CN108882708A - 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法 - Google Patents

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法 Download PDF

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Abstract

本文提供一种4‑((6‑(2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑2‑羟基‑3‑(1H‑1,2,4‑***‑1‑基)丙基)吡啶‑3‑基)氧基)苄腈的制备方法。

Description

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4- ***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年11月17日递交的美国临时申请No.62/256,486的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本文提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法。
背景技术
美国专利申请系列No.13/527,387、13/527,426和13/528,283尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物以及它们作为杀菌剂(fungicides)的用途。各申请的公开通过引用明确地并入本文中。这些专利申请各自描述了生成金属酶抑制杀菌剂的各种途径。例如，通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀菌剂和相关化合物的方法是有利的。
发明内容
本文提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)以及其制备方法。在一个实施方案中，本文提供式I的化合物的制备方法：
其包括将式II的化合物与1H-1,2,4-***和碱接触。
在另一个实施方案中，式II的化合物可以通过将式III的化合物与卤化三烷基氧化锍和碱接触来制备。
在另一个实施方案中，式III的化合物可以通过将式IV的化合物与通过将1-溴-2,4-二氟苯与金属或者有机金属试剂组合而形成的混合物和酸接触来制备。
在另一个实施方案中，式IV的化合物可以通过将式式V的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触来制备。
在另一个实施方案中，式V的化合物可以通过将式VI的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈和碱接触来制备。
在另一个实施方案中，式VI的化合物可以通过将式VII的化合物与镁-卤素交换试剂、硼酸酯和氧化剂接触来制备。
术语“羟基”是指-OH取代基。
术语“卤素”或“卤代(halo)”是指一种以上的卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。
术语“有机金属”是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。
室温(RT)在本文中定义为约20℃至约25℃。
在整篇公开中，提及的式I和式II的化合物也视为包括光学异构体和盐。具体地，当式I和式II的化合物包含手性碳时，应当理解此类化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等。
此文件中公开的某些化合物可以作为一种以上的异构体存在。本领域技术人员应当理解，一种异构体可以比其它异构体更有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但是旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。
上述实施方案仅旨在为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或者将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的多个等效者。认为所有此类等效者在本发明的范围内，并且被所附的权利要求所涵盖。
具体实施方式
本文中提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)，并且可以如实施例1-6中所示由2,5-二溴吡啶(VII)制备。
实施例1：6-溴吡啶-3-醇(VI)的制备
在装配有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的250mL三颈烧瓶中将2,5-二溴吡啶(VII)(9.98g,42.1mmol)在氮气下溶解于53mL无水THF中。形成浅褐色溶液。经3min经由注射器添加i-PrMgCl在***(23mL)中的2M溶液。当已经添加大约50％的格氏溶液(Grignardsolution)时，形成棕色悬浮液。Mg试剂的添加导致达到36℃的放热。搅拌90min后，将悬浮液冷却至2℃，并且经由注射器快速地添加纯的硼酸三甲酯(B(OMe)3)。反应放热至6℃，并且移除冰浴。搅拌过夜后，添加冰乙酸(3.79g)，使得所有固体溶解并且形成深棕色溶液。将溶液在冰浴中冷却并且以保持反应温度不超过12℃的速度滴加5.25g 30％过氧化氢(氧化剂)。将反应混合物搅拌90分钟，然后添加二***(diethylether)(150mL)和水(100mL)。将水层分离并且用***(ether)(2×100mL)萃取。将合并的有机物用100mL 10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)并且旋转蒸发至棕色油状物，其静置时形成褐色固体(7.95g)。将粗产物吸附至15g上，并且使用220g二氧化硅柱和己烷/EtOAc梯度通过快速层析法纯化。使级分(fractions)蒸发以得到4.81g(66％收率)米黄色(off-white)固体。NMR光谱与6-溴-3-吡啶醇的真实样品的相同。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.24(s,1H),7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(dd,J＝3.0,8.6Hz,1H)；13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ153.74,138.13,129.30,128.14,126.21。
实施例1中示例的方法可以用另外的格氏试剂进行，例如EtMgX、MeMgX、i-PrMgX、n-BuMgX或PhMgX，其中X为Cl或Br。所述方法还可以在如n-BuLi等金属-卤素交换试剂的存在下用如n-BuMgX等格氏试剂进行。所述方法还可以用如B(OEt)3或B(Oi-Pr)3等替代的硼酸酯来进行。该方法中使用的溶剂可以包括选自THF、2-MeTHF、MTBE和二噁烷的那些溶剂。
实施例1中示例的方法中使用的氧化剂可以选自包括过氧化氢、过乙酸、和过氧化氢与乙酸的混合物的组。
实施例2：4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(V)的制备
