CN108884050B - 四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式(I)的四氢异喹啉衍生物，
Figure DDA0001826282060000011
其中G代表稠合杂环***，其选自由式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)和(G6)表示的基团，

Description

四氢异喹啉衍生物
本发明涉及四氢异喹啉衍生物和它们在治疗中的应用。具体地，本发明涉及药理学上有活性的稠合杂环四氢异喹啉衍生物及其类似物。更具体地，本发明涉及被取代的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物。
根据本发明的化合物是D1正变构调节剂，且因此作为用于治疗D1受体在其中起作用的疾病的药学试剂(pharmaceutical agent)具有益处。
单胺多巴胺通过两个GPCR家族起作用以调节运动功能、奖励机制、认知过程和其它生理功能。具体而言，多巴胺通过D1样受体(其包含多巴胺D1和D5受体，其主要与Gs G-蛋白偶联并从而刺激cAMP产生)和D2样受体(其包含D2、D3和D4受体，其与Gi/qG-蛋白偶联并减弱cAMP产生)作用于神经元。这些受体在不同的脑区域中广泛地表达。具体地，D1受体参与众多生理功能和行为过程。D1受体例如参与突触可塑性、认知功能和目标导向的运动功能，还参与奖励过程。由于它们在几种生理学/神经学过程中的作用，D1受体已经涉入多种障碍，包括精神***症中的认知和阴性症状(negative symptom)、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动(impulsivity)、注意力缺陷伴多动障碍(attention disorder withhyperactivity)(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆(dementia with Lewy Body)、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠。
已经证实难以开发靶向D1受体的口服生物可利用的小分子。到目前为止开发的D1激动剂通常特征在于儿茶酚部分，因此它们的临床应用限于侵袭性治疗。由于多巴胺受体亚型(例如多巴胺D1和D5)之间的配体结合位点的高度同源性，达到足够的选择性也已经成为挑战。并且，D1激动剂与潜在的限制性副作用(包括、但不限于运动障碍和低血压)有关。
因此，需要设计可以调节D1受体的新药剂。
在GPCR的变构调节剂的鉴定中已经存在大量兴趣，其既可以作为理解受体机制的工具，也可以作为潜在的治疗剂。GPCR代表最大的细胞表面受体家族，大量的市售药物直接活化或阻断由这些受体介导的信号传递途径。但是，对于一些GPCR(例如肽受体)，由于亚型(例如多巴胺D1和D5或D2和D3)之间的配体结合位点的高度同源性，开发小分子或实现足够的选择性已被证实是挑战性的。因此，许多药物研究已经转移至鉴定与正构天然激动剂靶向不同位点的小分子。与这些位点结合的配体会诱导GPCR中的构象变化，由此变构地调节受体功能。变构配体具有不同的活性范围，包括通过影响亲和力和/或效力来增强(正变构调节剂，PAM)或减弱(负变构调节剂，NAM)内源性配体的作用的能力。除了亚型选择性以外，变构调节剂可以从药物发现角度呈现其它潜在优势，诸如缺乏直接作用或内在效力；仅在释放部位和释放时增强天然递质的作用；减少由于持续暴露于激动剂诱导脱敏的倾向，以及减少诱发靶标相关副作用的倾向。
根据本发明的化合物通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体对D1受体的作用，且因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
因此，根据本发明的化合物(为D1 PAM)有益于治疗和/或预防D1受体在其中起作用的疾病和障碍。这样的疾病包括精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍和情感淡漠。
国际专利申请WO 2013/051869 A1公开了某些3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物，它们是NK2拮抗剂。
国际专利申请WO 2008/109336 A1公开了某些四氢异喹啉化合物，它们是组胺H3受体的调节剂。
于2014年12月4日公布的国际专利申请WO 2014/193781 A1公开了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物，其可用于治疗与帕金森病或精神***症相关的认知损害。
共同未决的国际专利申请WO2016/055482涉及1,3-二氢异吲哚啉-2(1H)-基衍生物及其类似物，其可用于治疗D1受体在其中起作用的疾病。
共同未决的国际专利申请WO2016/055479涉及被取代的3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基衍生物及其类似物，其可用于治疗D1受体在其中起作用的疾病。
但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示如本发明所提供的稠合杂环四氢异喹啉衍生物的精确结构类别。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001826282050000031
其中
R1、R2和R3独立地代表氢、卤素或氰基；或R1、R2和R3独立地代表C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R4代表-N＝S(O)RaRb；或R4代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或C3-7杂环烷基，这些基团中的每一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Ra和Rb独立地代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；或Ra和Rb连接在一起以与它们所连接的S原子形成C3-7杂环烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
G代表稠合杂环***，其选自由式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)和(G6)表示的基团，
Figure BDA0001826282050000041
其中
星号(*)代表G与所述分子的其余部分的连接点；
V1代表CH或N；
W1和W2独立地代表CR9R10；
X代表O或NR11；
R5代表卤素或氰基；或R5代表C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6和R7独立地代表氢、卤素或氰基；或R6和R7独立地代表C1-6烷基或C1-6烷氧基，这些基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R8代表氢、卤素或氰基；或R8独立地代表C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6烷氧基，这些基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R9和R10独立地代表氢或卤素；或R9和R10独立地代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代；且
R11代表氢；或R11代表C1-6烷基，所述基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了用在治疗中的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明还提供了用于治疗和/或预防D1受体在其中起作用的疾病和/或障碍的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或情感淡漠的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个特定方面，本发明提供了用于治疗和/或预防帕金森病的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防D1受体在其中起作用的疾病和/或障碍。
在另一个其它方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或情感淡漠。
在一个特定方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防帕金森病。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防指示施用D1正变构调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍或情感淡漠的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个特定方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个或两个取代基取代。在本说明书中在下文进一步描述了式(I)的化合物的每个具体基团的合适取代基。
本发明在它的范围内包括上面式(I)的化合物的盐。就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备在本发明中使用的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，Wiley-VCH，2002。
本发明在它的范围内包括以上式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以用普通有机溶剂或水形成。
本发明在它的范围内还包括上面式(I)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals，J.Wouters&L.Quere编，RSC Publishing，2012)。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中没有明确地指出，这样的形式意图被包括在本发明范围内。
本发明在其范围内还包括式(I)的化合物的前药形式和它的各种子范围和子集合。
本文中使用的术语“C1-6烷基”表示脂族烃基，其可以是直链或支链且可以在所述链中包含1-6个碳原子。可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C1-4烷基。示例性的C1-6烷基包括甲基和乙基，和直链或支链丙基和丁基和戊基。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示式-O-R的基团，其中R是任选地被取代的“C1-6烷基”。根据本发明的合适烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
本文中使用的术语“(卤代)C1-6-烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上文定义的C1-6-烷基。根据本发明的(卤代)C1-6-烷基的例子包括氟甲基和二氟甲基。
本文中使用的术语“C3-8环烷基”表示从饱和单环烃衍生出的3-8个碳原子的单价基团。示例性的C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“C3-7杂环烷基”表示含有3-7个碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和单环。C3-7杂环烷基的例子包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基。
本文中使用的术语“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。
本文中使用的术语“杂芳基”代表具有单环或多个稠合环的5-14个碳原子的芳族碳环基团，其中所述碳原子中的一个或多个已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。
本文中使用的术语氨基表示式-NH2的基团。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在本发明中使用的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。
一些式(I)的化合物也可以以互变异构形式存在。这样的形式尽管没有在上式中明确地指出，但是意图被包括在本发明范围内。互变异构体的例子包括
Figure BDA0001826282050000082
或
Figure BDA0001826282050000083
Figure BDA0001826282050000084
除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H或2H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
根据本发明的化合物的一个具体子类是由式(IA)表示的化合物的子类，
Figure BDA0001826282050000081
其中R1、R2、R3、R4和G如上文关于式(I)的化合物所定义。
在第一个实施方案中，R1代表氢。在第二个实施方案中，R1代表卤素。在该实施方案的第一方面，R1代表氯。在该实施方案的第二方面，R1代表溴。在该实施方案的第三方面，R1代表氟。在第三个实施方案中，R1代表氰基。在第四个实施方案中，R1代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的甲基。在第五个实施方案中，R1代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选地被取代的甲氧基。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表卤素。在该实施方案的第一方面，R2代表氯。在该实施方案的第二方面，R2代表溴。在该实施方案的第三方面，R2代表氟。在第三个实施方案中，R2代表氰基。在第四个实施方案中，R2代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R2代表任选地被取代的甲基。在第五个实施方案中，R2代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R2代表任选地被取代的甲氧基。
在第一个实施方案中，R3代表氢。在第二个实施方案中，R3代表卤素。在该实施方案的第一方面，R3代表氯。在该实施方案的第二方面，R3代表溴。在该实施方案的第三方面，R3代表氟。在第三个实施方案中，R3代表氰基。在第四个实施方案中，R3代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R3代表任选地被取代的甲基。在第五个实施方案中，R3代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的一个方面，R3代表任选地被取代的甲氧基。
适当地，R1、R2和R3独立地代表氢、卤素或氰基；或R1、R2和R3独立地代表未被取代的C1-6烷基或未被取代的C1-6烷氧基。
示例性地，R1、R2和R3独立地代表氢。
在第一个实施方案中，R4代表-N＝S(O)RaRb。在第二个实施方案中，R4代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R4代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R4代表任选地被取代的乙基。在该实施方案的第三方面，R4代表任选地被取代的丙基。在该实施方案的第四方面，R4代表任选地被取代的丁基。在第三个实施方案中，R4代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的第一方面，R4代表任选地被取代的甲氧基。在该实施方案的第二方面，R4代表任选地被取代的乙氧基。在该实施方案的第三方面，R4代表任选地被取代的丙氧基。在第四个实施方案中，R4代表C3-8环烷基。在该实施方案的第一方面，R4代表任选地被取代的环丁基。在该实施方案的第二方面，R4代表任选地被取代的环戊基。在该实施方案的第三方面，R4代表任选地被取代的环己基。在第四方面，R4代表任选地被取代的环丙基。在第五个实施方案中，R4代表任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第一方面，R4代表任选地被取代的氮杂环丁基。在该实施方案的第二方面，R4代表任选地被取代的吡咯烷基。在该实施方案的第三方面，R4代表任选地被取代的哌啶基。
通常，R4代表-N＝S(O)RaRb；或R4代表甲基、乙基、丙基、丁基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
示例性地，R4代表乙基，其可以任选地被一个或多个取代基取代。
在R4上的任选取代基的典型例子包括1、2或3个独立地选自卤素、羟基、氨基、(卤代)C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在R4上的具体取代基的例子包括羟基、氨基、氯、氟、甲基、氟甲基和甲氧基。
在R4上的示例性取代基包括羟基、氟、甲基和氟甲基。
在一个实施方案中，Ra代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Ra代表任选地被取代的甲基。
示例性地，Ra代表甲基。
在一个实施方案中，Rb代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个特定方面，Rb代表任选地被取代的甲基。
示例性地，Rb代表甲基。
在另一个实施方案中，Ra和Rb连接在一起以与它们所连接的S原子形成任选地被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的一个特定方面，Ra和Rb连接在一起以与它们所连接的S原子形成四氢噻吩基。在该实施方案的另一个特定方面，Ra和Rb连接在一起以与它们所连接的S原子形成氧杂硫杂环己烷基(oxathianyl)。
在Ra或Rb上的典型取代基包括卤素、氰基和C1-6烷基。
R4的具体值包括(羟基)乙基、(氟)(羟基)乙基、(二氟)(羟基)乙基、(甲基)(羟基)(二氟)乙基、(甲基)(羟基)(氟)乙基、(羟基)(氟甲基)(氟)乙基、(甲基)(羟基)乙基、(羟基)(甲基)丙基、(羟基)(甲基)丁基、(羟基)环丁基、(羟基)氮杂环丁基、(羟基)哌啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基、[(二甲基)氧基(oxido)-λ6-亚对氨基苯磺酰基(sulfanilidene)]氨基-、和[氧基-λ4-亚氧杂硫杂环己烷基(oxathianylidene)]氨基-、[氧基四氢-1H-1λ4-亚噻吩基(thiophenylidene)]氨基。
R4的选定值包括(羟基)乙基、(氟)(羟基)乙基、(二氟)(羟基)乙基、(甲基)(羟基)(二氟)乙基、(甲基)(羟基)(氟)乙基、(羟基)(氟甲基)(氟)乙基和(甲基)(羟基)乙基。
R4的具体值包括1-羟基-2,2-二氟-乙基、1-甲基-1-羟基-2,2-二氟乙基、1-甲基-1-羟基-2-氟乙基和1-羟基-1-氟甲基-2-氟乙基。
R4的示例性值包括1-羟基-2,2-二氟-乙基、1-甲基-1-羟基-2,2-二氟乙基和1-甲基-1-羟基-2-氟乙基。
