m,1H),3.73(m,2H),3.45(m,2H),2.98(s,3H)。
实施例九
(Z)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基) 乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(9)
步骤一:N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二 唑-3-碳杂氧杂脒9b
将化合物N-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂亚胺酰基氯化(500mg,2.27mmol)加入水(5ml)加热至60℃，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(472mg,2.49mmol),搅拌10分钟，然后再加碳酸氢钠(286mg,3.4mmol)60℃下搅拌30分钟，至反应完全,用乙酸乙酯萃取,水洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物9b(800mg)。MS m/z(ESI):364.0。
步骤二:4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9c
将化合物N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羟基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒(800mg,2.25mmol)加入乙酸乙酯(10ml)加热至60℃，加入1,1'-羰基二咪唑(547mg,3.37mmol),搅拌30分钟，1NHCl洗有机相，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩,通过快速色谱柱纯化得化合物9c(400mg，47％)。MS m/z(ESI):390.0。
步骤三:4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9d
将化合物4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg,2mmol)加入二氯甲烷(15ml)在-78℃滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.5ml,1.25mmol),搅拌至室温，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，冰浴下用饱和碳酸氢钠溶液调PH至中性，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物9d(330mg，86％)。MS m/z(ESI):376.0。
步骤四:2-((4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯9e
将化合物4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(330mg,0.85mmol)加入乙酸乙酯(5ml)室温下加入甲磺酰氯(118mg,1.03mmol),再加三乙胺(129mg,1.27mmol)，LC-MS监测原料原料转化完全，停止反应，有机相用水洗，饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥有机相,减压真空浓缩得化合物9e(280mg)。MS m/z(ESI):454.0。
步骤五:4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9f
在25mL单口瓶中将2-((4-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基甲磺酸酯(280mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，用冰浴冷却至0℃,加入甲硫醇钠(48mg,0.69mmol),在冰浴条件下搅拌20min,LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(25mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加硅胶，直接旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得9f(60mg,24％)。MS m/z(ESI):406.0。
步骤六：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁 二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9g
在25mL单口瓶中将4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(60mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用干冰丙酮浴冷却至-40℃,将间氯过氧化苯甲酸(26mg,0.14mmol)溶于5mL二氯甲烷滴加入上述溶液中，滴加完后撤去干冰丙酮浴，大约20分钟后温度缓慢升至室温，然后室温下继续搅拌40分钟，LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得9g(30mg，48％)。MS m/z(ESI):422.0。
步骤七：4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨 基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮9h
在50mL单口瓶中将4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(甲基亚硫酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(35mg,0.071mmol)溶于氯仿(6mL)，加入叠氮化钠(18.0mg.0.27mmol),用冰浴冷却至0℃,加入浓硫酸(0.2mL),撤去冰浴，用油浴加热到42℃,搅拌反应过夜。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL),用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得9h(25mg，80％)。MS m/z(ESI):436.9。
步骤八：(Z)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羟基-4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基) 氨基)-1,2,5-噁二唑-3-碳杂氧杂脒9
在50mL单口瓶中将4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-(S-甲基磺亚胺酰基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(25mg，0.057mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(4mL/4mL)，将2N氢氧化钠(0.1ml)加入上述溶液中，室温下反应2小时。LC-MS监测原料转化完全，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(15mL),用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干,经TLC薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得化合物9(16mg，68％)。MS m/z(ESI):411.0。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.01-7.08(m,2H),6.97(m,1H),3.73(m,2H),3.42(m,2H),2.90(s,3H)。
生物学评价
一、IDO活性抑制的酶学测试
人的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)购自BPS Bioscience Inc。人吲哚胺(idoleamine)2,3-双加氧酶(IDO)酶学反应在96孔板进行，反应体积为20μL，反应条件为：40nM IDO酶，0.2mM L-色氨酸，50mM KPB(pH6.5)缓冲液，20mM L-抗坏血酸钠，10μM亚甲蓝，0.2mg/mL过氧化氢酶，溶剂为二甲基亚砜的<1％不同浓度的化合物。在30℃反应60分钟后，每孔加入5μL 30％(W/V)三氯乙酸(50mM KPB缓冲液配制)，50℃孵育30分钟使N-甲酰基-犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。每孔加入25μL 2％(W/V)p-(二甲基氨基)苯甲醛(p-DMBA)/冰醋酸溶液，用BioTek Synergy H1酶标仪(Molecular Devices)读取490nm吸光值。
