CN108864118A - 一类二苯基四氢卟吩化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类二苯基四氢卟吩化合物及其制备方法与应用，该化合物具有下述结构(I)： 其中R1、R2处于苯环的邻位(o‑)或间位(m‑)或对位(p‑)；R1＝‑H或‑OMe；R2＝‑OCH2COOH或‑OCH2CH2CH2COOH。本发明涉及光敏药物(也称光敏剂或光动力药物)与光动力疗法领域，尤其是涉及一类二苯基四氢卟吩光敏剂及其制备方法和在医药领域的应用。本发明制备的二苯基四氢卟吩光敏剂化学性质稳定，且具有很强的光动力活性，可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、***等疾病的药物。

Description

一类二苯基四氢卟吩化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体的说涉及一类二苯基四氢卟吩化合物及其制备方法与应用。
背景技术
与传统的外科手术治疗、化学疗法、放射疗法等相比，光动力疗法(PDT)以其选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性和相对低成本等优点，越来越受医生和患者的青睐；显示出巨大的潜力和强大的生命力。光动力疗法的原理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织中，然后利用一定波长的激光直接照射到肿瘤组织上，光敏剂吸收光子能量后由基态变成不稳定的激发态，处于激发态的光敏剂与周围分子发生反应，产生高氧化活性的自由基(如单线态氧)，作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，杀伤靶细胞。光敏剂的创新一直是光动力疗法发展的核心和难点。尽管PDT已经发展了100多年，但是仅有少数光敏药物能够上市。卟吩姆钠(光敏素II)是最早应用于临床的光敏药物(光敏剂)，取得了显著的治疗效果，但仍存在着不可忽视的缺点如组成成分复杂、有较强皮肤光毒作用以及在红光区的吸收较弱。已上市的替莫泊吩含有四个酚羟基，易被氧化、稳定性差、在水中溶解度较弱(Chem.Soc.Rev.，1995，24(1)：19-33)。维替泊芬于2000年被美国FDA批准用于临床***和视网膜黄斑变性等疾病，其合成过程复杂，有多个异构体，分离纯化困难，总收率低。
四氢卟吩类化合物拥有两个被还原的吡咯环，这样的碳骨架结构存在于自然界的光合细菌(Rhodospirillales and Rhizobiales)中。在该类化合物的结构中，两个被还原的吡咯环对于化合物在紫外-可见吸收光谱中的长波长区吸收具有重要的作用。四氢卟吩光敏剂具有优秀的紫外吸收峰(740-780nm)，因此该类光敏剂具有更深的组织穿透性(J.Med.Chem.2014，57， 223-237)。目前进入临床试验的四氢卟吩类光敏剂有帕利泊芬(Padeliporfin)，由于制备该化合物的原料主要通过培养细菌获取，产率低，成本高。因此，开发新结构的四氢卟吩类光敏剂及其制备方法具有重要意义。
马金石等开发了一系列的苯环上单取代的四氢卟吩光敏剂(专利CN 1382493A)，其一般结构如式(A)所示，其中R＝-H，-OH，-OCnH2n+1，-CnH2n+1，-COCnH2n+1，-COOH，-COOCnH2n+1，N(CnH2n+1)2等，n＝1-7。但是该类化合物水溶性较差，难以被肿瘤组织吸收与分布，药剂配制也较困难。
发明内容
为克服现有光敏药物中存在的组成复杂、有一定皮肤光毒作用、制备较困难、在红光区吸收较弱等缺陷，本发明将卟吩化合物进行了还原，制备了四氢卟吩化合物，使化合物在红光区吸收增强；在化合物的周边引入了极性基团，改善了水溶性，增加了光敏剂在肿瘤组织中吸收与分布，减少了皮肤光毒副作用；新化合物结构稳定；制备工艺简单易行。在付出大量创造性劳动后合成了新的二苯基四氢卟吩化合物，完成了本发明。
本发明涉及一类二苯基四氢卟吩化合物及其制备方法与应用。
本发明概述如下：
一类二苯基四氢化合物具有下述结构(I)：
其中R1、R2处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；
R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH。
一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物II和碱加到吡啶中，搅拌，氮气保护下加热至回流；然后滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液。反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和蒸馏水，加热回流。冷却，用酸溶液进行中和，静置分层。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。将所得滤液减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物(III)。
将二苯基四氢卟吩化合物(III)溶于有机溶剂，加入碱溶液，氮气保护下加热回流搅拌。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂。残留物加水，用酸溶液调节调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到二苯基四氢卟吩化合物(I)。
其中R1、R2、R3处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；
R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH；R3＝-OCH2COOEt或 -OCH2CH2CH2COOEt。
所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为1-10h。
所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。
所述步骤中，式(II)制备式(III)时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为石油醚∶二氯甲烷的混合溶液(1∶1-1.00)。
所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二***、乙二醇二正丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为5-20h。
所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的酸是酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。
本发明所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)可作为光动力诊疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、***等疾病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[实施例1]
5，15-二[(3-羧甲氧基)苯基]四氢卟吩(1)的合成的制备方法