在根据本发明的一个特定实施方案中，R4代表1-甲基-1-羟基-2-氟乙基。
在第一个实施方案中，G代表(G1)。在第二个实施方案中，G代表(G2)。在第三个实施方案中，G代表(G3)。在第四个实施方案中，G代表(G4)。在第五个实施方案中，G代表(G5)。在第六个实施方案中，G代表(G6)。适当地，(G)代表由式(G1)、(G5)或(G6)表示的稠合杂环。
在一个特定实施方案中，G代表(G1)或(G5)。
在一个实施方案中，V1代表N。在另一个实施方案中，V1代表CH。
在一个实施方案中，X代表O。在一个实施方案中，X代表NR11。
在第一个实施方案中，R5代表卤素。在该实施方案的第一方面，R5代表氯。在该实施方案的第二方面，R5代表溴。在该实施方案的第三方面，R5代表氟。
在第二个实施方案中，R5代表氰基。
在第三个实施方案中，R5代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R5代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R5代表任选地被取代的乙基。
在第四个实施方案中，R5代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的第一方面，R5代表任选地被取代的甲氧基。在该实施方案的第二方面，R5代表任选地被取代的乙氧基。
在第一个实施方案中，R6代表氢。在第二个实施方案中，R6代表卤素。在该实施方案的第一方面，R6代表氯。在该实施方案的第二方面，R6代表溴。在该实施方案的第三方面，R6代表氟。
在第三个实施方案中，R6代表氰基。
在第四个实施方案中，R6代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R6代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R6代表任选地被取代的乙基。
在第五个实施方案中，R6代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的第一方面，R6代表任选地被取代的甲氧基。在该实施方案的第二方面，R6代表任选地被取代的乙氧基。
在第一个实施方案中，R7代表氢。在第二个实施方案中，R7代表卤素。在该实施方案的第一方面，R7代表氯。在该实施方案的第二方面，R7代表溴。在该实施方案的第三方面，R7代表氟。
在第三个实施方案中，R7代表氰基。
在第四个实施方案中，R7代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R7代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R7代表任选地被取代的乙基。
在第五个实施方案中，R7代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的第一方面，R7代表任选地被取代的甲氧基。在该实施方案的第二方面，R7代表任选地被取代的乙氧基。
在第一个实施方案中，R8代表氢。在第二个实施方案中，R8代表卤素。在该实施方案的第一方面，R8代表氯。在该实施方案的第二方面，R8代表溴。在该实施方案的第三方面，R8代表氟。
在第三个实施方案中，R8代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R8代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R8代表任选地被取代的乙基。
在第四个实施方案中，R8代表任选地被取代的C1-6烷氧基。在该实施方案的第一方面，R8代表任选地被取代的甲氧基。在该实施方案的第二方面，R8代表任选地被取代的乙氧基。
在第五个实施方案中，R8代表任选地被取代的C3-8环烷基。在该实施方案的第一方面，R8代表任选地被取代的环丙基。
在第六个实施方案中，R8代表氰基。
在第一个实施方案中，R9代表氢。在第二个实施方案中，R9代表卤素。在该实施方案的一个方面，R9代表氟。
在第三个实施方案中，R9代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R9代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R9代表任选地被取代的乙基。
在第一个实施方案中，R10代表氢。在第二个实施方案中，R10代表卤素。在该实施方案的一个方面，R10代表氟。
在第三个实施方案中，R10代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一方面，R10代表任选地被取代的甲基。在该实施方案的第二方面，R10代表任选地被取代的乙基。
在第一个实施方案中，R11代表氢。在第二个实施方案中，R11代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R11代表任选地被取代的甲基。
在R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11上的任选取代基包括1、2或3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基。
在R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11上的任选取代基的具体值包括氯、氟、氰基、氨基、羟基、甲基和甲氧基。
通常，R5代表卤素或氰基；或R5代表未被取代的C1-6烷基或未被取代的C1-6烷氧基。
根据本发明的R5基团的合适例子包括氯、溴、氟、氰基、甲基和甲氧基。
在一个特定实施方案中，R5代表卤素。
示例性地，R5代表氯。
通常，R6和R7独立地代表氢、卤素或氰基；或R6和R7独立地代表未被取代的C1-6烷基或未被取代的C1-6烷氧基。
R6和R7基团的合适例子包括氢、氯、溴、氟、氰基、甲基和甲氧基。
在一个特定实施方案中，R6代表卤素。
示例性地，R6代表氯。
在一个特定实施方案中，R7代表氢。
通常，R8代表氢、卤素或氰基；或R8代表未被取代的C1-6烷基、未被取代的C3-8环烷基或未被取代的C1-6烷氧基。
适当地，R8代表氢、氰基或未被取代的C3-8环烷基。
R8基团的合适例子包括氢、氰基、氯、溴、氟、甲基甲氧基和环丙基。
示例性地，R8代表氢、氰基或环丙基。
具体地，R8代表氢。
通常，R9和R10独立地代表氢或卤素；或R9和R10独立地代表未被取代的C1-6烷基。
R9和R10基团的合适例子包括氢和氟。
通常，R11代表氢或未被取代的C1-6烷基。
R11的合适例子包括氢和甲基。
在一个特定实施方案中，W1代表CF2。
在一个特定实施方案中，W2代表CH2。
适当地，(G)代表由式(G1)、(G5)或(G6)表示的稠合杂环，其中
X代表O或NR11；
V1代表CH或N；
R11代表氢或未被取代的C1-6烷基；
R5和R6独立地代表卤素；
R7代表氢；且
R8代表氢、氰基或未被取代的C3-8环烷基。
示例性地，(G)代表由式(G1a)、(G1b)、(G1c)、(G1d)、(G1e)、(G5b)或(G6a)表示的稠合杂环。
Figure BDA0001826282050000151
其中星号(*)代表G与所述分子的其余部分的连接点，且
R8代表氢、氰基或环丙基。
在一个特定实施方案中，(G)代表由式(G6a)表示的稠合杂环，其中R8代表氢。
根据本发明的化合物的另一个具体子类是由式(IB)表示的化合物的子类或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001826282050000152
其中
R12和R13独立地代表氢或任选地被取代的C1-6烷基；且
G如上文所定义。
在一个实施方案中，R12代表氢。在该实施方案的一个特定方面，R12代表氘。在另一个实施方案中，R12代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R12代表任选地被取代的甲基。
在一个实施方案中，R13代表氢。在该实施方案的一个特定方面，R13代表氘。在另一个实施方案中，R13代表任选地被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R13代表任选地被取代的甲基。
在R12和R13上的任选取代基包括1、2或3个选自卤素、羟基、氨基和C1-6烷氧基的取代基。
在R12和R13上的取代基的选定值包括羟基、氨基、氯、氟、甲基和甲氧基。
示例性地，R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
在根据本发明的一个特定实施方案中，R12代表氢且R13代表二氟甲基。
在根据本发明的另一个特定实施方案中，R12代表甲基且R13代表氟甲基。
在根据本发明的另一个特定实施方案中，R12代表甲基且R13代表二氟甲基。
在根据本发明的另一个特定实施方案中，R12代表氟甲基且R13代表氟甲基。
根据本发明的化合物的另一个具体子类是由式(IC)表示的化合物的子类或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001826282050000161
其中X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上面所定义。
式(IC)的化合物的一个具体子集合由式(IC-a)表示，
Figure BDA0001826282050000171
其中X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R12和R13如上面所定义。
在一个特定方面，本发明涉及由式(IC-a)表示的化合物，
其中
X代表O或NR11；
V1代表CH或N；
R1、R2、R3和R8独立地代表氢；
R5和R6独立地代表氯；
R11代表氢或甲基；且
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
在该方面的一个特定实施方案中，X代表NR11。
根据本发明的化合物的另一个其它具体子类是由式(ID)表示的化合物的子类或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001826282050000172
其中X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上面所定义。
式(ID)的化合物的一个具体子集合由式(ID-a)表示，
Figure BDA0001826282050000181
其中X、V1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R12和R13如上面所定义。
在一个特定方面，本发明涉及由式(ID-a)表示的化合物，
其中
X代表O或NR11；
V1代表CH或N；
R1、R2、R3和R8独立地代表氢；
R5和R6独立地代表氯；
R11代表氢或甲基；且
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
在该方面的一个特定实施方案中，X代表NR11。在该特定实施方案的一个方面，R11代表甲基。
根据本发明的化合物的再一个另外具体亚类是由式(IE)表示的化合物的子类或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001826282050000182
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上面所定义。
式(IE)的化合物的一个具体子集合由式(IE-a)表示，
Figure BDA0001826282050000191
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R12和R13如上面所定义。
在一个特定方面，本发明涉及由式(IE-a)表示的化合物，
其中
R1、R2、R3和R7独立地代表氢；
R5和R6独立地代表氯；
R8代表氢、氰基或环丙基；且
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
在一个特定实施方案中，根据本发明的该方面，R8代表氢。
本领域技术人员会明白，由式(IB)、(IC-a)、(ID-a)和(IE-a)表示的化合物(其中R12和R13是不同的)可以以两种不同立体异构体的形式存在，其中携带羟基、R12和R13基团的碳具有(R)或(S)的绝对立体化学构型。
因此，在以下部分中，和如将从实验部分进一步明白的，在化合物的名称没有指定所述碳的具体立体化学构型时，仍然意图包括各种(R)和(S)立体异构体。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、和其药学上可接受的盐和溶剂化物、和其共晶。
因此，在一个特定方面，本发明涉及式(I)的化合物，其选自：
2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000192
唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-6-环丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；和
3,5-二氯-4-[2-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害(MCI)、药物成瘾、睡眠障碍和情感淡漠。
具体地，根据本发明的化合物对于治疗和/或预防帕金森病和有关的运动障碍是有益的。
在任何上述治疗适应症或障碍中的活性当然可以通过以相关领域的技术人员已知的方式进行合适的临床试验(用于特定适应症和/或以一般临床试验的设计)来确定。
为了治疗疾病，式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可以以有效的日剂量使用并以药物组合物的形式施用。
因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
为了制备根据本发明的药物组合物，根据熟练的从业人员已知的常规药物配混(compounding)技术，将一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体亲密地混合。
合适的稀释剂和载体可以呈多种形式，取决于期望的施用途径，例如，口服途径、直肠途径、胃肠外途径或鼻内途径。
可以例如口服地、胃肠外地(即，静脉内地、肌肉内地或皮下地)、鞘内地、通过吸入或鼻内地施用包含根据本发明的化合物的药物组合物。
适合用于口服施用的药物组合物可以是固体或液体，且可以例如呈片剂、丸剂、糖衣丸、明胶胶囊剂、溶液、糖浆剂、口香糖(chewing gum)等的形式。
为此目的，可以将活性成分与惰性稀释剂或无毒的药学上可接受的载体(诸如淀粉或乳糖)混合。任选地，这些药物组合物还可以含有：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶，崩解剂诸如海藻酸，润滑剂诸如硬脂酸镁，助流剂诸如胶态二氧化硅，甜味剂诸如蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂诸如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明也预见到可以以受控方式释放活性物质的组合物。可以用于胃肠外施用的药物组合物是呈常规形式，诸如通常被包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料管形瓶或输注容器中的水性或油性溶液或悬浮液。
除了活性成分以外，这些溶液或悬浮液还可以任选地含有：无菌稀释剂诸如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗细菌剂诸如苯甲醇，抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂诸如乙二胺四乙酸，缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节渗量(osmolarity)的试剂诸如氯化钠或葡萄糖(dextrose)。
使用药剂师常规使用的方法制备这些药物形式。
所述药物组合物中的活性成分的量可以落在宽浓度范围内，并且取决于多种因素诸如患者的性别、年龄、体重和医学状况以及施用方法。因此，相对于所述组合物的总重量，用于口服施用的组合物中的式(I)的化合物的量为至少0.5重量％，且可以高达80重量％。
根据本发明还已经发现，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与其它药学活性成分组合施用。
在用于胃肠外施用的组合物中，相对于组合物的总重量，存在的式(I)的化合物的量为至少0.5重量％，且可以高达33重量％。对于优选的胃肠外组合物，所述剂量单位是在0.5mg至3000mg式(I)的化合物的范围内。
每日剂量可以落在式(I)的化合物的剂量单位的宽范围内，且通常在0.5-3000mg的范围内。但是，应当理解，具体剂量可以根据个体要求修改以适应特定病例，由医师决定。
本领域技术人员会明白，存在多种可以通向根据本发明的化合物的合成途径。下述方法的目的在于举例说明这些合成途径中的一些，但是不应以任何方式解释为对应当如何制备根据本发明的化合物的限制。
通过包括使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应的方法，可以制备式(I)的化合物，
Figure BDA0001826282050000241
其中G、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
在有1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***水合物存在下，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，用催化量的4-甲基吗啉，方便地实现所述反应。
可替换地，在有经典偶联剂诸如苯并***基衍生物(BOP等)或脲
Figure BDA0001826282050000243
衍生物(HBTU、
Figure BDA0001826282050000244
等)或本领域技术人员已知的其它试剂存在下，在有碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，可以实现所述反应。
通过氯化式(I)的化合物(其中R6代表氢)，可以制备式(I)的化合物，其中(G)代表(G1)，X代表NR11，且R6代表氯。通过氯化剂诸如N-氯琥珀酰亚胺或三氯异氰尿酸在沸石Y中，在极性溶剂诸如乙腈或THF中，在从室温至70℃范围内的温度，可以进行该反应。
通过去保护式(I)的化合物(其中R11代表保护基诸如四氢吡喃基基团)，可以制备式(I)的化合物，其中(G)代表(G1)，X代表NR11且R11代表氢。根据本领域技术人员已知的任何方法可以进行该反应。
通过包含式(IIIa)的中间体的反应的方法，
Figure BDA0001826282050000242
其中R1、R2和R3如上文所定义；且
Y代表卤素，例如溴，
可以制备式(III)的中间体。
通过包含根据本领域技术人员已知的方法在有过渡金属复合物、通常钯复合物和碱存在下将式(IIIa)的中间体与式R4-Y1的化合物(其中Y1代表氢、卤素或硼酸衍生物)偶联的方法，可以制备一些式(III)的中间体。在升高的温度在合适的溶剂中方便地实现所述反应。
在下文中描述了用于具体基团的这些条件中的一些：
(i)当R4代表-N＝S(O)RaRb时，在有过渡金属复合物(例如与乙酸Pd(II)和2,2’-双(二苯基膦基)1,1’-二萘基形成)存在下，在合适的溶剂(例如1,4-二
Figure BDA0001826282050000251