待测化合物贮备溶液用二甲基亚砜配制为10mM，实验时用用二甲基亚砜稀释至试验最高浓度，然后进行1：3梯度稀释，一般稀释成8到10个浓度点，每个浓度点设复孔，每次实验均包含1个参照化合物。分析酶标仪读取490nm吸光值原始数据，计算受试化合物不同浓度点对IDO酶活性的抑制，采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析得到化合物的半数抑制浓度IC50值。
二、IDO活性抑制的细胞模型测试
干扰素γ可诱导Hela细胞表达IDO，这一模型被用来测试化合物对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制活性。Hela细胞(ATCC)的培养液为含100μM L-色氨酸的不含酚红的RPMI-1640。待测化合物贮备溶液用二甲基亚砜配制为10mM，实验时用二甲基亚砜稀释至试验最高浓度，实验时用培养基进行3倍系列稀释，一般稀释成8到10个浓度点，每个浓度点设复孔。DMSO终浓度为0.5％，每次实验均包含内参化合物。
试验的程序为：在96孔培养板上每孔加入20，000个Hela细胞(ATCC)过夜培养，24小时后将干扰素γ(终浓度为50ng/mL)和不同浓度的待测化合物和内参化合物加到培养的细胞。24时后，将140μL上清液/孔转移至一个新的96孔板中，每孔加入10μL 6.1N的三氯乙酸，50℃孵育30分钟使N-甲酰基-犬尿氨酸水解为犬尿氨酸。反应混合物 离心(转速为2500转/分钟离心10分钟)去除沉淀物，将上清液100μL转移至另一个新的96孔板中，每孔加入100μL 2％(W/V)p-(二甲基氨基)苯甲醛(p-DMBA)/冰醋酸溶液，用BioTek Synergy H1酶标仪(Molecular Devices)读取490nm吸光值。
分析酶标仪读取490nm吸光值原始数据，计算受试化合物不同浓度点对IDO酶活性的抑制，采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析得到化合物的半数抑制浓度IC50值。
本发明实施例化合物及参照化合物(INCB-24360)的活性通过以上两个试验方法分别进行测定，酶学及细胞学IDO抑制活性IC50值结果见下表：
试验结果证明：本发明实施例化合物同参照化合物(INCB-24360)一样均具有类似的酶学及细胞学IDO抑制活性。
三、大鼠血浆PK分析
测试化合物的药物代谢动力学试验是用SD大鼠(上海史莱克)进行的。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：20mg/10mL/kg。
■制剂处方：3％二甲基乙酰胺和20％羟丙基-β-环糊精。
■取样点：给药前和给药后15分钟、0.5、1、2、4、6、8、24小时。
■血浆采样与样品处理：
1)颈静脉采血0.2ml，置于EDTA-2K试管中，4℃下以转速6000转/分钟离心5分钟分离血浆，于-80℃保存。
2)将160μL乙腈加入到40μL血浆样品、标品、和内参，涡旋3分钟，转速4000转/分钟离心10分钟，取100μL上清液，然后再加入100μL无离子水混匀，取10μL进行LC/MS/MS分析，血浆LC/MS/MS分析所用仪器为AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.01分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 70％ 30％
1 10％ 90％
2 10％ 90％
2.01 70％ 30％
3 70％ 30％
■质谱分析：质谱仪设置条件：阳离子电喷雾电离(ESI)模式。
■试验结果：药代动力学的主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，实验结果见下表：
试验结果证明：本发明部分实施例化合物明显优于参照化合物(INCB-24360)，具有更好的药代动力学，主要药代动力学参数最大血药浓度(Cmax)、药物暴露量(AUC)相对于参照化合物均有很大幅度的提高，尤其实施例1化合物更是提高了数十倍。

Claims (17)

  1. 具有如下式(I)结构的(Z)-N'-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
    其中：
    X选自-O-、-S-、-CH2-或-NR7-；
    Y选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4-O-C1-4-、-C0-4-C(O)O C1-4-、-C0-4-C(O)C0-4-、-C1-4-O-C(O)C0-4-、-C1-4-NR7R8-或-C0-4-C(O)NR7R8-，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R2选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧 基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R4选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
    R5选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
    R6选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
    R7、R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；
    m为0～5；
    r为0～2。
  2. 根据权利要求1所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(R-Ⅰ)化合物或式(S-Ⅰ)化合物：
  3. 根据权利要求1所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X选自-O-或-S-，优选自-O-；
    Y选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C1-2-O-C1-2-、-C0-2-C(O)O C1-2-、-C0-2-C(O)C0-2-、-C1-2-O-C(O)C0-2-、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代，优选自C2-3烷基、C2-3链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C1-2-NR7R8-或-C0-2-C(O)NR7R8-，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X选自-O-；Y选自C2-3烷基、C2-3链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，所述C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基选自如下结构：
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-8链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR4、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5的取代基所取代；
    R2选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基；
    R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基。
  5. 根据权利要求1所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅱ)化合物：
    其中，
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基，优选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基，更优选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
    R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基，优选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
    R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基，优选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基；
    n为1或2。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  7. 根据权利要求1所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅲ)化合物：