方法A：向250-mL烧瓶中投入6-溴吡啶-3-醇(VI)(10g,57.5mmol)、4-氟苄腈(8.35g,69.0mmol)、碳酸钾(15.89g,115mmol)和DMF(50mL)。在90℃下加热反应20h，此时HPLC分析表明反应完成。使反应混合物冷却至20℃，然后进一步冷却至0℃。添加水(150mL)，同时保持内部温度低于15℃(在添加水期间放热)。将所得悬浮液在20℃下搅拌1h并且过滤。将滤饼用水(2×25mL)冲洗以得到白色固体。将固体悬浮于95％乙醇(65mL)中并且加热至75℃以得到澄清溶液。使其经1h冷却至20℃，并且将所得白色悬浮液在20℃下搅拌2h。将悬浮液过滤，并且用95％乙醇(2×10mL)冲洗固体。将固体在真空下干燥以得到作为白色固体的期望产物(13.2g,83％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.14–7.00(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)160.13,151.47,142.54,136.81,134.47,130.10,129.12,118.33,118.23,107.56；ESIMS:m/z277.1([M+H]+)。
方法B：向250-mL圆底烧瓶中投入6-溴吡啶-3-醇(VI)(10g,57.5mmol)、4-硝基苄腈(8.94g,60.3mmol)、碳酸钾(15.9g,114.9mmol)和DMF(30mL)。在90℃下加热反应18h，此时HPLC分析表明反应完成。使反应冷却至20℃，并且在低于50℃下用水(90mL)稀释。将所得悬浮液搅拌1h并且过滤。用水(2×50mL)冲洗滤饼以得到米黄色固体。将所得固体悬浮于EtOH(40mL)中并且加热至75℃以得到澄清溶液。使其经2h冷却至20℃，并且在此温度下搅拌1h。将所得悬浮液过滤，并且用EtOH(2×10mL)冲洗滤饼。将滤饼干燥以得到作为白色固体的期望产物(12.9g,82％收率)。mp：116至119℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.13,151.47,142.55,136.81,134.48,130.13,129.13,118.34,107.55。ESIMS:m/z 277.0([M+H]+)。
实施例2中示例的方法可以在选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的一种以上的溶剂中进行。该方法中使用的碱可以包括如碳酸钾和碳酸铯等金属碳酸盐，如NaH等金属氢化物，如NaOH和KOH等金属氢氧化物，以及金属碳酸氢盐。
实施例2中示例的方法可以在约室温与约120℃之间进行。
实施例3：2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(IV)的制备
方法A：在氮气下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(12.27mL,94mmol)和铜粉末(14-25μm,9.60g,151mmol)添加至4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(V)(20g,72.0mmol)在DMF(140mL)中的溶液中。将所得棕色悬浮液在60℃下在氮气下加热18h，此时HPLC分析表明反应完成。将混合物冷却至20℃，并且添加MTBE(280mL)。将所得混合物搅拌10min并且通过垫过滤。用MTBE(2×140mL)冲洗垫。将滤液用饱和NH4Cl(200mL)、盐水(3×140mL)和水(2×140mL)洗涤。将有机层经由无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到纯度足以直接用于下一步的作为浅棕色油状物的粗产物(21g,92％)。该粗产物通过柱层析法(10-20％EtOAc/己烷)进一步纯化以得到作为白色固体的期望产物(16g,70％收率)；mp 45至48℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 319.1([M+H]+)。
方法B：在氮气下向15L夹套反应器中添加4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(900g,3173mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(541mL,4125mmol)、铜(423g,6664mmol)和DMSO(4500mL)以得到棕色悬浮液。在40℃下加热反应8h，此时HPLC分析表明反应完成。使其冷却至20℃，并且添加MTBE(4000mL)。将混合物搅拌30min并且通过垫过滤。用MTBE(2×1000mL)冲洗过滤垫并且将合并的滤液用盐水(3×2000mL)冲洗。第一水层用MTBE(2×1000mL)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液(2×2000mL)和盐水(3×2000mL)洗涤，并且浓缩，以得到作为棕色油状物的期望产物(1030g,96％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3中示例的方法可以在选自DMSO、DMF、THF和NMP的一种以上的溶剂中并且用如铜等金属进行。
实施例3中示例的方法可以在约室温与约100℃之间进行。
实施例4：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)的制备
方法A：将镁屑(3.47g,143mmol)在THF(250mL)中的悬浮液在氮气下加热至35℃。将一部分1-溴-2,4-二氟苯(1mL,8.85mmol)添加至反应器中，并且将所得混合物在35℃下加热30min以引发反应。将反应混合物冷却至30℃，并且将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(16.4mL,145.15mmol)在28至32℃下经30min添加至反应器中。在30℃下搅拌反应2小时，此时观察到Mg完全消耗。将反应冷却至低于0℃，并且经30min在低于5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(IV)(35g,110mmol)在THF(100mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应1h，并且在低于10℃下(pH＝1-2)淬灭至2N HCl溶液(150mL)中。在20℃下搅拌反应18h，此时HPLC分析表明仍有约10％式IIa的半缩酮中间体残留。将其在30℃下进一步搅拌5h，此时HPLC分析表明半缩酮中间体完全消耗。分离各层，并且用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经由无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以得到浅褐色固体(45.6g)。在60℃下将固体溶解于EtOAc(60mL)中，并且添加庚烷(100mL)。接种混合物并且在20℃下搅拌18h以得到悬浮液。将悬浮液过滤并且将固体干燥以得到作为白色固体的期望产物(25.5g)。将滤液浓缩并且由MTBE(50mL)和庚烷(100mL)重结晶以在干燥后得到浅棕色固体(14.1g)，得到90％的组合收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(td,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.54(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),7.01(dddd,J＝8.6,7.6,2.5,0.9Hz,1H),6.84(ddd,J＝11.0,8.6,2.4Hz,1H)；ESIMS m/z 387.0([M+H]+)。