将化合物2(333mg，0.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)加到吡啶(23mL)中，搅拌，氮气保护下加热至回流；滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液(0.5mol/L)，薄层层析(TLC) 监测至反应完全。待反应液冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(50mL)，加热回流1h。冷却，用盐酸溶液(2mol/L)中和，静置分层。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂。对所得残留物用柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物3(95.2mg，28.4％)。
化合物3(335mg，0.5mmol)溶解于100mL THF/MeOH(VTHF/VMeoH＝1/1)，加入25mLKOH溶液(2mol/L)，氮气保护下加热回流搅拌12h。待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物加水(30mL)，用盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到墨绿色固体化合物1(299.7mg，97.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.08(s， 2H)，8.91(s，2H)，8.74(d，J＝4.5Hz，2H)，8.10(d，J＝4.5Hz，2H)，7.64(t，J＝7.8Hz，2H)， 7.52-7.40(m，4H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.85(s，4H)，4.45(t，J＝8.4Hz，4H)，4.12(qt，J＝16.9，8.0Hz，4H)，-1.65(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δppm 170.81，162.65，162.15，157.83， 143.29，136.39，135.12，129.45，125.35，122.96，121.81，118.46，114.38，113.70，100.03，65.21， 34.97，34.75.HRMS(MALDI)：m/z calcd for C36H30N4O6[M]+，614.2160；found，614.2163。
[实施例2]
5，15-二[(3-羧丙氧基)苯基]四氢卟吩(4)的制备方法
将化合物5(361mg，0.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)加到吡啶(23mL)中，搅拌，氮气保护下加热至回流；滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液(0.5mol/L)，TLC监测原料反应完全。将反应液冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(50mL)加热回流1h。冷却，用盐酸溶液(2mol/L)中和，静置分层。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂。对所得残留物用柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物6(125.3mg，34.5％)。
将化合物6(363mg，0.5mmol)溶解于100mL THF/MeOH(VTHF/VMeOH＝1/1)，加入25 mLKOH溶液(2mol/L)，氮气保护下加热回流搅拌反应12h。待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物加入水(30mL)，用盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到墨绿色固体4化合物(297mg，88.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 12.16(s，2H)，8.90(s，2H)，8.73.(d，J＝4.5Hz，2H)，8.10(d，J＝4.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.42(d，J＝9.2Hz，4H)，7.30-7.21(m，2H)，4.44(t，J＝8.4Hz，4H)，4.24-4.02(m，8H)， 2.44(t，J＝7.3Hz，4H)，2.02(p，J＝6.9Hz，4H)，-1.66(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ ppm174.64，162.62，162.14，158.56，143.41，136.42，135.11，129.48，124.90，122.92，121.83，118.50，114.25，113.81，99.99，67.26，34.96，34.77，30.69，24.85.HRMS(MALDI)：m/zcalcd for C40H38N4O6[M]+，670.2786；found，670.2780。
[实施例3]
5，15-二[(3-羧甲氧基-4-甲氧基)苯基]四氢卟吩(7)的制备方法
将化合物8(363mg，0.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)加到吡啶(23mL)中，搅拌，氮气保护下加热至回流；滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液(0.5mol/L)，TLC监测原料反应完全。将反应液冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(50mL)，加热回流1h。冷却，用HCl溶液(2mol/L)中和，静置分层。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂。对所得残留物柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物9(96.8mg，26.5％)。
化合物9(365mg，0.5mmol)溶解于100mL，THF/MeOH(VTHF/VMeOH＝1/1)，加入25mLKOH溶液(2mol/L)，氮气保护下加热回流搅拌反应18h。待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物加入水(30mL)，用盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到墨绿色固体化合物7(312mg，92.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.61(s，2H)，9.64(d，J＝3.9Hz，4H)，9.13(d，J＝3.7Hz，4H)，7.86-7.75(m，4H)，7.46(d，J＝6.4 Hz，2H)，4.92(s，4H)，4.09(s，6H)，-3.21(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δppm 170.98， 149.42，147.24，146.34，145.09，132.97，131.36，128.95，120.89，120.64，118.99，111.65，106.13，65.61，56.34.HRMS(MALDI)：m/z calcd for C38H34N4O8[M]+，674.2371；found，674.2370。
[实施例4]
5，15-二[(3-羧丙氧基)苯基]四氢卟吩(10)的制备方法