    其中，m1、m2各自独立的选自0、1、2或3，且m1、m2不同时为0；
    Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，优选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、 乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基，更优选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基。
  8. 根据权利要求7所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    其中，R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基，优选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基，更优选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
    R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基，优选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
    R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基，优选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基。
  9. 根据权利要求1所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(Ⅳ)化合物：
    其中，n1选自0、1、2或3；n2、n3各自独立的选自0、1或2；
    每个Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rc1、Rc2各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR4、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R6或-N(R7)-C(O)OR5，优选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基，更优选自氢、氘、氟、溴、羟基、氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基。
  10. 根据权利要求9所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    其中，R1选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲氧甲基、苯基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、苯磺酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基或氨基羰基，优选自氢、氘、氟、溴、羟基、 氰基、三氟甲基、环丙基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、羧基、氨基或二甲氨基，更优选自氢、氘、氟、溴或三氟甲基；
    R2选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或C0-4烷基羰基，优选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、苯基或乙酰基；
    R3选自氢、氘、羟基、氨基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基氧基、C5-8芳基氧基或5-8元杂芳基氧基，优选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、烯丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、苯基或乙酰基。
  11. 权利要求1-10任一所述的(Z)-N’-羟基-N-苯基甲脒衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
    式(IA)化合物在酸性条件下进行反应得到通式(I)化合物；其中：X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、r如权利要求1所定义。
  12. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  13. 权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求12所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或者用于克服患者的免疫抑制。
  14. 权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求12所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防患者的癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；其中所述癌症或肿瘤优选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、***区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、***癌、***癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***(CNS)肿瘤、 原发性中枢神经***淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。
  15. 根据权利要求13或14所述的应用，其特征在于，将治疗有效剂量的权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求12所述的药物组合物与抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药；所述细胞因子优选IL-2、IL-3、IL-4或IL-5，所述化疗剂优选细胞毒性剂，所述抗PD-1抗体优选Keytruda抗体。
  16. 一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效剂量的权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求12所述的药物组合物与吲哚胺2,3-双加氧酶接触；所述调节优选为抑制作用。
  17. 一种抑制患者的免疫抑制的方法，其特征在于，所述方法包括将治疗有效剂量的权利要求1-10任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求12所述的药物组合物给予患者。
CN201680072729.7A 2015-12-15 2016-12-22 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 Pending CN108884063A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510936832.9A CN106883193B (zh) 2015-12-15 2015-12-15 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
PCT/CN2016/111484 WO2017101884A1 (zh) 2015-12-15 2016-12-22 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108884063A true CN108884063A (zh) 2018-11-23

Family

ID=59055798

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510936832.9A Active CN106883193B (zh) 2015-12-15 2015-12-15 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN201680072729.7A Pending CN108884063A (zh) 2015-12-15 2016-12-22 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510936832.9A Active CN106883193B (zh) 2015-12-15 2015-12-15 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN106883193B (zh)