方法B：将镁屑(107g,4.3mol)在THF(6000mL)中的悬浮液在氮气下加热至35℃。在35℃下将一部分1-溴-2,4-二氟苯(32mL,0.28mol)添加至反应器中，并且将所得混合物在35℃下加热30min以引发反应。将反应混合物冷却至15℃，并且将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(500mL,4.45mol)在15至20℃下经80min添加至反应器中。将反应在20℃下搅拌1h并且冷却至-20℃。经40min在低于-5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(IV)(1052g,3.07mol)在THF(100mL)中的溶液。用THF(200mL)冲洗容器和加料漏斗，并且将冲洗溶剂添加至反应中。将反应在-20℃下搅拌2h，并且在低于10℃下淬灭至4N HCl溶液(1500mL)中。使反应升温至20℃并且搅拌16h，此时HPLC分析表明反应完成。分离各层，并且用MTBE(3×400mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×1000mL)、盐水(2×1000mL)、和水(1000mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并且浓缩以得到棕色固体(1264g)。将所得固体悬浮于3:1庚烷/MTBE(1000mL)中并且在60℃下加热1h。将所得悬浮液冷却至周围温度(ambient temperature)并且过滤。将固体悬浮于3:1庚烷/MTBE(1000mL)中并且在60℃下加热1h。将所得悬浮液冷却至周围温度并且过滤以在干燥后得到作为褐色固体的期望产物(1080g,86％收率)。分离产物的分析与之前获得的样品的分析一致。
实施例4中示例的方法可以在选自二***、四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、甲苯、二噁烷和甲基叔丁基醚(MTBE)的一种以上的作为非质子溶剂的溶剂中进行。
实施例4中示例的方法可以用有机金属试剂来进行，所述有机金属试剂为通过2,4-二氟-1-溴苯与镁、如正丁基锂等烷基锂试剂、或者如异丙基氯化镁等格氏试剂中的一者的反应形成的芳基格氏试剂或者芳基锂试剂。
实施例4中示例的方法可以在约-80℃与约50℃之间进行。
式IVa的半缩酮可以在该方法中作为中间体分离以在某些反应条件下制备式III的化合物。向包含式IVa的半缩酮的反应混合物中添加酸会使得其转化为期望的式III的产物。
实施例4中示例的方法中使用的适合的酸可以选自包括HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HNO3、乙酸和三氟乙酸的组。
实施例5：4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)的制备
向装配有顶置式搅拌器、氮气入口和热电偶的三颈、3000mL圆底烧瓶中添加碘化三甲基氧化锍(46.4g,211mmol)、无水DMSO(270mL)和THF(270mL)。在氮气下分批添加NaH(7.13g,178mmol)，同时保持内部温度低于20℃。将反应混合物在20℃下搅拌1h。缓慢地添加在THF(270ml)中的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(III)(65.9g,162mmol)，以将温度维持在-10℃与0℃之间。将反应在-5℃与0℃之间搅拌40min。此时LCMS表明完全转化成产物。用EtOAc(1000mL)稀释反应混合物。缓慢地添加饱和NaHCO3(30mL)以淬灭反应。添加盐水(300mL)，并且用EtOAc萃取混合物。分离各层并且用EtOAc(2×150mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(2×)和水(1×)洗涤。将有机物经由无水Na2SO4干燥，并且浓缩以得到作为琥铂色胶状物的粗产物(72g,87％纯度，97％校正收率)。将该粗产物直接用于下一步骤。将该粗产物的少量样品(2.2g)通过柱层析法(洗脱液：0-20％EtOAc/己烷)纯化，以获得作为白色固体的分析样品：mp 110至113℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.90-6.83(m,1H),6.75(ddd,J＝9.9,8.8,2.5Hz,1H),3.46(d,J＝5.1Hz,1H),2.99(dt,J＝4.7,2.0Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.49(d,J＝11.8Hz),162.40(dd,J＝24.7,12.0Hz),160.29(d,J＝12.2Hz),159.67,153.00,147.70(t,J＝28.8Hz),141.50,134.54132.57(dd,J＝10.0,4.7Hz),126.90,122.96(t,J＝4.3Hz),118.85,118.22,117.31(t,J＝249.5Hz),116.99(dd,J＝14.9,3.8Hz),111.40(dd,J＝21.7,3.6Hz),107.90,103.87(t,J＝25.3Hz),57.33(t,J＝34.1Hz),50.10(d,J＝3.9Hz)。
实施例5中示例的方法可以用选自碘化三甲基氧化锍、溴化三甲基氧化锍和氯化三甲基氧化锍的卤化三烷基氧化锍进行。所述方法包括可以选自包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠的组的碱，和选自DMSO、DMF、THF和NMP中的至少一种的溶剂。
实施例5中示例的方法可以在约-20℃与约100℃之间进行。
实施例6：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(I)的制备
在氮气下向4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(II)(10.2g,20.64mmol)在无水DMSO(103mL)中的磁力搅拌混合物中添加1H-1,2,4-***(4.36g,61.9mmol)和K2CO3(14.26g,103mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌16h，并且冷却至周围温度。将反应混合物倾入冰/水(200mL)中以得到米黄色悬浮液。过滤悬浮液，并且将粗固体通过柱层析法(330g二氧化硅，80％EtOAc/己烷)纯化以得到作为米黄色树脂的期望产物(8.3g,83％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.78-7.67(m,3H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.79-6.68(m,2H),6.29(s,1H),5.40(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(dd,J＝14.4,1.6Hz,1H)；ESIMS m/z470.0([M+H]+)。
实施例6中示例的方法可以用选自碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠中的一种的碱进行。
实施例6中示例的方法可以在选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和N-甲基-2-吡咯烷酮的至少一种的溶剂中并且在约室温与约100℃之间的温度下进行。