烷)中，使中间体(IIIa)与HN＝S(O)RaRb反应。在有合适的碱(例如无机碱诸如碳酸铯)存在下，在升高的温度，方便地实现所述反应。
(ii)当R4代表C1-6烷基时，在有中间体(IIIa)存在下实现所述反应，首先在有过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下与(市售的)乙烯基硼酸/硼酸酯(boronateester)反应，随后在有过渡金属催化剂(例如Pd/C)存在下在合适的溶剂(例如乙醇)中在氢压力下还原。
(iii)当R4代表C3-7环烷基时，首先在有过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下使中间体(IIIa)与硼酸酯(例如频哪醇硼酸酯(pinacol boronate ester))反应，以得到对应的硼酸酯。随后在有过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和无机碱(例如碳酸钠)存在下使后者与R4-Y1反应，其中Y1代表卤素，例如氯或溴。
通过特定方法可以制备式(III)的中间体，其中R4代表通过氮原子与分子的其余部分连接的C3-7杂环烷基，所述特定方法包括在有过渡金属复合物催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和碱(例如叔丁醇钠)存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，使式(IIIa)的中间体与式(C3-7杂环烷基)NH的化合物发生交叉偶联反应。在微波条件下，在升高的温度方便地实现所述反应。
通过特定方法可以制备式(III)的中间体，其中R4代表被羟基基团取代的C1-6烷基，即其中R4代表-C(OH)R12R13，所述特定方法包括如上定义的式(IIIa)的中间体与式(IV)的中间体的反应，其中R12和R13如关于式(IA)的化合物所定义。
Figure BDA0001826282050000261
根据本领域技术人员已知的方法，在有n-BuLi存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在低温，通过金属-卤素交换方便地实现所述反应。
可替换地，通过包含中间体(IIIb)的反应的方法，
Figure BDA0001826282050000262
其中R1、R2、R3和R13如上文所定义，
可以制备式(III)的中间体，其中R4代表被羟基基团取代的C1-6烷基，即其中R4代表-C(OH)R12R13。
当R12代表氢时，在有合适的还原剂(例如硼氢化锂)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在低温，方便地实现所述反应。
当R12代表甲基时，根据本领域技术人员已知的方法，使用甲基卤化镁(例如甲基氯化镁)，在合适的溶剂(例如THF)中，可以进行所述反应。
通过特定方法可以制备式(III)的中间体，其中R4代表被羟基基团取代的C1-6烷基，即其中R4代表-C(OH)R12R13，且R12代表氘，所述特定方法包括根据本领域技术人员已知的方法在低温在合适的溶剂(例如乙醇)中使如上文定义的式(IIIb)的中间体与合适的还原剂(例如硼氘化钠)反应。
可替换地，通过特定方法可以制备式(I)的化合物，其中R4代表-C(OH)R12R13，且R12代表甲基，所述特定方法包括在类似于上文关于式(II)的中间体与式(III)的中间体的偶联描述的那些的条件下使式(II)的中间体与式(IIIb)的中间体偶联，随后根据本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如THF)中与甲基卤化镁(例如甲基氯化镁)反应。
通过特定方法可以制备式(IIIb)的中间体，所述特定方法包括使由式(IIIa)表示的中间体与式(IVa)的中间体反应，
Figure BDA0001826282050000271
其中
R14代表C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或二-(C1-6烷基)氨基，例如二甲基氨基；且
R13如上文所定义。
根据本领域技术人员已知的方法，在有n-BuLi存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在低温，通过金属-卤素交换方便地实现所述反应。
在以上反应中，通常首先根据本领域技术人员已知的方法用适当的保护基(例如叔丁氧基羰基)保护式(IIIa)的中间体的氨基基团，然后取代式(IIIa)的中间体的Y或还原式(IIIb)的中间体的羰基部分。
通过包含式(V)的中间体的反应的方法，
Figure BDA0001826282050000272
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义，
可以制备式(IIIa)的中间体。
根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的还原剂(例如硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，在低温，方便地实现所述反应。
通过包含式(VI)的中间体的反应的方法，
Figure BDA0001826282050000281
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义，
可以制备式(V)的中间体。
在有草酰氯存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有过渡金属盐(例如氯化铁)存在下，在低温，方便地实现所述反应。
通过包含商购可得的中间体(VII)的反应的方法，
Figure BDA0001826282050000282
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义，
可以制备式(VI)的中间体。
通过特定方法可以制备式(II)的中间体，所述特定方法包含式G-CH2-R15的中间体(在下文中被称作式(IIa)的中间体)的反应，
其中
R15代表氰基或-COORc；
Rc代表C1-6烷基；且
G如上文所定义。
当R15代表-COORc时，根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的碱(例如氢氧化锂)存在下，在合适的溶剂(例如水)中，方便地实现所述反应。
当R15代表氰基时，在有强酸(例如硫酸)或强碱(例如氢氧化钠)存在下，在合适的溶剂(例如极性溶剂诸如水或乙醇)中，在升高的温度，方便地实现所述反应。
通过包含式(IIb)的中间体的脱羧的方法，
Figure BDA0001826282050000291
其中
G、Rc和R15如上文所定义，
可以制备式(IIa)的中间体。
当R15代表-COORc且Rc如上文所定义时，在有氯化锂存在下，在合适的溶剂例如水和二甲基亚砜的混合物中，在升高的温度，方便地实现脱羧。
当R15代表氰基时，在有合适的酸(例如三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在升高的温度，方便地实现脱羧。
可替换地，通过特定方法可以制备式(IIa)和(IIb)的中间体，所述特定方法包含使式G-Y1的中间体
其中
Y1代表卤素，例如氟、溴或碘，且G如上文所定义；
与下式的化合物反应：
CHRdR15；
其中
Rd分别代表氢，或M-Y；或-COORc；
M是金属，例如锌；且
Rc、R15和Y如上文所定义。
当Rd代表氢时，根据本领域技术人员已知的方法，在有合适的碱(例如氢氧化锂)存在下，在合适的溶剂(例如水)中，方便地实现所述反应。
当Rd代表-COORc时，在有无机碱(例如碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在升高的温度，方便地实现所述反应。
当Rd代表M-Y时，在有过渡金属催化剂复合物例如三[(叔丁基)膦]Pd(II)存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在升高的温度，方便地实现所述反应。
可替换地，通过包含式G-Re的中间体(其中Re代表甲基)的羧基化的方法，可以制备式(II)的中间体。
在二氧化碳压力下，在有二异丙基氨基锂和六甲基磷酰胺存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在低温，方便地实现所述反应。还可替换地，通过式(IIc)的中间体的氧化，可以制备式(II)的中间体
Figure BDA0001826282050000301
在有过渡金属催化剂例如氯化钌(III)存在下，在合适的溶剂(例如乙腈、水和四氯化碳的混合物)中，用氧化剂(例如高碘酸钠)可以实现所述反应。
中间体(IIa)、G-Y1、G-Re和(IIc)的制备将随(G)基团的性质而变化。
通过特定方法可以制备式G-Y1的中间体，其中(G)代表(G1)且X代表NR11，所述特定方法包含式(VIII)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000302
其中
R16代表C1-6烷基或甲酰基；
R17代表氨基或卤素；
Y1代表卤素；且
R5、R8和V1如上面所定义。
当V1代表CH、R16代表C1-6烷基且R17代表氨基时，在有亚硝酸钠存在下，在合适的溶剂(例如水)中，在有酸(例如乙酸)存在下，方便地实现所述反应。
当V1代表N、R16代表甲酰基且R17代表卤素(例如氯)时，在有肼存在下，在合适的溶剂(例如水)中，在有酸(例如对甲苯磺酸)存在下，方便地实现所述反应。可替换地，根据本领域技术人员已知的反应，从商购可得的4-氯氮杂吲唑可以制备式G-Y1的中间体，其中(G)代表(G1)，X代表NR11，V1代表N，R6代表氯，且R5和R8如上面所定义。
通过特定方法可以制备式(IIa)的中间体，其中(G)代表(G1)或(G2)，
所述特定方法包含式(IX)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000311
其中
R18代表NO2、氨基或卤素；
X1代表NH或O；
X2代表CH2或O；且
其中X1和X2不可同时代表氧。
从式(IX)的中间体(其中X1代表NH且X2代表O，在下文中被称作式(IXa)的中间体)可以制备式(IIa)的中间体，其中(G)代表(G1)，X代表O且R6代表氯。在有亚硫酰氯存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在升高的温度，方便地实现所述反应。
从式(IX)的中间体(其中X1代表O且X2代表CH2，在下文中被称作式(IXb)的中间体)，可以制备式(IIa)的中间体，其中(G)代表(G2)，W1代表CF2且W2代表CH2。在两个步骤中方便地实现所述反应：(i)根据本领域技术人员已知的方法，在合适的溶剂(例如甲苯)中，在升高的温度，使式(IIa)的中间体与劳森试剂(Lawesson’s agent)反应，和(ii)随后加入氟化剂，例如四正丁基二氢三氟化铵。
通过特定方法可以制备式(IXa)的中间体，所述特定方法包含式(X)的中间体的多步反应，
Figure BDA0001826282050000312
其中R19代表-(CO)Rf，且Rf代表-OH或-NHOH；且
R8如上文所定义。
在第一步中，将式(X)的中间体(其中Rf代表-OH)转化成对应的中间体(其中Rf代表-NHOH)，在下文中被称作式(Xa)的中间体。在第二步中，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在升高的温度，使式(Xa)的中间体与1,1'-羰基二咪唑(carbodimidiazole)反应。
通过特定方法可以制备式(IIa)的中间体(其中(G)代表(G5)，其中X代表O)，所述特定方法包含式(XI)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000321
其中R5、R8、V1和Rc如上文所定义。
在有NH2OH存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，方便地实现所述反应。
通过特定方法可以制备式G-Re的中间体(其中(G)代表如上定义的(G3)，Re如上文所定义，且W2代表CH2)，所述特定方法包含式(XII)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000322
其中R5和R8如上文所定义。
首先在有碱(例如碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在升高的温度，使式(XII)的中间体与CH2I2反应。然后可以根据本领域技术人员已知的标准烷基化方法将由此得到的化合物(G3)-H(其中W2代表CH2)转化成对应的式(G3)-Re的化合物，例如通过在有合适的碱(例如n-BuLi)存在下在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中与烷基碘反应。
通过特定方法可以制备式G-Re的中间体(其中Re如上文所定义，且(G)代表如上文定义的(G6))，所述特定方法包含式(XIII)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000331
其中Re、R8和R19如上文所定义。
当R19代表氨基时，使式(XIII)的中间体(i)在合适的溶剂(例如水)中，在升高的温度，与HO-S(O)2-NH2反应，随后(ii)在有碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，与甲基羧基乙炔(methylcarboxyacetylene)反应，和(iii)在有合适的酸(例如硫酸)存在下在升高的温度去烷氧羰基化(decarbalkoxylation)。
在以上反应中，通常首先根据本领域技术人员已知的方法用适当的保护基(例如叔丁氧基羰基)保护式(XIII)的中间体的氨基基团。
通过特定方法可以制备式(IIa)的中间体(其中(G)代表(G4))，所述特定方法包含式(XIV)的中间体的反应，
Figure BDA0001826282050000332
其中R5、R8和X如上文所定义。
根据类似于上文关于从式(IX)的中间体合成式(IIa)的中间体(其中(G)代表(G1)或(G2))描述的条件，可以进行所述反应。
可替换地，可以从式(IIc)的中间体制备式(II)的中间体(其中(G)代表(G6))，
Figure BDA0001826282050000333
其中R5、R7、R8和Rc如上面所定义。
通过应用以下步骤顺序，可以从如上定义的中间体(XIII)(其中R19代表氨基且Re代表甲基)制备中间体(IIc)：
(i)在合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中与O-(2,4-二硝基苯基)羟胺反应，
(ii)随后在有碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，与甲基羧基乙炔反应，
(iii)在有酸(诸如盐酸)存在下在升高的温度用卤化剂(诸如氯化铜和亚硝酸钠)卤化氨基基团R19(Sandmeyer-型反应)，和
(iv)根据本领域技术人员已知的方法，卤化Re和随后氰化。
通过根据本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂(例如丙酮)中与C1-6烷基碘(例如碘代甲烷)反应，可以将式(I)的化合物或式(II)的中间体(其中(G)代表(G1)，X代表NR11且R11代表氢)转化成对应的式(I)的化合物或式(II)的中间体(其中R11代表C1-6烷基)。
通过类似的方法可以将式(I)的化合物或式(II)的中间体(其中(G)代表(G5)，X代表NR11且R11代表氢)转化成对应的式(I)的化合物或式(II)的中间体(其中(G)代表(G5)，X代表NR11且R11代表C1-6烷基)。
根据本领域技术人员已知的方法，通过分别与N-氯-或N-溴-琥珀酰亚胺反应，可以将包含(杂)芳基-氢部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体转化成包含(杂)芳基-氯或(杂)芳基-溴部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物。
在两步反应以后，可以从包含(杂)芳基-甲酰基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-氰基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。根据本领域技术人员已知的方法，在有羟胺存在下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，方便地实现第一步。通过在合适的溶剂(例如乙酸酸酐)中加热作为第一步的结果而得到的羟基亚胺，方便地实现第二步。
可替换地，根据本领域技术人员已知的方法，在有氢氧化铵和碘存在下，在合适的溶剂(例如THF)中，在一步反应中可以从包含(杂)芳基-甲酰基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-氰基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
可替换地，在有L-脯氨酸存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，通过与氰化铜反应，可以从包含(杂)芳基-卤素部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-氰基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。在升高的温度方便地实现所述反应。
通常，根据本领域技术人员已知的方法，可以从包含(杂)芳基-氨基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-卤素部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
通过分别与氯化铜、溴化铜或碘化钾反应，可以从包含(杂)芳基-氨基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基氯、(杂)芳基溴或(杂)芳基碘部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。根据本领域技术人员已知的方法，在有亚硝酸钠存在下，在合适的溶剂(例如丙酮)中，方便地实现所述反应。
根据本领域技术人员已知的方法，通过在有叔丁基氮氧化物(tert-butylnitroxide)存在下在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中与三氟硼酸酯二乙基醚反应，可以从包含(杂)芳基-氨基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-氟部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
通过在有碱(例如氢氧化钾水溶液)存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中与二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯反应，可以从包含(杂)芳基-羟基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-二氟甲氧基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
