CN108853019A - 水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用 - Google Patents

水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其按质量百分比包括以下成分：替米考星、氟苯尼考、肉豆蒄酸异丙酯、表面活性剂、助表面活性剂、溶剂、磷酸和余量的水。本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液水溶性强、生物利用度高、稳定性好、抗菌活性强。

Description

水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用
技术领域
本发明属于兽药领域，特别涉及一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用。
背景技术
替米考星(Tilmicosin，TMS)为泰乐菌素合成的畜禽专用抗生素，属于国家三类新兽药。替米考星是泰乐菌素经酸水解后的衍生物，属于半合成的大环内酯类抗生素，其分子式为C46H80N2O13，分子量869.15。替米考星具有与大环内酯类药物相似的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌及支原体有效，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素更强。与临床常用抗生素无交差耐药性。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，主要用于治疗动物呼吸道疾病和泌乳动物的乳腺炎。替米考星极微溶于水，其磷酸盐虽溶于水,但存在稳定性差、吸收后易被胃酸破坏、生物利用度低等缺点。
氟苯尼考(Florfenicol Powder)为酰胺醇类动物专用抗生素，其分子式为C12H14CL2FNO4S，分子量358.22。氟苯尼考对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性，溶血巴氏杆菌、多杀星巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线菌对本品高度敏感，对链球菌、痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌均敏感，临床上主要用于牛、猪、鸡及鱼的细菌性感染如巴氏杆菌、嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病、猪放线菌性胸腹肺炎、鱼疖病以及奶牛乳腺炎等。但氟苯尼考不溶于水，利用率低，必须使用大剂量(每1kg体重内服达需到20～30mg，注射需达到15～20mg)，且需要每24小时重复给药，而大剂量使用有胎毒性、免疫抑制和厌食等缺点。
为克服以上缺点，临床上把氟苯尼考与替米考星联合使用以互相增强抗菌效果，降低使用剂量、缩短疗程、减少副作用，特别是减少替米考星注射时的心脏毒性、疼痛等应激反应和氟苯尼考的免疫抑制性、胎毒性等。
纳米乳(Nanoemulsion)也称微乳(Microemlsion)，粒径一般为1～100nm，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度的乳剂。只要四相的组成适当，即可形成均匀透明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系。纳米乳具有以下优点：物理稳定性好，可很大程度提高药物的稳定性及难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，可以提高药物的分散度，促进药物在体内的吸收；可提高药物的生物利用度；制备工艺简便，易于保存。
发明内容
本发明的一个目的是针对以上要解决的技术问题，提供一种水溶性强、生物利用度高、稳定性好、抗菌活性强的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。
本发明的另一个目的是提供所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法。
本发明的又一个目的是提供所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的应用。
为实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其按质量百分比包括以下成分：替米考星6％、氟苯尼考2％、肉豆蒄酸异丙酯(十四酸异丙酯，IPM)4.7％、表面活性剂25.2％、助表面活性剂16.8％、溶剂1.6％、磷酸1.5％和余量的水。
根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中表面活性剂包括但不限于吐温，特别是吐温80。
根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中助表面活性剂包括但不限于无水乙醇、1,2-丙二醇。
根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中溶剂包括但不限于甲酰胺类溶剂，特别是二甲基甲酰胺。
根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中水优选为注射用蒸馏水。
本发明还提供了所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法，其包括以下步骤：
在25℃条件下，将表面活性剂、助表面活性剂和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解。再加入用溶剂溶解好的氟苯尼考溶液，然后与肉豆蒄酸异丙酯混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入水，制备纳米乳。
本发明还提供了所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在制备用于治疗动物疾病的药物中的应用。
