CN108853042A - 一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米氮平冻干口崩片及其制备方法。本发明的米氮平冻干口崩片包括15份米氮平、5～10份骨架支撑剂、10～20份冻干保护剂、39～45份增溶剂和1.5～2份矫味剂，且米氮平的粒径小于等于50um，采用冷冻干燥法制备，并给出了本发明米氮平冻干口崩片在制备抗抑郁药中的应用。

Description

一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用，属于口服制剂领域。

背景技术

米氮平片是一种新型的抗抑郁药，其活性成分米氮平通过拮抗中枢自身及异体的肾上腺素α2受体，增加去甲肾上腺素及5-羟色胺(5-HT)的释放而产生抗抑郁作用。而且其释放5-HT的效果是通过特异的5-HT1受体，对5-HT2及5-HT3受体则有阻断作用，其对肾上腺素α1受体和M-受体亲和力很低，因此没有***性低血压及抗胆碱能不良反应。虽然与组胺受体有相当强的亲和力，但在临床上不会引起过强的镇静作用。

口服米氮平片后，其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50％)，约二小时后血浆浓度达到高峰，约85％与血浆蛋白结合，平均半衰期为20-40小时，偶见长达65小时，在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小正适合于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药三至四天后达到稳态，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，米氮平的药代动力学形式为线性，米氮平大多被代谢并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式为脱甲基及氧化反应，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活性。

米氮平在我国国内上市的有15mg的米氮平片，并无口崩片，更无冻干型口崩片。通过对比本发明实施例1与在我国已经上市的15mg米氮平片的体外溶出行为，本发明实施例1的溶出速率远远快于米氮平片的溶出速率，体外溶出行为可以反映出体内的吸收速度，由此可以看出本发明可以有效提高米氮平的生物利用度，且鉴于本发明为冻干型的口崩片，携带方便服用无需用水，对患者更利于服用。

发明内容

本发明目的是提供一种米氮平冻干口崩片及其制备方法和应用。

为达上述目的，本发明提供一种米氮平冻干口崩片，以重量份计，包括15份米氮平、5～10份骨架支撑剂、10～20份冻干保护剂、39～45份增溶剂和1.5～2份矫味剂；且米氮平的粒径小于等于50um。

优选的，以重量份计，包括15份米氮平、6份骨架支撑剂、15份冻干保护剂、40份增溶剂和1.8份矫味剂。

优选的，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、木糖醇、海藻糖、普鲁兰多糖其中之一或其组合；更优选的，所述骨架支撑剂为羟丙甲基纤维素E5。骨架支撑剂是为了防止在冻干失水后药片塌陷，用于保持药片形状。

优选的，所述冻干保护剂为甘露醇或普鲁兰多糖；更优选的，所述冻干保护剂为甘露醇。

优选的，所述增溶剂选自冰醋酸、柠檬酸或酒石酸；更优选的，所述增溶剂为柠檬酸。

优选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、香精其中之一或其组合；更优选的，所述矫味剂为三氯蔗糖和黑樱桃香精。

本发明还提供上述米氮平冻干口崩片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将权利要求1重量份的增溶剂和米氮平加入适量水中充分溶解，再加入骨架支撑剂、冻干保护剂和矫味剂后充分溶解均匀，用水定容至300ml；

(2)吸取步骤(1)制得的药液，加入至药片模具中；

(3)将步骤(2)得到的载有药液的模具在-75～-120℃的环境中速冻成型；

(4)将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃保持30分钟，抽真空至真空度为10～20Pa，保持120分钟，升温至-25～-15℃保持120分钟，升温至-15～0℃保持120分钟，升温至5～10℃保持120分钟，升温至20～25℃保持120分钟，升温至30～35℃保持180分钟；

(5)出箱、覆膜、冲裁、打印批号。

本发明还提供上述米氮平冻干口崩片在制备抗抑郁药中的应用。

附图说明

图1为米氮平市售品和实施例1在0.1M盐酸溶液中的体外溶出曲线；

图2为米氮平市售品和实施例1在pH4.0醋酸盐缓冲液中的体外溶出曲线；

图3为米氮平市售品和实施例1在pH4.5磷酸盐缓冲液中的体外溶出曲线；

图4为米氮平市售品和实施例1在pH6.8磷酸盐缓冲液中的体外溶出曲线；

图5为实施例1(T)与瑞美隆(R)的药动学指标测试的餐前药时曲线图；

图6为实施例1(T)与瑞美隆(R)的药动学指标测试的餐后药时曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