通过在有合适的碱(例如碳酸钠)存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中与氯二氟乙酸乙酯反应，可以从包含(杂)芳基-羟基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-二氟甲氧基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
通过在有碱(例如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中在升高的温度与对应的C1-6烷基卤反应，可以从包含(杂)芳基-羟基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-C1-6烷氧基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
可以从包含(杂)芳基-氨基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-羟基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。根据本领域技术人员已知的方法，在有水存在下，用亚硝酸钠方便地实现所述反应。
根据本领域技术人员已知的方法，通过在有氯化铵存在下、在升高的温度与铁金属反应，可以从包含(杂)芳基-硝基部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-氨基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
根据本领域技术人员已知的方法，通过在有硫酸存在下与硝酸反应，可以从包含(杂)芳基-氢部分的式(I)、(II)或(III)的对应化合物制备包含(杂)芳基-硝基部分的式(I)的化合物或式(II)的中间体或式(III)的中间体。
在从上面关于根据本发明的化合物或中间体的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂***结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物或中间体(II)或(III)的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC或手性SFC可以分离式(I)的外消旋体。
此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。可替换地，根据本领域技术人员已知的方法，或根据在附随实施例中描述的方法，在有酸或碱存在下，可以将不希望的对映异构体外消旋成希望的对映异构体。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
实验部分
缩写/复现(recurrent)试剂
Ac:乙酰基
ACN:乙腈
AIBN:偶氮二异丁腈
盐水:饱和氯化钠水溶液
nBu:正丁基
tBu:叔丁基
Bz:苯甲酰基
dba:二亚苄基丙酮酸盐
DCM:二氯甲烷
DHP:二氢吡喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
dppf:1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EC20/50:产生最大应答的20％/50％的浓度
Erel:相对效力
ES+:电喷射正电离
Et:乙基
EtOH:乙醇
Et2O:***
EtOAc:乙酸乙酯
h:小时
HEPES:4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HMPA:六甲基磷酰胺
HPLC:高压液相色谱法
HTRF:均匀的时间分辨荧光
LC:液相色谱法
LCMS:液相色谱法质谱法
LDA:二异丙基氨基锂
MeOH:甲醇
min.:分钟
NCS:N-氯琥珀酰亚胺
NBS:N-溴琥珀酰亚胺
NMR:核磁共振
iPrOH:异丙醇
PTSA:对甲苯磺酸
rt:室温
SFC:超临界流体色谱法
TEA:三乙胺
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱法
cAMP:环磷酸腺苷
分析方法
在氮气或氩气气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行涉及空气或水分敏感试剂的所有反应。在更新了2.0版本的操作软件的Biotage Initiator Sixty微波炉上进行需要微波辐射的实验。尽可能快地进行实验以达到所需的温度(最大辐照功率：400W，无外部冷却)。通常不经进一步纯化地使用市售溶剂和试剂，在适当时包括无水溶剂(通常来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自ACROS Organics的AcroSealTM)。一般而言，反应之后是薄层色谱法、HPLC或质谱法分析。
使用安装有Waters XBridge MS C18，5pm，150×4.6mm柱的Agilent 1100系列HPLC***进行HPLC分析。梯度在6分钟中从100％溶剂A(水/ACN/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))运行至100％溶剂B(水/ACN/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v)，在100％B保持5分钟。流速设定为8mL/min保持6分钟，然后以3mL/min升高2分钟，在3mL/min保持3分钟。在API源前紧邻处使用1/25的分流，在45℃进行色谱法。通过将甲酸铵(630mg)溶解在水(1L)中并加入30％的氢氧化铵(500μL)，制备甲酸铵溶液(pH～8.5)。
本领域技术人员会明白，如果使用不同的分析条件，可以为LC数据得到不同的保留时间(RT)。
在LCMS模式中的质谱测量如下进行：
-对于碱性洗脱，如下进行分析：
将QDA Waters简单四极质谱仪用于LCMS分析。该谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(200-400nm)的UPLC Acquity Hclass。用碱性洗脱以正模式在从m/z 70至800的全MS扫描中获取数据。在用于碱性洗脱的Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1×50mm)柱上在45℃进行反相分离。用水/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂A)和ACN/水/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂B)完成梯度洗脱。注射体积：1μL。在MS中全流动。
碱性程序“4min”
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 0 100 0.4
3.25 0 100 0.5
4 0 100 0.5
碱性程序“10min”
时间(min) A(％) B(％) 流速(mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.3 0 100 0.4
5.35 0 100 0.5
7.30 0 100 0.5
-对于酸性洗脱，如下进行分析：
将QDA Waters简单四极质谱仪用于LCMS分析。该谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(200-400nm)的UPLC Acquity Hclass。用酸性洗脱以正模式在从m/z 70至800的全MS扫描中获取数据。在用于酸性洗脱的Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)柱上在45℃进行反相分离。用水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶剂A)和ACN(溶剂B)完成梯度洗脱。注射体积：1μL。在MS中全流动。
酸性程序“4min”
Figure BDA0001826282050000401
Figure BDA0001826282050000411
酸性程序“10min”
Figure BDA0001826282050000412
使用
Figure BDA0001826282050000413
分离相筒(来自Biotage)、酸性柱或捕获和释放SPE(固相萃取)，可以处理一些反应混合物。通过正相色谱法、(酸性的或碱性的)反相色谱法、手性分离或重结晶可以纯化粗制物质。
使用硅胶柱(来自Interchim的100:200目硅胶或
Figure BDA0001826282050000414
-50SIHC-JP柱)进行标准反相色谱法。
如下进行制备型反相色谱法：
-将使用SQD或QM Waters三重四极质谱仪的LCMS纯化(碱性模式，LCMS制备型)用于LCMS纯化。该谱仪配有ESI源和具有二极管阵列检测器(210-400nm)的制备型LC控制器Waters四元泵。
MS参数：ESI毛细管电压3kV。Cone和Extractor电压10。源块温度120℃。去溶剂化温度300℃。Cone气流30L/h(氮气)，去溶剂化气流650L/h。用酸性或碱性洗脱以正模式以全MS扫描从m/z 100至700获得数据。
LC参数：在XBridge制备型OBD C18柱(5μm，30×50mm)(碱性洗脱)上在室温进行反相分离。用水(溶剂A)、ACN(溶剂B)、在水中的碳酸氢铵8g/L+500μL/L NH4OH 30％(溶剂C)(pH～8.5)进行梯度洗脱。HPLC流速：35mL/min至60mL/min，注射体积：1mL。将分流比设定在±1/6000至MS。
Figure BDA0001826282050000421
使用液相色谱法或超临界流体色谱法(SFC)仪器用低级醇和C5至C8直链、支链或环状烷烃的不同混合物在360mL/min进行制备型手性色谱分离。在各个操作中描述了溶剂混合物以及柱。
通常将产物在真空下干燥，然后进行最终分析和进行生物学试验。
在BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR谱仪上记录NMR谱，该NMR谱仪配有运行Topspin 3.2软件的Windows 7 Professional工作站和5mm Double ResonanceBroadband Probe(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm Triple ResonanceProbe(PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)。在300K的探头温度和在10mg/mL的浓度在DMSO-d6、CDCl3或MeOH-d4溶液中研究所述化合物。将所述仪器锁定在DMSO-d6、CDCl3或MeOH-d4的氘信号上。以距离取作内部标准品的TMS(四甲基硅烷)的ppm低磁场给出化学位移。
命名法
在以下部分中的化合物遵循IUPAC命名规则并在Biovia Draw 2016辅助下命名。
中间体
A.式(II)的中间体的合成
A.1.2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a7的合成。
Figure BDA0001826282050000431
A.1.1.4-硝基-1H-吲唑a1的合成
在0℃向2-甲基-3-硝基苯胺(50g，328mmol)在AcOH(700mL)中的溶液中加入NaNO2(45.4g，657mmol)在水(100mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌48h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物倒在冰水上并过滤。将滤液用水洗涤并在真空下干燥以得到45g 4-硝基-1H-吲唑a1。
收率：84％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.15(d，J＝8.03Hz，1H)，8.09(d，J＝8.03Hz，1H)，7.60(t，J＝8.03Hz，2H)。
A.1.2.1H-吲唑-4-胺a2的合成
向4-硝基-1H-吲唑a1(20g，122mmol)在EtOH(1L)中的溶液中加入Pd/C(8g)，并将反应混合物在高压釜中在氢气压力下在室温搅拌6h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物穿过
Figure BDA0001826282050000432
过滤并在减压下蒸发滤液。将粗产物用Et2O洗涤以得到14g1H-吲唑-4-胺a2。
收率：86％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(brs，1H)，8.07(s，1H)，6.97(dd，J＝7.94，7.50Hz，1H)，6.60(d，J＝7.94Hz，1H)，6.11(d，J＝7.50Hz，1H)，5.69(brs，2H)。
A.1.3.5-氯-1H-吲唑-4-胺a3的合成
在-78℃向1H-吲唑-4-胺a2(10g，75.10mmol)在THF(600mL)中的溶液中加入H2SO4(1.34mL，7.51mmol)，并在相同温度搅拌5min，随后在相同温度加入NCS(10g，75.18mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。反应结束以后，在-78℃加入Na2CO3并允许温热至室温。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物使用30％的EtOAc在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到10g 5-氯-1H-吲唑-4-胺a3。
收率：79％
LCMS(ES+):168(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(brs，1H)，8.13-8.23(m，1H)，7.08(d，J＝8.32Hz，1H)，6.66(d，J＝8.79Hz，1H)，5.95(s，2H)。
A.1.4.5-氯-4-碘-1H-吲唑a4的合成
在0℃向5-氯-1H-吲唑-4-胺a3(50g，299mmol)在6N HCl水溶液(3.3L)中的溶液中，加入NaNO2(31g，448mmol)在水(1L)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃逐滴加入KI(99.26g，598mmol)在水(1L)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，加入EtOAc。将有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物使用10％的EtOAc在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到30g 5-氯-4-碘-1H-吲唑a4。
收率：36％。
LCMS(ES+):279(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.44-13.66(m，1H)，7.88(s，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)。
A.1.5.5-氯-4-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑a5的合成
在0℃向5-氯-4-碘-1H-吲唑a4(30g，107mmol)在氯仿(600mL)中的溶液中加入PTSA(4.1g，21.5mmol)，随后加入DHP(27g，321mmol)。将反应物在室温搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，在真空下蒸发反应物。将残余物溶解在EtOAc中并接连地用水、碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用6％的EtOAc在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到28g 5-氯-4-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑a5。
收率：72％。
LCMS(ES+):362(M+H)+。
A.1.6.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-2-氰基-乙酸叔丁酯a6的合成
向5-氯-4-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑a5(11g，30.38mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入CuI(1.27g，6.68mmol)、Cs2CO3(24.76g，75.95mmol)和2-氰基乙酸叔丁酯(8.57g，60.77mmol)，并将反应物在80℃加热16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，加入冷水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制的化合物使用5％的EtOAc在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到8g 2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-2-氰基-乙酸叔丁酯a6。
收率：70％。
LCMS(ES+):376(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝1.75Hz，1H)，7.88(d，J＝8.77Hz，1H)，7.58(d，J＝8.77Hz，1H)，6.33(d，J＝2.63Hz，1H)，5.92(d，J＝9.65Hz，1H)，3.83-3.94(m，1H)，3.71-3.82(m，1H)，2.29-2.46(m，1H)，1.63-1.84(m，2H)，1.44(m，3H)，1.40(s，9H)。
A.1.7.2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a7的合成
将2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)-2-氰基-乙酸叔丁酯a6(7g，18.67mmol)在6N HCl水溶液(70mL)中的搅拌溶液在95℃加热16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应物用碳酸氢钠的饱和水溶液碱化，并用EtOAc洗涤。将水层用6N的HCl水溶液酸化直到pH5，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物与Et2O一起研磨以得到2g 2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a7。
收率：51％。
LCMS(ES+):211(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(brs，1H)，12.54(brs，1H)，8.20(s，1H)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H)，7.36(d，J＝8.79Hz，1H)，4.02(s，2H)。
A.2.2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸a10的合成.