将化合物11(391mg，0.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)加到吡啶(23mL)中，搅拌，氮气保护下加热至回流；滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液(0.5mol/L)，TLC监测原料反应完全。将反应液冷却，加入乙酸乙酯(100mL)和蒸馏水(50mL)加热回流1h。冷却，用盐酸溶液(2mol/L)中和，静置分层。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸除溶剂。对所得残留物用柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物12(72.5mg，18.4％)。
将化合物12(392mg，0.5mmol)溶解于100mL THF/MeOH(VTHF/VMeOH＝1/1)，加入25mL KOH溶液(2mol/L)，氮气保护下加热回流搅拌反应18h。待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物加入水(30mL)，用盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到墨绿色固体化合物10(327.2mg，89.6％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δppm12.08(s，2H)，8.89(s，2H)，8.72(d，J＝4.6Hz，2H)，8.13(d，J＝4.6Hz，2H)， 7.48(s，2H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，4.44(t，J＝8.4Hz，4H)，4.22-4.05 (m，8H)，3.99(s，6H)，2.42(t，J＝7.4Hz，4H)，2.00(q，J＝7.0Hz，4H)，-1.65(s，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δppm 180.36，163.88，162.37，161.41，154.61，152.35，148.29，146.69， 142.75，134.50，133.53，132.04，128.38，125.75，124.35，116.02，113.69，112.77，102.92，67.91， 55.91，33.45，32.90，30.93，24.87.HRMS(MALDI)：m/z calcd forC42H42N4O8[M]+，730.2997； found，730.2996。
[实施例5]
光敏剂对人食管癌Eca-109细胞的光动力抗增殖实验
受试细胞：人食管癌细胞Eca-109
受试药物：5，15-二[(3-羧甲氧基)苯基]四氢卟吩(化合物1)(以下简称光敏剂1)；5，15-二 [(3-羧丙氧基)苯基]四氢卟吩(化合物4)(以下简称光敏剂2)；5，15-二[(3-羧甲氧基-4- 甲氧基)苯基]四氢卟吩(化合物7)(以下简称光敏剂3)；5，15-二[(3-羧丙氧基)苯基]四氢卟吩(化合物10)(以下简称光敏剂4)；对照化合物5，15-二(4-羧基苯基)四氢卟吩(简称光敏剂5，该化合物为马金石等人的专利中所述的化合物，购自上海先辉医药科技有限公司)；对照药物海姆泊芬(上海先辉医药科技有限公司提供，以下简称光敏剂6)；
光源：XD-730AB型激光器；SD2490型激光功率测量仪。
光动力抗肿瘤细胞增殖作用实验：
将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后，完全培养基重悬成细胞悬液，随之将其接种于 96孔板，每孔100μL，置于37℃5％CO2培养箱培养，24h后加入光敏剂；12h换成新鲜培养基，然后进行光照(功率18mW/cm2，波长730nm，光剂量4J/cm2)；72h时进行MTT检测。培养终止前4h加入20μL 5mg/mL的MTT，吸弃培养液后加150μL DMSO终止反应，酶标仪570nm检测OD值。实验重复三次。实验结果见表1，结果发现光敏剂1、光敏剂2、光敏剂3、光敏剂4对人食管癌细胞有抗增殖作用，活性优于对照化合物5和对照药光敏剂6。
表1新化合物对Eca-109人食管癌细胞增殖抑制作用
***P＜0.001与对照药光敏剂6
ΔΔΔp＜0.001与空白对照。

Claims (9)

1.一类二苯基四氢卟吩化合物，其特征是具有下述结构(I)：
其中R1、R2处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；
R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH。
2.根据权利要求1所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征包括如下步骤：
将化合物II和碱加到吡啶中，搅拌，氮气保护下加热至回流；然后滴加对甲苯磺酰肼的吡啶溶液。反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和蒸馏水，加热回流。冷却，用酸溶液进行中和，静置分层。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。将所得滤液减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化得到二苯基四氢卟吩化合物(III)。
将二苯基四氢卟吩化合物(III)溶于有机溶剂，加入碱溶液，氮气保护下加热回流搅拌。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂。残留物加水，用酸溶液调节调节pH至3-4。抽滤，对所得固体进行真空干燥得到二苯基四氢卟吩化合物(I)。
其中R1、R2、R3处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)；
R1＝-H或-OMe；R2＝-OCH2COOH或-OCH2CH2CH2COOH；R3＝-OCH2COOEt或-OCH2CH2CH2COOEt。
3.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为5-20h。
4.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。
5.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(II)制备式(III)时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为石油醚∶二氯甲烷的混合溶液(1∶1-100)。
6.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二***、乙二醇二正丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。
7.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钾、磷酸钠、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物。搅拌反应的时间为5-20h。
8.根据权利要求2所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的酸是酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、三氟乙酸等中的任意一种或任意多种的混合物。
9.根据权利要求1所述的一类二苯基四氢卟吩化合物(I)可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、***等疾病的药物。
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