Claims (29)

1.一种式I的化合物的制备方法，
其包括将式II的化合物与1H-1,2,4-***和碱接触的步骤
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含溶剂，所述溶剂选自包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃、水、N-甲基-2-吡咯烷酮、及其混合物的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触在约室温与约100℃之间进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将式III的化合物与卤化三烷基氧化锍和碱接触，以制备式II的化合物，
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述卤化三烷基氧化锍为碘化三甲基氧化锍、溴化三甲基氧化锍和氯化三甲基氧化锍中的一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱选自包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钠的组。
8.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括溶剂，所述溶剂选自包括DMSO、DMF、THF、水、NMP、及其混合物的组。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述接触在约-20℃与约100℃之间进行。
10.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将式IV的化合物与通过将1-溴-2,4-二氟苯与金属或者有机金属试剂组合而形成的混合物和酸接触，以制备式III的化合物，
11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含非质子溶剂，所述非质子溶剂选自包括二***、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二噁烷、甲基叔丁基醚、及其混合物的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述金属为镁，和所述有机金属试剂为烷基锂或者烷基卤化镁。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述烷基锂为正丁基锂，和所述烷基卤化镁为异丙基氯化镁。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述接触在约-80℃与约50℃之间进行。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述酸选自包括HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HNO3、乙酸和三氟乙酸的组。
16.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将式V的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触，以制备式IV的化合物，
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述金属为铜。
18.根据权利要求16所述的方法，其进一步包含溶剂，所述溶剂选自包括DMSO、DMF、THF、NMP、及其混合物的组。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述接触在约室温与约100℃之间进行。
20.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将式VI的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈、和碱接触，以制备式V的化合物，
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱选自碳酸铯和碳酸钾。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述将式VI的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈、和碱接触的步骤进一步包括溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂选自包括二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、及其混合物的组。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述将式VI的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈、和碱接触的步骤在约室温与约120℃之间进行。
25.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将式VII的化合物与镁-卤素交换试剂、硼酸酯和氧化剂接触，以制备式VI的化合物，
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述镁-卤素交换试剂为异丙基氯化镁。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述硼酸酯选自包括B(OMe)3、B(OEt)3和B(Oi-Pr)3的组。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述氧化剂选自包括过氧化氢、过乙酸、和过氧化氢与乙酸的混合物的组。
29.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括溶剂，所述溶剂选自包括THF、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二噁烷、及其混合物的组。
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