Figure BDA0001826282050000461
A.2.1.5-氯-1H-吲唑-4-甲酸乙酯a8的合成
在0℃将亚硫酰氯(1.1mL，10mmol)逐滴加入5-氯-1H-吲唑-4-甲酸a7(1g，4.76mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，在40℃搅拌4h。通过LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩以得到1.39g 5-氯-1H-吲唑-4-甲酸乙酯a8，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):定量.LCMS(ES+):239/241(M+H)+。
A.2.2.2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸乙酯a9的合成
在室温将三甲基氧
Figure BDA0001826282050000472
四氟硼酸盐(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(203μL，3.15mmol)加入5-氯-1H-吲唑-4-甲酸乙酯a8(409mg，1.49mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物使用5％的EtOH在DCM中的溶液(+0.5％NH4OH)作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到379mg 2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸乙酯a9。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):253/255(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.19 4.05(m，5H)，4.01(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
A.2.3.2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸a10的合成
在室温将氢氧化锂一水合物(96mg，2.24mmol)加入2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸乙酯a9(379mg，1.50mmol)在THF/水(1:1，10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc(3×30mL)萃取经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到262mg作为白色固体的2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸a10，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):78％。
LCMS(ES+):225/227(M+H)+。
A.3.2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸a11的合成
Figure BDA0001826282050000471
将氢氧化钾(Potassium hydroxyde)(1.61g，28.5mmol)加入5-氯-1H-吲唑-4-甲酸a7(1.00g，4.75mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中，在室温搅拌。在室温30min以后，加入碘甲烷(0.9mL，14.25mmol)，并将反应混合物在相同温度搅拌几天。通过LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用水(2×20mL)猝灭，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用1N的HCl水溶液酸化，用EtOAc(3×30mL)萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到856mg作为棕色固体的2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)乙酸a10和2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)乙酸a11的约1:1混合物，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):80％。
LCMS(ES+):225/227(M+H)+。
A.4.2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000482
唑-4-基)乙酸a18的合成。
Figure BDA0001826282050000481
A.4.1.2-羟基-5-硝基-苯异羟肟酸(carbohydroxamic acid)a12的合成
在室温将催化DMF(4滴)加入5-硝基水杨酸(市售，5.00g，27.3mmol)在亚硫酰氯(50mL)中的溶液中。将反应混合物回流加热4h，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于二
Figure BDA0001826282050000483
烷(20mL)中并在0℃加入50％的羟胺在水中的溶液(10mL，164mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌并用Et2O稀释。将得到的沉淀物滤出并用Et2O冲洗以得到7.13g 2-羟基-5-硝基-苯异羟肟酸a12，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):定量。
A.4.2.5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000484
唑-3-酮a13的合成
将2-羟基-5-硝基-苯异羟肟酸a12(3.00g，15.1mmol)在THF(60mL)中的溶液回流加热，然后在回流加入1,1'-羰基二咪唑(4.91g，30.3mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物回流加热过夜，然后在真空下浓缩。将残余物用水溶解，然后将混合物用浓HCl酸化至pH1并过滤。将滤液用EtOAc和水稀释。将有机层用NaHCO3的饱和水溶液萃取。然后将水层用浓HCl酸化至pH2。将得到的沉淀物滤出以得到788mg 5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000491
唑-3-酮a13。
收率：29％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)。
A.4.3.3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000492
唑a14的合成
将5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000493
唑-3-酮a13(1.45g，8.05mmol)在磷酰氯(12mL，0.13mmol)中的溶液在150℃加热2天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，然后加入固体K2CO3，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩以得到1.3g 3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000494
唑a14。
收率(粗制物):82％。
GC-MS:199(M+)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝2.3Hz，1H)，8.66(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，8.18(d，J＝9.3Hz，1H)。
A.4.4.2-(3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000495
唑-4-基)乙酸叔丁酯a15的合成
将氯乙酸叔丁酯(1.07mL，0.28mmol)和3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000496
唑a14(1.31g，6.61mmol)在DMSO(20mL)中的溶液加入叔-BuOK(4.37g，38.98mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h，然后加入盐水。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤3次，经MgSO4干燥并在真空下浓缩以得到1.31g 2-(3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000497
唑-4-基)乙酸叔丁酯a15。
收率(粗制物):63.5％。
GC-MS:257(M-tBu)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，1.40(s，9H)。
A.4.5.2-(5-氨基-3-氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000501
唑-4-基)乙酸叔丁酯a16的合成
将2-(3-氯-5-硝基-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000502
唑-4-基)乙酸叔丁酯a15(1.31g，4.20mmol)和铁(1.17g，20.98mmol)加入EtOH/1N的HCl水溶液的混合物(4:1，50mL)中并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物使用0-1％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到677mg 2-(5-氨基-3-氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000503
唑-4-基)乙酸叔丁酯a16。
收率：57％。
LCMS(ES+):227/229(M-tBu+H)+。
A.4.6.2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000504
唑-4-基)乙酸叔丁酯a17的合成
将浓HCl的溶液(330μL，3.84mmol)加入2-(5-氨基-3-氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000505
唑-4-基)乙酸叔丁酯a16(434mg，1.53mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，然后加入亚硝酸钠(127mg，1.84mmol)在水(800μL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min，然后加入氯化亚铜(I)(304mg，3.07mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩以得到270mg 2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000506
唑-4-基)乙酸叔丁酯a17，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
A.4.7.2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000507
唑-4-基)乙酸a18的合成
将2-(5-氨基-3-氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000508
唑-4-基)乙酸叔丁酯a17(270mg，0.89mmol)溶解在1N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000509
烷中的溶液(8mL)中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后在真空下浓缩以得到270mg 2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA00018262820500005010
唑-4-基)乙酸a18，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):72％经2个步骤。
A.5.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a45的合成
Figure BDA0001826282050000511
A.5.1.4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶a38的合成
在0℃向4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5g，32.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入PTSA.H2O(6.19g，32.5mmol)和DHP(8.77mL，97.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液(150mL)猝灭，并用DCM(3×100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用20％的EtOAc在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到4.45g作为白色固体的4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶a38。
收率：58％。
LCMS(ES+):238.0(M+H)+，99％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.46(d，J＝4.9Hz，1H)，6.04(dd，J＝10.3Hz，2.45Hz，1H)，3.89-4.02(m，1H)，3.64-3.77(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.54-1.62(m，3H)。
A.5.2.4-叠氮基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶a39的合成
向4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶a38(4.40g，18.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入NaN3(3.39g，52.2mmol)，并将反应混合物在100℃加热16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将有机层用盐水(3×120mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到3.44g作为棕色半固体的4-叠氮基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶a39。
收率：76％。
LCMS(ES+):245.0(M+H)+，79％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝5.37Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.12(d，J＝5.38Hz，1H)，6.01(dd，J＝10.27，2.45Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.63-3.76(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，1.84-1.96(m，1H)，1.66-1.83(m，2H)。
A.5.3.1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a40的合成
向4-叠氮基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶a39(3.4g，13.9mmol)在MeOH(44mL)中的溶液中加入Pd/C(0.18g)，并将反应混合物在氢气压力下在室温搅拌5h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物穿过
Figure BDA0001826282050000521
过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗残余物使用2％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.49g作为棕色固体的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a40。
收率：82％。
LCMS(ES+):219.0(M+H)+，96％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.92(d，J＝5.38Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.19(d，J＝5.38Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.27，1.96Hz，1H)，3.88-3.96(m，1H)，3.59-3.68(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，1.69-1.84(m，3H)，1.50-1.58(m，2H)。
A.5.4.5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a41的合成
在0℃向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a40(2.49g，11.4mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入NCS(1.51g，11.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液(150mL)猝灭，并用DCM(3×60mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物使用2％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.7g作为黄色固体的5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a41。
收率：93％。
LCMS(ES+):253.0(M+H)+，99％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.20(brs，2H)，5.83(dd，J＝10.5，2.2Hz，1H)，3.88-3.94(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，2.36-2.46(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.66-1.87(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)。
A.5.5.5-氯-4-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶a42的合成
将CuI(4.70g，21.4mmol)在CH3CN(56mL)中的搅拌溶液在50℃加热，随后在50℃加入tBuONO(6.19mL，53.5mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min。在50℃加入5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺a41(2.70g，10.7mmol)，并将反应混合物在80℃加热2h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液(500mL)猝灭，并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用1％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.6g作为黄色固体的5-氯-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶a42。
收率：67％。
LCMS(ES+):364.0(M+H)+，98.9％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.06(s，1H)，5.96(dd，J＝10.03，2.20Hz，1H)，3.90-3.96(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.00-2.14(m，1H)，1.86-1.92(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，1.52-1.60(m，2H)。
A.5.6.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙二酸二甲酯a43的合成
向5-氯-4-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶a42(120g，330.6mmol)和Cs2CO3(215.07g，660.10mmol)在DMSO(1.2L)中的溶液中加入丙二酸二甲酯(52.33g，396.06mmol)，然后将反应混合物在100℃搅拌5h。通过LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物过滤，然后将水(2.4L)加入滤液中。将有机层用EtOAc(2×2.4L)萃取，干燥并在真空下浓缩以得到360g作为黄色油的粗制物2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙二酸二甲酯a43，其不经进一步纯化地用于下一步。
A.5.7.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a44的合成
向2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙二酸二甲酯a43(330.6mmol)在DMSO(1200mL)中的溶液中加入LiCl(27.66g，652.56mmol)和水(120mL)，然后将反应混合物在100℃搅拌16h。通过HPLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物过滤，然后将水(2.4L)加入滤液中。将有机层用EtOAc(2×2.4L)萃取，干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用5％至50％的EtOAc在石油醚中的溶液通过柱色谱法纯化，然后将产物用石油醚和EtOAc的溶液(6:1，1.4L)洗涤以得到140g作为白色固体的2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a44。
收率：定量。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.22(s，1H)，6.08-6.05(dd，J＝10.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.06-4.02(m，1H)，3.83-3.80(m，1H)，3.71(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.12(m，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.85-1.65(m，3H)。
A.5.8.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a45的合成
向a44(1.2g，3.9mmol)在THF/水(14:2mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(250mg，5.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在真空下浓缩以得到1.26g 2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a45，将其不经进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):296.0/298.0(M+H)+。
A.6.2-(5-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)乙酸a48的合成。
Figure BDA0001826282050000551
A.6.1.2-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a46的合成
在室温向2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a44(3.0g，9.7mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中加入4N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000552
烷中的溶液(12mL，48mmol)。将反应混合物在室温搅拌22h，然后在真空下浓缩。将粗残余物使用50％的MeOH在DCM中的溶液至100％MeOH作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到1.63g作为灰白色固体的2-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a46。
收率：75％。
LCMS(ES+):226.2/228.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.89(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(s，1H)，4.23(s，2H)，3.65(s，3H)。
A.6.2.2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a47的合成
向在氮气下搅拌的2-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a46(1.52g，6.74mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.5mL，8mmol)和K2CO3(1.4g，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌23h，然后用NH4Cl的饱和水溶液(70mL)猝灭，并用EtOAc(2×70mL)萃取。将有机层接连地用水(3×70mL)、盐水(70mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用0％至100％的EtOAc在异己烷中的溶液、随后用1％至20％的MeOH在EtOAc中的溶液通过柱色谱法纯化，以得到692mg作为无色油的2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a47，将其结晶出来为白色固体。
收率：43％。
LCMS(ES+):240.2/242.2(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.99(s，1H)，4.14(s，3H)，4.08(s，2H)，3.73(s，3H)。
A.6.3.2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a48的合成
向2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯a47(300mg，1.25mmol)在THF/水(6:2mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(59mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在真空下浓缩以得到282mg 2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a48，将其不经进一步纯化用在下一步中。收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):225.9/227.9(M+H)+。
A.7.2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a56b的合成。
Figure BDA0001826282050000561
A.7.1.N-(3-甲基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butylN-(3-methyl-4-pyridyl))a49的合成