WO (1) WO2017101884A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN107954999B (zh) * 2016-10-17 2023-01-24 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN108218807A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 上海长森药业有限公司 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途
WO2019042451A1 (zh) * 2017-09-01 2019-03-07 南京药捷安康生物科技有限公司 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用
CN109574950A (zh) * 2017-09-28 2019-04-05 上海翔锦生物科技有限公司 1,2,5-噁二唑类衍生物及其用途
CN109678813A (zh) * 2017-10-18 2019-04-26 中国科学院上海有机化学研究所 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
CN109776517A (zh) * 2017-11-13 2019-05-21 南京药捷安康生物科技有限公司 杂环类吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂
CN108586378B (zh) * 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN108535400B (zh) * 2018-04-11 2020-11-27 武汉工程大学 一种褪黑素原料药中杂质5-甲氧基色胺的薄层色谱分析检测方法
CA3182595A1 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Mingming Zhang Immunosuppressant, and preparation method therefor and use thereof
CN116444454B (zh) * 2023-06-16 2023-09-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 N-羟基脒衍生物及制备方法和应用、肿瘤免疫治疗药物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122150A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
WO2008036643A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN102164902A (zh) * 2008-07-08 2011-08-24 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-二唑
WO2014066834A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2015119944A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
CN105481789A (zh) * 2014-09-15 2016-04-13 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN106883193A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122150A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CN101212967A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
WO2008036643A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN102164902A (zh) * 2008-07-08 2011-08-24 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-二唑
WO2014066834A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2015119944A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
CN105481789A (zh) * 2014-09-15 2016-04-13 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
CN106883193A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARK NOWAKOWSKI等: "The synthesis and biological activity of S-alkyl phosphohomocysteine sulfoximides", 《PHOSPHORUS, SULFUR, AND SILICON》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106883193A (zh) 2017-06-23
CN106883193B (zh) 2021-10-15
WO2017101884A1 (zh) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884063A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN108966651A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
US10851092B2 (en) Pyridine compound
CN104936945B (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109939113B (zh) 双环溴结构域抑制剂
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
JP2021525781A (ja) 核輸送モジュレーターとしての化合物およびその使用
WO2013170770A1 (zh) 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CN113454085A (zh) Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
JP2020189852A (ja) キナーゼ阻害活性を有するベンズヒドロール−ピラゾール誘導体及びその使用
TW201605805A (zh) 喹唑啉酮及異喹啉酮衍生物
CN109745325A (zh) Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
CN110156656A (zh) 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2017181849A1 (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2019024876A1 (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
TWI691500B (zh) 作為tyro3、axl和mertk(tam)家族受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環化合物
CN109071550A (zh) 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用
TWI804295B (zh) 作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的化合物、其製備方法及應用
WO2021129561A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
TW201823219A (zh) 吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑及其製備方法與應用
CN107522641B (zh) 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
WO2023006019A1 (zh) 多取代苯类pd-l1抑制剂、组合物及其应用
WO2023055763A2 (en) Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectral cancer
WO2022033410A1 (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181123