优选地，所述动物包括但不限于家畜、家禽，特别是猪、牛。
本发明提供的一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液为一种纳米乳制剂，是一种安全、高效、水溶性强的纳米替米考星氟苯尼考复方注射液制剂。该制剂具有吸收快、生物利用度高、缓释等特点，可提高药物在动物体内的有效浓度和有效时间；此外，该剂量稳定性好、毒副作用小、抗菌活性强，适合反刍动物、猪等动物，为临床大规模使用奠定了基础。
实验结果表明，本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液能够明显减少替米考星的心脏毒性和氟苯尼考的胎毒性、免疫抑制性等副作用，用起来更安全、方便和高效。
附图说明
图1示出了根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的外观。
图2是根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的类型鉴定图。
图3示出了水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液与蒸馏水混合离心结果。
图4示出了水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液长期稳定性实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的详述，但本发明并不限于以下实施例。
如未特别指出，以下所涉及的试剂均可通过商业途径购得。为简便起见，部分操作未详述操作的参数、步骤及所使用的仪器，应当理解，这些都是本领域技术人员所熟知并可重复再现的。
实施例1：水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备
按照以下表1的配方，制备水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。
表1水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的配方表
试剂 质量分数％ 密度(20℃)(g/ml)
替米考星 6
氟苯尼考 2
肉豆蒄酸异丙酯 4.7 0.850～0.860
吐温80(表面活性剂) 25.2 1.060～1.110
无水乙醇(助表面活性剂) 11.2 0.789～0.791
1，2-丙二醇(助表面活性剂) 5.6 1.036～1.039
二甲基甲酰胺 1.6 0.94～
磷酸 1.5
蒸馏水 余量 1.000
具体制备步骤如下：
在25℃条件下，将吐温80、无水乙醇、1,2-丙二醇和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解。再加入用二甲基甲酰胺溶解好的氟苯尼考溶液，搅拌均匀，再加入肉豆蒄酸异丙酯(IPM)搅拌均匀制成油相液体。在旋涡震荡下，逐滴向油相中加入蒸馏水，制备纳米乳。
经观察，混合表面活性剂(即吐温80、无水乙醇和1,2-丙二醇的综合)与肉豆蒄酸异丙酯(IPM)质量比为9～10∶1时能形成均质、透明的稳定的油相，在漩涡震荡下，缓慢加入蒸馏水，即形成淡蓝色乳光的复方替米考星氟苯尼考纳米乳溶液。
该配方制成的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液外观澄清透明、黄色，黏度较小，与空白乳(即未搭载替米考星和氟苯尼考)对照明显颜色较深，可能是搭载了替米考星的缘故，具体见图1。图1中A为空白乳对照；B为水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液类型的鉴别
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液制剂的类型采用染色法进行鉴别。
染色法是利用油溶性染料苏丹红(红色)和水溶性染料亚甲兰(蓝色)在微乳中扩散的快慢来判断微乳的类型，若红色扩散快于蓝色则为W/O型；反之则为O/W型微乳；两者一样快，则为双连续型。
把实施例1制成的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液添加于A、B两支试管中，分别滴加亚甲基蓝(A)和苏丹红(B)，刚添加染料的情况如图2中左图I所示，2h后，可见添加染料2h后的扩散情况，如图2中右图II所示，亚甲基蓝在注射液中的扩散速度明显快于苏丹红，可以判定纳米替米考星氟苯尼考复方注射液为O/W型纳米乳。
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的稳定性
外观：肉眼观察纳米乳的外观，若澄清透明，表明稳定性良好；若出现浑浊、絮状沉淀或分层，则表明不稳定。结果未见分层，仍为澄明，状态稳定，如图3所示。
加速稳定性试验：将制备好的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液制剂与蒸馏水以10：0、9：1、8：2、5：5、2：8、1：9的体积比混合后离心，置离心机，常温下10000r/min离心10min，观察溶液有无分层或沉淀析出。
长期稳定性试验：将制备的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液于常温下放置6个月，每周取样，肉眼观察注射液有无分层或沉淀析出。如图4所示，将水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在室温下存放6个月后，状态稳定，保持澄清透明不分层。
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的抑菌活性
采用微量肉汤稀释法，试验菌为放线杆菌，具体操作如下：
无菌96孔板第1列加入10倍稀释的根据本发明实施例1的替米考星氟苯尼考复方注射液，第2～11列分别加20、40、80、160、320、640、1280、2560、5120、10240倍稀释的替米考星氟苯尼考复方注射液，每孔10μl，第12列不加药物作生长对照。将0.5麦氏比浊标准的放线杆菌悬液，经MH肉汤(水解酪蛋白培养基)按1∶1000体积比稀释后，向每孔中加90μl，密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育16～20h后判断结果。