在0℃向3-甲基吡啶-4-胺(10g，92.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入TEA(14g，138mmol)和DMAP(1.12g，9.25mmol)，随后加入(Boc)2O(22.2g，101mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并用DCM(3×70mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到16.2gN-(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯a49，将其不经进一步纯化用在下一步中。
LCMS(ES+):209(M+H)+，96％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.22-8.26(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，2.18(s，3H)，1.48(s，9H)。
A.7.2.N-(1-氨基-3-甲基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；2,4-二硝基苯酚盐a50的合成
向N-(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯a49(10g，48mmol)在2-甲基四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(9.51g，48mmol)。将反应混合物在40℃加热5h，然后在室温搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将得到的粗制物通过与Et2O(20mL)一起研磨进行纯化，并在真空下干燥以得到18.6g作为棕色固体的N-(1-氨基-3-甲基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；2,4-二硝基苯酚盐a50。
收率：95％(2步骤)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.59(d，J＝3.4Hz，1H)，8.47-8.54(m，2H)，8.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75-7.81(m，3H)，6.32(d，J＝9.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.52(s，9H)。
A.7.3.5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a51的合成
向N-(1-氨基-3-甲基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；2,4-二硝基苯酚盐a50(9g，22.1mmol)和丙-2-炔酸甲酯(3.72g，44.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(7.64g，55.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16h。通过TLC监测反应的进程。结束以后，将反应混合物倒在冰水(100mL)上，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-15％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.08g作为浅黄色固体的5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a51。
收率：31％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.61(d，J＝7.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.20-7.28(m，1H)，3.77(s，3H)，2.57(s，3H)，1.49(s，9H)。
A.7.4.5-氨基-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a52的合成
在0℃向5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a51(4g，13.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(15mL)。将反应混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，用NaHCO3的饱和水溶液(20mL)碱化，并用DCM(3×50mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-30％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.08g作为浅黄色固体的5-氨基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a52。
收率：77％。
LCMS(ES+):206(M+H)+，86％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，6.55-6.64(m，1H)，5.94(s，2H)，3.71(s，3H)，2.48(s，3H)。
A.7.5.5-氯-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a53的合成
在0℃向5-氨基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a52(1.8g，8.78mmol)在浓HCl(15mL)中的溶液中加入CuCl(2.17g，21.9mmol)在浓HCl(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min，然后加入NaNO2(0.78g，11.4mmol)在水(25mL)中的溶液。将反应混合物在80℃加热3h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用2N的NaOH水溶液猝灭(直到pH 5)，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-8％的EtOAc在己烷类中的溶液通过柱色谱法纯化以得到1.36g作为浅黄色固体的5-氯-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a53。
收率：69％。
LCMS(ES+):225(M+H)+，71％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝7.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.20-7.29(m，1H)，3.80(s，3H)，2.81(s，3H)。
A.7.6.4-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a54的合成
向5-氯-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a53(0.50g，2.23mmol)在CCl4(15mL)中的溶液中加入NBS(0.43g，2.45mmol)，随后加入Bz2O2(0.05g，0.22mmol)。将反应混合物在70℃加热8h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-7％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到0.62g作为灰白色固体的4-(溴甲基)-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a54。
收率：92％。
LCMS(ES+):303(M+H)+，89％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91-8.97(m，1H)，8.60(s，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，5.55(brs，2H)，3.84(s，3H)。
A.7.7.5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a55的合成
向4-(溴甲基)-5-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a54(0.62g，2.04mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入TMSCN(0.30g，3.06mmol)和TBAF(3.00mL，3.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-6％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到0.49g作为白色固体的5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a55。
收率：96％。
LCMS(ES+):250(M+H)+，98％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(brs，1H)，8.59(s，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.84(s，3H)。
A.7.8.2-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a56的合成
向5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a55(0.49g，1.96mmol)在水(8mL)中的溶液中加入浓H2SO4(8mL)，并将反应混合物在100℃加热16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物倒在冰水(15mL)上，用2N的NaOH水溶液(15mL)碱化，并用10％的MeOH在DCM中的溶液(3×50mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物通过与10％的Et2O在己烷类中的溶液(3×20mL)一起研磨进行纯化以得到0.37g作为灰白色固体的2-(5-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)乙酸a56。
收率：90％。
LCMS(ES+):211(M+H)+，96.5％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55-12.84(m，1H)，8.62-8.71(m，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.76(d，J＝1.47Hz，1H)，3.93(s，2H)。
A.7.9.2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a56b的合成
将2-(5-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)乙酸a56(230mg，1.09mmol)、三氯异氰尿酸(84mg，0.36mmol)和沸石Y，氢(40mg)在ACN(5mL)中的混合物在80℃搅拌18h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗残余物通过反相色谱法(酸性模式，制备型LCMS)纯化以得到45mg 2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a56b。
收率：17％。
LCMS(ES+):245.0/247.0/249.0(M+H)+。
A.8.2-(6-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a61的合成
Figure BDA0001826282050000601
A.8.1.5-氨基-6-溴-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a57的合成
在0℃向5-氨基-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a52(2.7g，13.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入NBS(2.34g，13.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用15％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到3g作为灰白色固体的5-氨基-6-溴-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a57。
收率：80％。
LCMS(ES+):284.0(M+H)+，97％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.19(s，1H)，5.95(s，2H)，3.71(s，3H)，2.59(s，3H)。
A.8.2.6-溴-5-氯-4-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a58的合成
在0℃向5-氨基-6-溴-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a57(2.80g，9.86mmol)在浓HCl(15mL)中的溶液中加入NaNO2(0.74g，10.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后逐滴加入CuCl(1.17g，11.8mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用15％的EtOAc在己烷类中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到2.4g作为灰白色固体的6-溴-5-氯-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a58。
收率：80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.51(s，1H)，3.81(s，3H)，2.91(s，3H)。
A.8.3.6-溴-4-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a59的合成
向6-溴-5-氯-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a58(2.35g，7.74mmol)在CCl4(30mL)中的溶液中加入NBS(1.52g，8.52mmol)，随后加入AIBN(0.13g，0.77mmol)。将反应混合物在60℃加热10h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到2.2g作为灰白色固体的6-溴-4-(溴甲基)-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a59，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):74％。
LCMS(ES+):382(M+H)+，80％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.63(s，1H)，3.85(s，3H)，2.56(s，2H)。
A.8.4.6-溴-5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a60的合成
向6-溴-4-(溴甲基)-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a59(2.10g，5.49mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入1N的TBAF在THF中的溶液(1.73g，5.49mmol)，随后加入TMSCN(0.55g，5.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液(10mL)猝灭，并用DCM(3×20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到1.45g作为灰白色固体的6-溴-5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a60，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):80％。
LCMS(ES+):328(M+H)+，44％纯度。
A.8.5.2-(6-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a61的合成
将6-溴-5-氯-4-(氰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯a60(1.10g，3.35mmol)在浓H2SO4(12mL)和水(4mL)中的搅拌溶液在110℃加热16h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。结束以后，将反应混合物用2N的NaOH溶液猝灭直到pH 5，并用10％的MeOH在DCM中的溶液(3×20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物使用0-6％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到0.41g作为灰白色固体的2-(6-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)乙酸a61。
收率：42％。
LCMS(ES+):289(M+H)+，96％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.05(d，J＝2.45Hz，1H)，6.83(d，J＝1.96Hz，1H)，3.98(s，2H)。
B.式(III)的中间体的合成
B.1.(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(R,S)和(1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(S,S)的合成
Figure BDA0001826282050000631
2.1.1.7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]
Figure BDA0001826282050000632
唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a19的合成
在0℃向N-[2-(2-溴苯基)乙基]乙酰胺(市售，106.5g，439.8mmol)在DCM(1.5L)中的溶液中逐滴加入草酰氯(72mL，792.3mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后允许温热至室温并搅拌3h。然后将反应混合物冷却至0℃，并分2部分加入的氯化铁(86g，530.2mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温搅拌过夜，用DCM(2.5L)稀释，并然后在0℃用12M的浓缩氨溶液(200mL)猝灭。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到108g作为棕色固体的7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]
Figure BDA0001826282050000641
唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a19，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):83％。
LCMS(ES+):296/298(M+H)+。
2.1.2.5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a20的合成
在室温向7-溴-10b-甲基-6,10b-二氢-5H-[1,3]
Figure BDA0001826282050000642
唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮a19(108g，364.72mmol)在MeOH(1.5L)中的悬浮液中逐滴加入硫酸(75mL)。将反应混合物在65℃搅拌过夜，然后用15M的浓缩氨溶液(300mL)在0℃猝灭。将混合物在真空下浓缩并加入水(300mL)。将水层用DCM(1L)萃取6次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到86.44g作为棕色固体的5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a20，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):95％。
HPLC(碱性模式):RT 4.75min，87％纯度。
2.1.3.5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a21的合成
在0℃向5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉a20(86.44g，347.1mmol)在EtOH(2L)中的溶液中逐份(13*1g)加入硼氢化钠(13.2g，349mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后在0℃加入5N的HCl水溶液(250mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩EtOH。加入DCM(1L)，并将混合物在0℃用6M的浓缩氨溶液(400mL)猝灭。将有机层用DCM(500mL)萃取2次，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到83g作为棕色固体的5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a21，将其不经任何进一步纯化用在下一步中。
收率(粗制物):85％。
HPLC(碱性模式):RT 4.53min，80％纯度。
2.1.4.5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a22、a22-S和a22-R的合成
在0℃向5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉a21(78g，276mmol)在DCM(1L)中的溶液中加入TEA(160mL，1136mmol)。然后在0℃逐滴加入二碳酸二叔丁酯(65g，294.8mmol)在DCM(250mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并用水(100mL)猝灭。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物在MeOH/正己烷类的混合物(1:2，450mL)中研磨2次以得到63g作为白色固体的5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a22(收率：70％，HPLC(碱性模式):RT 6.59min，98％纯度)。
外消旋体5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a22的手性分离(SFC，Whelko 01(R,R)，50*227mm，360mL/min，220nm，25℃，洗脱液：从20％iPrOH)得到：
-25.1g作为固体的(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a22-(S)。
收率：40％。
HPLC(碱性模式):RT 6.59min，91％纯度。
手性分析(LC，Whelko-01(R,R)，250*4.6mm，1mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 4.86min，97.7％ee。
-29.3g作为固体的(1R)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯a22-(R)。
收率：46％。
HPLC(碱性模式):RT 6.59min，98％纯度。
手性分析(LC，Whelko-01(R,R)，250*4.6mm，1mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1)RT 5.62min，92.4％ee。
2.1.5.(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,R)和(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,S)的合成
在-78℃将(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a22-(S)(7g，21.45mmol)溶解在无水四氢呋喃(107mL)中。逐滴加入n-BuLi(26.8mL，32.93mmol)并将混合物在-78℃搅拌10min。加入氟丙酮(4.78mL，64.2mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用1N的HCl水溶液(350mL)猝灭，然后用二氯甲烷萃取3次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(碱性模式，标准LC)纯化。手性分离(LC，chiralpak IC，80*380mm，300mL/min，220nm，30℃，洗脱液:10％的iPrOH在庚烷中的溶液)得到：
-1.137g作为米色固体的(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,R)。
收率：20％
LCMS(ES+):268.0(M-tBu+H)+。
手性分析(LC，Whelko-01(R,R)，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA 10/90/0.1):RT 2.37min，100％ee。
-1.074g作为米色固体的(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,S)。
收率：19％
LCMS(ES+):268.0(M-tBu+H)+。
手性分析(LC，Whelko-01(R,R)，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA 10/90/0.1):RT 2.72min，100％ee。
2.1.6.(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(R,S)和(1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(S,S)的合成
在室温将(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,R)(1.137g，3.516mmol)溶解在二
Figure BDA0001826282050000661
烷(18ml)中。加入4N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000662
烷中的溶液(8.8mL，35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩以得到950mg作为米色固体的(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(R,S)。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):224.0(M+H)+。
(1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24- (S,S)
根据相同方法使用(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a23-(S,S)作为起始原料可以合成化合物a24-(S,S)。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):224(M+H)+。
B.2.(1R)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-R,S和(1S)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-S,S的合成
Figure BDA0001826282050000671
2.2.1.(1S)-5-(2,2-二氟乙酰基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a25的合成
将(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a22-(S)(38g，116.5mmol)在无水THF中的溶液(0.2M溶液)和市售的n-BuLi在正己烷类中的溶液(1.6M，130mmol，1.1当量)分别以2.25ml/min和0.375ml/min泵送，并在-40℃冷却的玻璃微芯片中混合。将混合的流动流泵送穿过微芯片的反应地带1，并然后与在0.75mL/min泵送的二氟乙酸乙酯(54mL，498mmol，4.3当量)在无水THF(2.4M)中的溶液合并。然后在-40℃使得到的流穿过微芯片的反应地带2。最后，将离开反应器的总流动流收集并在室温用氯化铵的饱和水溶液(350mL)猝灭。当所有进料溶液耗尽时，得到2层反应混合物。将水层与有机层分离，然后用EtOAc(400mL)萃取2次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用10％的EtOAc在庚烷中的溶液作为洗脱液通过正相柱色谱法纯化，得到22.7g作为无色油的(1S)-5-(2,2-二氟乙酰基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a25。