通过溶解性对增溶剂进行选择

由于米氮平原料在水中微溶，且制备冻干口崩片所使用的溶剂量少，无法使其完全溶解，因此必须加入一定的增溶剂。

本实验例对原料药的溶解性进行考察，研究得出米氮平在偏酸性环境下溶解性最好。由于增溶剂作用原理在于增加药物在水中的溶解度，因此根据米氮平的溶解度考察合适增溶剂，得出良好的增溶剂有冰醋酸、柠檬酸、酒石酸等。而由于柠檬酸在食品、医药中使用最为广泛，同时柠檬酸还具有矫味的功效，因此本发明优选使用柠檬酸。

进一步对柠檬酸的用量进行考察，实验结果如表1所示。

表1柠檬酸用量测试结果

米氮平用量	溶剂类型	溶剂用量	柠檬酸用量	溶解现象
					0.15g	纯化水	3ml	0.15g	不能完全溶解
0.15g	纯化水	3ml	0.24g	不能完全溶解
					0.15g	纯化水	3ml	0.3g	不能完全溶解
0.15g	纯化水	3ml	0.39g	完全溶解
					0.15g	纯化水	3ml	0.45g	完全溶解

通过上述实验最终优选出柠檬酸用量。

实施例1

制备米氮平冻干口崩片时，各组分用量为：

米氮平 15g

柠檬酸 40g

羟丙甲纤维素 6g

甘露醇 15g

三氯蔗糖 0.9g

黑樱桃香精 0.9g

纯化水定容至 300ml

制备方法为：

(1)将柠檬酸溶解于水中，再加入米氮平原料，搅拌均匀形成溶液，再加入甘露醇、羟丙甲纤维素、三氯蔗糖、黑樱桃香精，充分搅拌均匀，用水定容至300ml；

(2)吸取步骤(1)制得的药液，在每个泡罩模具中注入300ul；

(3)将步骤(2)得到的载有药液的模具在-90℃的环境中速冻成型；

(4)将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃低温环境下存放30分钟，抽真空至真空度为15Pa，保持120分钟，升温至-15℃保持120分钟，升温至0℃，保持120分钟，升温至10℃，保持120分钟，升温至20℃，保持120分钟，升温至35℃，保持80分钟。

(5)出箱、覆膜、冲裁、打印批号。

本实施例制备出白色带香味的口崩片，在37℃水中于5～10s内崩解。

实施例2

制备米氮平冻干口崩片时，各组分用量为：

米氮平 15g

柠檬酸 45g

甘露醇 15g

明胶 6g

甜菊素 0.9g

黑樱桃香精 0.9g

纯化水定容至 300ml

制备方法为：

(1)将柠檬酸溶解于水中，再加入米氮平原料，搅拌均匀形成溶液，再加入甘露醇、明胶、甜菊素、黑樱桃香精，充分搅拌均匀，用水定容至300ml；

(2)吸取步骤(1)制得的药液，在每个泡罩模具中注入300ul；

(3)将步骤(2)得到的载有药液的模具在-90℃的环境中速冻成型；

(4)将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃低温环境下存放30分钟，抽真空至真空度为15Pa，保持120分钟，升温至-15℃保持120分钟，升温至0℃，保持120分钟，升温至10℃，保持120分钟，升温至20℃，保持120分钟，升温至35℃，保持80分钟。

(5)出箱、覆膜、冲裁、打印批号。

本品为白色带香味的口崩片，在37℃水中10～15s内崩解。

实施例3

制备米氮平冻干口崩片时，各组分用量为：

米氮平 15g

柠檬酸 40g

普鲁兰多糖 15g

三氯蔗糖 0.9g

黑樱桃香精 0.9g

纯化水定容至 300ml

制备方法为：

(1)将柠檬酸溶解于水中，再加入米氮平原料，搅拌均匀形成溶液，再加入普鲁兰多糖、三氯蔗糖、黑樱桃香精，充分搅拌均匀，用水定容至300ml；

(2)吸取步骤(1)制得的药液，在每个泡罩模具中注入300ul；

(3)将步骤(2)得到的载有药液的模具在-90℃的环境中速冻成型；

(4)将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃低温环境下存放30分钟，抽真空至真空度为15Pa，保持120分钟，升温至-15℃保持120分钟，升温至0℃，保持120分钟，升温至10℃，保持120分钟，升温至20℃，保持120分钟，升温至35℃，保持80分钟。