结果判断，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC(最小抑菌浓度)。当阳性对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长试验才有意义。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳孔时，应记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多处跳孔，则不应报告结果，需重复试验。
抑菌活性试验结果显示，替米考星氟苯尼考复方注射液的MIC为1.17mg/L+0.39mg/L，本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液对放线杆菌具有较强的抑制作用。
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的临床使用剂量
本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液肌肉注射后，直接以纳米乳颗粒被血液吸收，再被一些趋炎性吞噬细胞吞噬后带到炎性部位，使炎性部位(如肺泡组织)的药物浓度大大高于血药浓度，因而起到一定的靶向抗炎作用，提高了杀菌抗炎效果。另外，大量药物停留在炎性部位，其被肝脏代谢的速度就大大降低，因而延长药物的半衰期，试验显示间隔48小时重复给药就能稳定地维持有效剂量。试验获得的临床治疗剂量为对于每kg体重，牛5～7.5mg，猪3～5mg就能完美达到治疗效果，这就大大降低了药物使用剂量。
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的临床安全性
传统替米考星注射液对许多动物有心脏毒性，新兽药典仅列出了牛的使用方法，而本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液因工艺和协同作用，使药物的剂量显著减少，因而避免一些副作用，提高安全性。在临床治疗实验中，猪每1kg体重用3～5mg，牛5～7.5mg就能达到理想治疗效果，而且安全，每36～48小时重复注射一次连续用3次时仍然安全。当猪治疗剂量提高到每1kg体重10mg时仍然能耐受，但对一些病危猪、弱体质猪存在比较大的风险，实验统计这个剂量的死亡率(注射后1小时内死亡)约0.5～1.0％；当超过每1kg体重12.5mg的剂量时死亡率明显上升，风险加大，当剂量达到每1kg体重15mg时死亡率可达到25％，因而禁止使用这个剂量。
因此，本发明推荐使用方法和剂量是：家畜肌内注射，每kg体重，猪0.05～0.1ml(3～6mg)，牛0.1～0.15ml(6～9mg)，间隔36～48小时重复注射，连用2～3次。禁止超量和长时间使用。
本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在临床上做了很多治疗试验，试验证明对猪细菌性呼吸道疾病或混合感染类疾病如咳嗽、喘气、发烧以及临床症状不明显的亚临床型病例有确实的治疗作用。在实际应用中，主要有下几个方面：
(1)针对猪呼吸道疾病方面，本品抗菌作用快而持久、在抑制炎性渗出和促进炎性物质吸收等方面有广泛作用，治疗彻底，对疑难病例和危重病例均有奇效，是支气管肺炎、传染性胸膜肺炎、喘气病、肺疫、副猪嗜血杆菌病等呼吸道疾病和全身性混合感染类疾病的首选；
(2)针对猪圆环蓝耳等病毒性疾病能有效控制继发感染、显著降低疾病死亡率，提高治愈率；
(3)母猪围产期保健方面，对母猪产前产后表现出厌食、便秘、运动减少、精神不安、生产无力、***发育不良、泌乳减少、***炎、子宫炎等均有治疗和预防作用，并且有一定的过奶保健作用；
(4)在用于治疗猪和牛的呼吸道疾病时，与常规制剂相比可减少用量，并可在间隔48小时后重复注射2～3次，这样更有利于根治。

Claims (9)

1.一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于按质量百分比包括以下成分：替米考星6％、氟苯尼考2％、肉豆蒄酸异丙酯4.7％、表面活性剂25.2％、助表面活性剂16.8％、溶剂1.6％、磷酸1.5％和余量的水。
2.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述表面活性剂是吐温。
3.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述表面活性剂是吐温80。
4.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇中的任一种或两种。
5.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述溶剂是二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述水是注射用蒸馏水。
7.权利要求1至6任一项所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法，其包括以下步骤：
在25℃条件下，将表面活性剂、助表面活性剂和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解，再加入用溶剂溶解好的氟苯尼考溶液，然后与肉豆蒄酸异丙酯混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入水，制备纳米乳。
8.权利要求1至6任一项所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在制备用于治疗动物疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述动物是家畜或家禽。
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