收率：57％。
LCMS(ES+):270.0(M-tBu+H)+，94.6％纯度。
2.2.2.(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,R和(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,S的合成
在0℃向(1S)-5-(2,2-二氟乙酰基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a25(90.6g，278mmol)在DCM(1L)中的溶液中加入硼氢化锂(13g，596mmol)。将混合物在0℃搅拌，并然后将其缓慢地温热至室温2h。将混合物用水(100mL)和0.5N HCl水溶液(1.8L)缓慢地猝灭。将混合物在室温搅拌过夜，然后将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到91.3g作为白色固体的外消旋的(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26。
103g外消旋体物质a26的手性分离(SFC，Lux-Cell-2，50*257mm，360mL/min，220nm，30℃，洗脱液:7％iPrOH)得到：
-50g(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,R。
收率：48％
LCMS(ES+):272.0(M-tBu+H)+
手性分析(LC，OD，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:EtOH/正庚烷/DEA10/90/0.1):RT 2.11min，99.6％ee。
-52.7g(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,S。
收率：51％
LCMS(ES+):272.0(M-tBu+H)+
手性分析(LC，OD，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:EtOH/正庚烷/DEA10/90/0.1):RT 4.27min，99.7％ee。
2.2.3.(1R)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-R,S和(1S)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-S,S的合成
在0℃向(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,R(50g，152.7mmol)在1,4-二
Figure BDA0001826282050000691
烷(500mL)中的溶液中逐滴加入4N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000692
烷中的溶液(100mL，400mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将得到的沉淀物滤出并在真空下干燥以得到34g(1R)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-R,S，将其不经进一步纯化直接用在下一反应中。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):228.0(M+H)+
(1S)-2,2-二氟-1-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]乙醇盐酸盐a27-S, S
根据相同方法使用(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a26-S,S作为起始原料可以合成化合物a27-S,S。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):228.0(M+H)+
B.3.1,1-二氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐异构体a29-A和a29-B的合成
Figure BDA0001826282050000701
2.3.1.(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯异构体a28-A和a28-B的合成
在-78℃将(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a22-(S)(1g，3.066mmol)溶解在THF(20mL)中。逐滴加入nBuLi(2.7M，2.3mL，6.1mmol)，随后加入1,1-二氟丙酮(766μL，9.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用水猝灭并用DCM萃取2次。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(碱性模式，标准LC)纯化以得到286mg外消旋体(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a28(收率：27％，LCMS(ES+):242(M-tBu+H)+/286(M+H)+)。
2.5g粗制的外消旋体a28的手性分离(LC，chiralpak IC，76*380mm，200mL/min，220nm，30℃，洗脱液:10％的iPrOH在庚烷中的溶液)得到：
-1.6g(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯异构体A a28-A。
手性分析(LC，IC，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA10/90/0.1):RT 2.83min，100％ee。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，5.91(t，J＝55.3Hz，1H)，5.03(d，J＝38.5Hz，1H)，3.81-3.29(m，2H)，3.19(s，2H)，2.20(s，1H)，1.67(d，J＝1.7Hz，3H)，1.42(d，J＝2.0Hz，9H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。
-900mg(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯异构体B a28-B
手性分析(LC，IC，150*4.6mm，1.5mL/min，220nm，30℃，洗脱液:iPrOH/正庚烷/DEA10/90/0.1):RT 4.97min，100％ee。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(s，2H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.94(d，J＝55.5Hz，1H)，5.05(d，J＝49.1Hz，1H)，3.68(d，J＝67.1Hz，1H)，3.47-3.17(m，2H)，3.07(s，1H)，2.22(s，1H)，1.65(d，J＝1.7Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。
2.3.2.1,1-二氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐异构体a29-A和a29-B的合成
在0℃向(1S)-5-[(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯异构体A a28-A(948mg，2.78mmol)在1,4-二
Figure BDA0001826282050000711
烷(15mL)中的溶液中逐滴加入4N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000712
烷中的溶液(7mL，28mmol)。将反应混合物在室温搅拌36h，然后在真空下浓缩以得到760mg作为白色固体的1,1-二氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐异构体A a29-A。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):242.0(M+H)+。
1,1-二氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐异构体 B a29-B
根据相同方法使用(1S)-5-[(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯异构体B a28-B作为起始原料可以合成化合物a29-B。
收率(粗制物):定量。
LCMS(ES+):242.0(M+H)+。
B.4.1,3-二氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a63的合成
Figure BDA0001826282050000721
2.4.1.(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a62的合成
在-78℃将(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a22-(S)(2g，6.131mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中。逐滴加入N-丁基锂(7.66mL，12.3mmol)并将混合物在-78℃搅拌10min。加入二氟丙酮(1.35mL，18.4mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用1N的HCl水溶液(50mL)猝灭，然后用二氯甲烷萃取3次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(碱性模式，标准LC)纯化以得到983mg作为黄色油的(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯a62。
收率：47％。
LCMS(ES+):286.0(M-tBu+H)+
实施例
C.式(I)的化合物的合成
C.1.方法A.2-(氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a30-(S,R)的合成
Figure BDA0001826282050000722
在室温将(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(R,S)(100mg，0.38mmol)和2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)乙酸a7(81mg，0.38mmol)溶解在ACN(4mL)中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基))-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(98mg，0.50mmol)和1-羟基苯并***水合物(18mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，然后冷却至0℃，然后加入4-甲基吗啉(0.13mL，0.12mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物用水猝灭并用EtOAc萃取2次。将有机层接连地用NaHCO3的饱和水溶液、1N的HCl水溶液和水洗涤，然后经MgSO4干燥并在真空下浓缩以得到75mg作为无色油的2-(氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a30-(S,R)。
收率(粗制物):47％。
LCMS(ES+):416.0/418.0(M+H)+。
根据与方法A类似的方法可以合成以下化合物。当商购可得时，通过它们的CAS登记编号来鉴别起始原料。
Figure BDA0001826282050000731
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a30-(S,S)
LCMS(ES+):416.0/418.0(M+H)+，89.5％纯度
2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3, 4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a31
LCMS(ES+):420.0/422.0(M+H)+。
2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3, 4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a32
LCMS(ES+):420.0/422.0(M+H)+。
2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基- 3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a33-A
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+，94％纯度。
2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基- 3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B a33-B
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+，94％纯度。
2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a34
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
2-(5-氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a35
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a36
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.44-7.32(m，2H)，7.32-7.18(m，2H)，6.10(d，J＝4.7Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.42(dq，J＝13.8，6.7Hz，1H)，4.41-4.23(m，1H)，4.20(d，J＝12.8Hz，1H)，4.20-4.06(m，1H)，4.03(s，3H)，3.61(ddd，J＝14.0，9.7，4.9Hz，1H)，3.16-2.84(m，2H)，1.57(d，J＝6.6Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，2H)。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a37
LCMS(ES+):434.0/436.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.34-7.18(m，2H)，6.21-6.11(m，0H)，6.12(s，1H)，6.04(d，J＝4.3Hz，0H)，5.75(s，1H)，5.51-5.35(m，1H)，4.98(s，1H)，4.36-4.09(m，3H)，4.03(s，3H)，3.55(ddd，J＝14.1，10.9，4.0Hz，1H)，3.10-2.78(m，2H)，1.57(d，J＝6.7Hz，1H)，1.38(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure BDA0001826282050000752
唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮1
LCMS(ES+):455.0/457.0/459.0(M+H)+，98.9％纯度。
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲 基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮29
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+，95.5％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.36-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，5.53-5.29(m，2H)，4.69-4.16(m，4H)，4.10-3.65(m，2H)，3.58-3.40(m，1H)，1.72-1.30(m，6H)。
2-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]- 1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a76
LCMS(ES+):420/422(M+H)+。
C.2.方法B.2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮2的合成
Figure BDA0001826282050000751
在室温将2-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a30-(S,R)(75mg，0.1803mmol)溶解在THF(2mL)中并加入NCS(30mg，0.2157mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(碱性模式，LCMS制备型)纯化以得到26mg作为白色固体的2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮2。
收率：32％。
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+，100％纯度。
根据与方法B类似的方法可以合成以下化合物。当商购可得时，通过它们的CAS登记编号来鉴别起始原料。
Figure BDA0001826282050000761
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮3
LCMS(ES+):450.0/452.0/454.0(M+H)+，100％纯度。
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮4
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+，100％纯度。
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲 基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮5
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+，100％纯度。
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 6
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，96.4％纯度。
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B 7
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，96.5％纯度。
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]- 1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮8
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，99.2％纯度。
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]- 1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮9
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，99.1％纯度。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]- 1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮10
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，92.1％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.34(m，1H)，7.34-7.19(m，3H)，6.11(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，5.45(dq，J＝13.6，6.7Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.8，5.6Hz，1H)，4.38(dd，J＝18.6，16.8Hz，1H)，4.28-4.15(m，1H)，4.08(d，J＝2.6Hz，3H)，3.67(ddd，J＝13.9，9.7，4.8Hz，1H)，3.20-2.94(m，2H)，1.63(d，J＝6.6Hz，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]- 1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮11
LCMS(ES+):468.0/470.0/472.0(M+H)+，99.2％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42(ddd，J＝9.3，6.3，2.7Hz，1H)，7.35-7.19(m，3H)，6.14(s，1H)，6.05(t，J＝4.9Hz，0H)，5.45(q，J＝6.6Hz，1H)，5.01(d，J＝11.5Hz，1H)，4.48-4.30(m，1H)，4.30-4.17(m，2H)，4.07(d，J＝3.1Hz，3H)，3.61(ddd，J＝14.1，10.8，4.2Hz，1H)，3.14-2.88(m，2H)，1.63(d，J＝6.6Hz，1H)，1.40(d，J＝6.8Hz，2H)。
2-(6-溴-3,5-二氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基- 1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a78
LCMS(ES+):547.0/549.0/551.0(M+H)+，92.7％纯度。
C.3.方法C.2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 12和异构体B 13的合成
Figure BDA0001826282050000781
在室温将三甲基氧
Figure BDA0001826282050000782
四氟硼酸盐(33mg，0.21mmol)加入2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 6(100mg，0.21mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用DCM(5mL)稀释，并用水(2mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(碱性模式，LCMS制备型)纯化以得到30mg作为白色固体的2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 12。收率：29％
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+，89.4％纯度
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B 13
根据相同方法使用2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B7作为起始原料，可以合成化合物13。
收率：34％
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+，96.1％纯度
C.4.方法A2.2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a67-(S,S)的合成
Figure BDA0001826282050000791
在室温将(1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]丙烷-2-醇盐酸盐a24-(S,S)(645mg，2.45mmol)和2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙酸a45(734mg，2.45mmol)和HBTU(1130mg，2.95mmol)溶解在DMF(6mL)中，然后加入DIPEA(982mg，7.366mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取2次。将有机层用盐水洗涤3次，然后经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将残余物用40-100％的EtOAc在庚烷中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到946mg 2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a67-(S,S)。
收率(粗制物):77％。
LCMS(ES+):501.2/503.2(M+H)+。
根据与方法A2类似的方法可以合成以下化合物。当商购可得时，通过它们的CAS登记编号来鉴别起始原料。
Figure BDA0001826282050000801
2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟- 1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a67-(S,R)
LCMS(ES+):501.1/503.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟- 1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a68-A
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟- 1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B a68-B
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟 甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a69
LCMS(ES+):519.1/521.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1- 甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a70-(S,R)
LCMS(ES+):431.1/433.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1S)-2-氟-1-羟基-1- 甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a70-(S,S)
LCMS(ES+):431.1/433.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1- 甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a71-A
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1- 甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B a71-B
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1- 羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a72
LCMS(ES+):449.1/451.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a73-(S,R)
LCMS(ES+):430.1/432.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-((1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a73-(S,S)