(5)出箱、覆膜、冲裁、打印批号。

本品为白色带香的口崩片，在37℃水中10～30s内崩解。

试验例1

冻干片崩解时间测试方法：用70mm×20mm×1.0mm载玻片2片，用透明胶带粘合一端，打开载玻片，将1cm×3cm滤纸条置于载玻片黏合端1/3位置，长端约3mm在载玻片外，药片置于滤纸上，合上载玻片，上片载玻片自然压在药片上，开口端张开约2cm，用滴管在滤纸露出载玻片端滴加37℃蒸馏水，滤纸润湿，冻干片吸水崩塌，载玻片开口端闭合至2-3mm，视为崩解终点。测试结果参见表2。

表2本发明实施例1～3崩解时间测试结果

	崩解时间	外观
			实施例1	5-10s完全崩解	白色片，表面光洁，易脱模
实施例2	10-15s完全崩解	白色片，表面光洁，易脱模
			实施例3	10-30s完全崩解	白色片，表面光洁，易脱模

试验例2

优选本发明实施例1进行体外溶出实验。

分取样品(米氮平市售品和实施例1的产品各二十四片，每片15mg)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1M盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，各900ml作为溶出介质(每种溶出介质市售品和实施例1的产品各6片)，转速50转/分钟，依法操作，经5min，10min，15min，20min，30min，45min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在各介质的最大吸收波长处测定吸光度。

另取米氮平对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解后用各溶出介质稀释制成每1ml中约含17μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。

根据上述测定结果，通过公式计算出溶出量并绘制溶出曲线。

计算公式：

溶出度％＝(Au/As)×(CS×V/L)×100

其中：

Au＝样品溶液吸光度

As＝对照溶液吸光度

CS＝对照溶液的浓度(mg/ml)

V＝900ml×2

L＝标示量(mg/片)

限度为标示量的80％，应符合规定。

各溶出曲线请参见图1至图4。

试验例3

优选本发明实施例1进行人体生物等效性的研究，与已上市产品瑞美隆进行试验研究，分别对餐前、餐后进行C_max(血药达峰浓度)、AUC(血液浓度的曲线下面积)药动学指标测试，并对其进行评级，最终计算出90％的置信区间，可接受标准为80.00-125.00之间认为受试与参比人体生物等效。测试结果参见图5、图6以及下表3。

表3本发明实施例1与瑞美隆的人体生物等效性测试结果

其中，T代表受试制剂(本发明实施例1)，R代表参比制剂(瑞美隆)。

Claims (10)

1.一种米氮平冻干口崩片，其特征在于，以重量份计，包括15份米氮平、5～10份骨架支撑剂、10～20份冻干保护剂、39～45份增溶剂和1.5～2份矫味剂；且米氮平的粒径小于等于50um。

2.如权利要求1所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，以重量份计，包括15份米氮平、6份骨架支撑剂、15份冻干保护剂、40份增溶剂和1.8份矫味剂。

3.如权利要求1所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、木糖醇、海藻糖、普鲁兰多糖其中之一或其组合。

4.如权利要求3所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述骨架支撑剂为羟丙甲基纤维素E5。

5.如权利要求1所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇或普鲁兰多糖，优选为甘露醇。

6.如权利要求1所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述增溶剂选自冰醋酸、柠檬酸或酒石酸。

7.如权利要求6所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述增溶剂为柠檬酸。

8.如权利要求1所述的米氮平冻干口崩片，其特征在于，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、香精其中之一或其组合，优选为三氯蔗糖和黑樱桃香精。

9.根据权利要求1-8任一项所述的米氮平冻干口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将权利要求1重量份的增溶剂和米氮平加入适量水中充分溶解，再加入骨架支撑剂、冻干保护剂和矫味剂后充分溶解均匀，用水定容至300ml；

(2)吸取步骤(1)制得的药液，加入至药片模具中；

(3)将步骤(2)得到的载有药液的模具在-75～-120℃的环境中速冻成型；

(4)将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃保持30分钟，抽真空至真空度为10～20Pa，保持120分钟，升温至-25～-15℃保持120分钟，升温至-15～0℃保持120分钟，升温至5～10℃保持120分钟，升温至20～25℃保持120分钟，升温至30～35℃保持180分钟；

(5)出箱、覆膜、冲裁、打印批号。

10.根据权利要求1-8任一项所述的米氮平冻干口崩片在制备抗抑郁药中的应用。