LCMS(ES+):430.1/432.1(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-((2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a74-A
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-((2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B a74-B
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2-(5-氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a75
LCMS(ES+):448.0/450.0(M+H)+。
2-(6-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲 基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A a77
LCMS(ES+):512.0/514.0/516.0(M+H)+。
C.5.方法B2.2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮14的合成
Figure BDA0001826282050000821
步骤1:将2-(5-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a67-(S,S)(916mg，1.83mmol)、三氯异氰尿酸(140mg，0.6mmol)和沸石Y，氢(5mg)在ACN(12mL)中的混合物在65℃搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩并不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2:将所述混合物溶解在4N的HCl在二
Figure BDA0001826282050000832
烷中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用NaHCO3的饱和水溶液中和，并用DCM萃取2次。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物用40-100％的EtOAc在庚烷中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化，然后是反相色谱法(碱性模式，标准LC)以得到380mg 2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮14。
收率：44.7％(2步骤)。
LCMS(ES+):451.2/453.2/455.2(M+H)+，98.5％纯度
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(s，1H)，8.61(s，1H)，7.36-7.11(m，4H)，5.48(m，1H)，5.43-5.28(m，1H)，4.69-4.27(m，4H)，4.04-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，1H)，3.30-3.08(m，1H)，1.62(d，J＝6.6Hz，1H)，1.53(dd，J＝9.4，2.3Hz，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，2H)。
根据与方法B2类似的方法可以合成以下化合物。当商购可得时，通过它们的CAS登记编号来鉴别起始原料。
Figure BDA0001826282050000831
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1- 甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮15
LCMS(ES+):451.2/453.2/455.2(M+H)+，97.7％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.61(s，1H)，7.37-7.12(m，3H)，5.55-5.21(m，2H)，4.81-4.23(m，4H)，4.01-3.74(m，2H)，3.61-3.33(m，1H)，1.69-1.48(m，3H)，1.46-1.11(m，3H)。
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1- 甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 16
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+，95.6％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.61(s，1H)，7.37-7.13(m，3H)，6.20(td，J＝55.7，8.5Hz，1H)，5.89(d，J＝24.1Hz，1H)，5.40(dq，J＝29.1，6.6Hz，1H)，4.63-4.26(m，2H)，4.08-3.85(m，1H)，3.76(ddd，J＝12.6，8.4，4.1Hz，1H)，3.62-3.39(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，1.69-1.56(m，4H)，1.39(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1- 甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 17
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+，95.4％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.61(s，1H)，7.38-7.16(m，3H)，6.21(t，J＝55.7Hz，1H)，5.93(d，J＝19.7Hz，1H)，5.39(dq，J＝35.9，6.7Hz，1H)，4.64-4.24(m，2H)，3.95-3.76(m，2H)，3.54(dt，J＝16.7，5.8Hz，1H)，3.41(ddt，J＝26.8，14.7，5.7Hz，1H)，1.61(q，J＝3.7Hz，4H)，1.36(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1- 羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮18
LCMS(ES+):469.0/471.0/473.0(M+H)+，95.2％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.61(s，1H)，7.41-7.13(m，3H)，6.01(d，J＝21.0Hz，1H)，5.40(dq，J＝31.3，6.7Hz，1H)，4.88-4.26(m，6H)，4.07-3.73(m，2H)，3.56-3.33(m，1H)，1.50(dd，J＝100.4，6.6Hz，3H).6.6Hz，3H)。
C.6.方法B3.2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮19的合成
Figure BDA0001826282050000851
在60℃将2-(5-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮a70-(S,R)(229mg，0.53mmol)、三氯异氰尿酸(41mg，0.17mmol)和沸石Y，氢(5mg)在ACN(6mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。将粗残余物用0-5％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化，然后是反相色谱法(碱性模式，标准LC)以得到75mg 2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮19。收率：30％
LCMS(ES+):465.0/467.0/469.0(M+H)+，98％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.37-7.13(m，3H)，5.54-5.27(m，2H)，4.87-4.25(m，5H)，4.03(s，3H)，3.99-3.76(m，1H)，3.51(tt，J＝17.0，6.0Hz，1H)，3.27-3.12(m，1H)，1.68-1.47(m，3H)，1.37(dd，J＝6.8，2.1Hz，2H)。
根据与方法B3类似的方法可以合成以下化合物。当商购可得时，通过它们的CAS登记编号来鉴别起始原料。
N° 起始原料 条件，时间 纯化条件 收率(％)
20 a70-(S,S) 60℃，2h 碱性模式，LCMS制备型 45
21 a71-A 60℃，2h 碱性模式，LCMS制备型 61
22 a71-B 60℃，2h 碱性模式，LCMS制备型 20
23 a72 60℃，2h 碱性模式，LCMS制备型 48
24 a73-(S,R) 60℃，3h 碱性模式，LCMS制备型 69
25 a73-(S,S) 60℃，3h 碱性模式，LCMS制备型 55
26 a74-A 60℃，2h 碱性模式，LCMS制备型 72
27 a74-B 60℃，1h 碱性模式，LCMS制备型 63
28 a75 60℃，3h 碱性模式，LCMS制备型 83
30 a76 室温，过夜 碱性模式，LCMS制备型 52
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1S)-2-氟-1-羟 基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮20
LCMS(ES+):465.0/467.0/469.0(M+H)+，92.7％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.39-7.11(m，3H)，5.51-5.28(m，2H)，4.66-4.28(m，4H)，4.03(s，3H)，3.79(ddd，J＝12.5，7.8，4.3Hz，1H)，3.56-3.33(m，2H)，3.28-3.05(m，1H)，1.70-1.48(m，4H)，1.37(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟 基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A21
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+，98.2％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.43-7.08(m，3H)，6.21(t，J＝55.7Hz，1H)，5.93(d，J＝19.6Hz，1H)，5.38(dq，J＝37.2，6.7Hz，1H)，4.67-4.25(m，2H)，4.03(s，3H)，3.97-3.75(m，2H)，3.54(dt，J＝16.8，5.8Hz，1H)，3.38(dt，J＝15.8，5.6Hz，1H)，1.61(q，J＝3.4Hz，4H)，1.36(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟 基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B22
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+，100％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.35-7.15(m，3H)，6.20(td，J＝55.8，8.5Hz，1H)，5.89(d，J＝22.9Hz，1H)，5.40(dq，J＝30.5，6.7Hz，1H)，4.63-4.26(m，2H)，4.03(s，3H)，3.92(dt，J＝12.1，5.8Hz，1H)，3.76(ddd，J＝12.7，8.4，4.1Hz，1H)，3.58-3.44(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，1.68-1.55(m，4H)，1.38(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲 基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮23
LCMS(ES+):483.0/485.0/487.0(M+H)+，90.5％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.36-7.17(m，3H)，6.01(d，J＝20.9Hz，1H)，5.49-5.27(m，1H)，4.87-4.27(m，7H)，4.03(s，3H)，3.99-3.34(m，2H)，3.26-3.08(m，1H)，1.50(dd，J＝100.7，6.7Hz，3H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮24
LCMS(ES+):464.2/466.2/468.2(M+H)+，97.6％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40-7.10(m，3H)，5.62-5.27(m，2H)，4.87-4.19(m，4H)，4.01(s，3H)，3.98-3.72(m，1H)，3.49(tdd，J＝17.7，8.4，5.8Hz，1H)，3.27-3.09(m，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，1H)，1.59-1.48(m，3H)，1.36(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮25
LCMS(ES+):464.2/466.2/468.2(M+H)+，93.1％纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝9.1，1.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.11(m，3H)，5.46(d，J＝20.9Hz，1H)，5.35(q，J＝6.7Hz，1H)，4.69-4.23(m，4H)，4.01(s，3H)，3.97-3.70(m，1H)，3.54-3.33(m，1H)，3.30-3.08(m，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，1H)，1.53(dd，J＝11.8，2.3Hz，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 26
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+，100％纯度
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝9.1，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40-7.12(m，3H)，6.21(t，J＝55.7Hz，1H)，5.92(d，J＝19.4Hz，1H)，5.39(dq，J＝38.7，6.6Hz，1H)，4.59-4.19(m，2H)，4.01(s，3H)，3.95-3.33(m，3H)，1.61(d，J＝6.3Hz，4H)，1.35(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体B 27
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+，100％纯度
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝9.1，1.4Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.15(m，3H)，6.20(td，J＝55.8，7.7Hz，1H)，5.89(d，J＝23.6Hz，1H)，5.41(dq，J＝31.6，6.6Hz，1H)，4.55-4.22(m，2H)，4.01(s，3H)，3.93(dt，J＝11.9，5.6Hz，1H)，3.74(ddd，J＝12.7，8.4，4.0Hz，1H)，3.57-3.39(m，1H)，3.29-3.15(m，1H)，1.60(d，J＝9.2Hz，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，2H)。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮28
LCMS(ES+):482.0/484.0/486.0(M+H)+，100％纯度
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.14(m，3H)，5.40(dq，J＝34.8，6.7Hz，1H)，4.90-4.21(m，6H)，4.01(s，3H)，3.98-3.40(m，2H)，3.28-3.07(m，1H)，1.62(d，J＝6.6Hz，1H)，1.54(s，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，2H)。
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙 基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮30
LCMS(ES+):454.0/456.0/458.0(M+H)+，100％纯度
C.7.2-(3,5-二氯-6-环丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 31的合成
Figure BDA0001826282050000891
向2-(6-溴-3,5-二氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体Aa78(80mg，0.15mmol)在1,4-二
Figure BDA0001826282050000893
烷(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(95mg，0.29mmol)、水(0.2mL，10mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.0146mmol)。向该反应混合物中加入环丙基硼酸(264mg，2.92mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗残余物通过反相色谱法(碱性模式，LCMS制备型)纯化以得到35mg作为固体的2-(3,5-二氯-6-环丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体A 31。收率：47％
LCMS(ES+):508.0/510.0/512.0(M+H)+，100％纯度
C.8.3,5-二氯-4-[2-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈异构体A 32的合成
Figure BDA0001826282050000892
将2-(6-溴-3,5-二氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮异构体Aa78(100mg，0.18mmol)和氰化铜(II)(33mg，0.37mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)中的混合物在微波辐射下在195℃加热1h。将盐水加入反应混合物中。将有机层用EtOAc萃取2次，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗残余物使用2-5％的MeOH/NH4OH(9:1)在DCM中的溶液通过柱色谱法纯化，然后是反相色谱法(碱性模式，LCMS制备型)以得到8mg作为无色漆的3,5-二氯-4-[2-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈异构体A 32。
收率：9％。
LCMS(ES+):493.0/495.0/497.0(M+H)+，89.5％纯度。
D.cAMP HTRF测定
根据本发明的化合物不直接活化多巴胺D1受体，而是通过变构机制增强D1激动剂或内源性配体在D1受体多巴胺上的作用，因此是D1正变构调节剂(D1 PAM)。
多巴胺和其它D1激动剂本身直接活化多巴胺D1受体。
本测定允许分别测量在没有多巴胺存在下实施例的化合物的作用(“活化测定法”)和在有多巴胺存在下实施例的化合物的作用(“增强测定法”)。
活化测定法测量在HTRF测定中环磷酸腺苷(cAMP)的生成的刺激，将通过增加内源性激动剂多巴胺的浓度达到的cAMP的最大增加定义为100％活化。当以10μM的浓度存在时，当测试的实施例化合物缺乏显著的直接激动剂样效应时，它们产生小于20％的活化(与多巴胺最大应答相比)。
增强测定法测量化合物使由低阈值浓度的多巴胺产生的cAMP水平增加的能力。与逐渐增加多巴胺浓度看到的最大应答(100％)相比，将所用多巴胺的浓度([EC20])设计成产生20％刺激。为了测量这种增强作用，我们将递增浓度的化合物与[EC20]的多巴胺一起温育，并随着cAMP产生的增加而测量增强作用。化合物的pEC50为产生50％的cAMP水平的增强作用时化合物的浓度的-log10，并且Erel是相对效力，其定义为与通过增加多巴胺浓度产生的最大应答相比由所述化合物产生的最大％增强作用(1的Erel＝多巴胺最大应答)。
已经在其中测试化合物的具体条件如下文所述。
方法D1细胞培养
在5％CO2的控湿气氛下在37℃培养细胞。在含有10％胎牛血清(
Figure BDA0001826282050000911
Lonza，Verviers，比利时)、400μg/mL遗传霉素
Figure BDA0001826282050000912
100IU/mL青霉素和100IU/mL链霉素(Pen-Strep溶液，
Figure BDA0001826282050000914
)的DMEM-F12+GlutaMAXTM-I培养基(
Figure BDA0001826282050000913
Invitrogen，Merelbeke，比利时)中培养细胞。使用表达多巴胺D1受体的LMtk(Ltk-)小鼠成纤维细胞(BioSignal Inc，蒙特利尔，加拿大，现在的Perkin Elmer)，因为它们已经被证实有效地偶联和产生稳健的功能应答(Watts等人，1995)。
cAMP测定
使用来自CisBio(Codolet，法国)的HTRF cAMP动态测定试剂盒，确定细胞内环腺苷酸(cAMP)的变化的测量。使用均匀的时间分辨荧光技术，该测定基于细胞产生的天然cAMP和用染料d2标记的cAMP之间的竞争。通过用穴状化合物标记的抗-cAMP抗体确定示踪剂结合。通过在没有多巴胺存在下进行测定来确定单独化合物的作用(激动作用)，而在有EC20浓度的多巴胺存在下确定所述化合物作为正变构调节剂(PAM)的作用。将细胞(20,000/孔)在384平板中在室温温育1小时，终体积为20μL HBSS(Lonza，含钙、镁和HEPES缓冲液20mM，pH 7.4)，其含有：异丁基甲基黄嘌呤(Sigma，0.1mM终浓度)，不同浓度的试验化合物(通常10-9.5M至10-4.5M)，存在和不存在多巴胺(1.1nM终浓度)。然后终止反应，并根据生产商的说明书通过加入在裂解缓冲液(10微升)中的d2检测试剂和在裂解缓冲液(10微升)中的穴状化合物试剂来裂解细胞。然后将其在室温温育另外60min，并且根据生产商的说明书使用Envision平板读数器(Perkin Elmer，Zaventem，比利时)用激光激发确定HTRF荧光发射比的变化。一式两份地进行所有温育，将结果与多巴胺的浓度-效应曲线对比(10-11M至10- 6M)。
数据分析
使用4-参数逻辑方程(DeLean等人，1978)使用Excel和PRISM(GraphPad软件)分析数据以获得pEC50和Erel，其中Erel是试验化合物的拟合最大应答减去基础(minus basal)，其表达为相对于用多巴胺获得的被定义为100％的值的百分比。
当在cAMP HTRF测定中测试时，实施例的化合物表现出大于或等于5.5的pEC50值；理想地大于或等于6.5；优选地大于或等于7.0；更优选地大于或等于7.5。
示例性地，实施例1-8、14、15、16、17、20、21、22、28、29、30和32表现出大于或等于7.5的pEC50值，且实施例9、10、11、12、18、19、23、24、25、26、27和31表现出大于或等于7.0且低于7.5的pEC50值。

Claims (13)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003651007190000011
其中
R1、R2和R3独立地代表氢；
R4代表(羟基)乙基、(氟)(羟基)乙基、(二氟)(羟基)乙基、(甲基)(羟基)(二氟)乙基、(甲基)(羟基)(氟)乙基、(羟基)(氟甲基)(氟)乙基或(甲基)(羟基)乙基；
G代表稠合杂环***，其选自由式(G1)、(G5)和(G6)表示的基团，
Figure FDA0003651007190000012
其中
星号(*)代表G与所述化合物的其余部分的连接点；
V1代表CH或N；
X代表O或NR11；
R11代表氢或未被取代的C1-6烷基；
R5和R6独立地代表卤素；
R7代表氢；且
R8代表氢、氰基或未被取代的C3-8环烷基。
2.在权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IA)表示，
Figure FDA0003651007190000021
其中R1、R2、R3、R4和G如在权利要求1中所定义。
3.在权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IC-a)表示，
Figure FDA0003651007190000022
其中
R1、R2、R3、X、V1、R5、R6和R8如在权利要求1中所定义；
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
4.在权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(ID-a)表示，
Figure FDA0003651007190000023
其中
R1、R2、R3、X、V1、R5、R6和R8如在权利要求1中所定义；且
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
5.在权利要求3中要求保护的化合物，其中X代表-NR11且R11是氢或甲基。
6.在权利要求4中要求保护的化合物，其中X代表-NR11且R11是氢。
7.在权利要求1中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IE-a)表示，
Figure FDA0003651007190000031
其中
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如在权利要求1中所定义；且
R12和R13独立地代表氢、氘、甲基、氟甲基或二氟甲基。
8.在权利要求1-7中的任一项中要求保护的化合物，其中R5和R6独立地代表氯。
9.在权利要求1-7中的任一项中要求保护的化合物，其中R8和R7代表氢。
10.化合物，所述化合物选自：
2-(3,5-二氯-1,2-苯并
Figure FDA0003651007190000032
唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基乙基]-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-2-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-((1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S)-5-[2-氟-1-(氟甲基)-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-[(1S)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；
2-(3,5-二氯-6-环丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-1-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮；和
3,5-二氯-4-[2-[(1S)-5-(2,2-二氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。
11.药物组合物，其包含在权利要求1-9中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
12.在权利要求1-9中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防D1受体在其中起作用的疾病和/或障碍。
13.在权利要求1-9中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗和/或预防精神***症中的认知和阴性症状、与经典抗精神病药治疗有关的认知损害、冲动、注意力缺陷伴多动障碍、帕金森病和有关的运动障碍、张力障碍、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、年龄相关的认知减退、轻度认知损害、药物成瘾、睡眠障碍或情感淡漠。
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