CN106619662B - 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106619662B
CN106619662B CN201611268720.1A CN201611268720A CN106619662B CN 106619662 B CN106619662 B CN 106619662B CN 201611268720 A CN201611268720 A CN 201611268720A CN 106619662 B CN106619662 B CN 106619662B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tenofovir disoproxil
disoproxil fumarate
parts
dry suspension
suspension containing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611268720.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106619662A (zh
Inventor
史磊
游金宗
蒋善会
潘世浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL R&D Co.,Ltd.
HANGZHOU KANGBEN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.
JIANGSU COBEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd
Hangzhou Kangben Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangsu Coben Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd, Hangzhou Kangben Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangsu Coben Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hangzhou Coben Pharmaceutical R&d Co ltd
Priority to CN201611268720.1A priority Critical patent/CN106619662B/zh
Publication of CN106619662A publication Critical patent/CN106619662A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106619662B publication Critical patent/CN106619662B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes

Abstract

本发明公开了一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法，该口服干混悬剂由下列以质量份表示的组分制成：原料40份、载体200～800份、药学上可接受的辅料40～300份；其中原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨的组合物；载体为聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种；药学上可接受的辅料包括助悬剂、润滑剂和矫味剂。本发明的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂性质稳定、口感适用于患者服用、溶出速率良好，且生产工序简单，适于工业规模操作。

Description

一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，属于药物制剂技术领域。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(富马酸替诺福韦酯，Tenofovir disoproxilfumarate)是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无/低耐药性的、低毒性抗乙肝病毒和抗艾滋病毒类药物。它是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，经口服后水解为替诺福韦，然后被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺甘酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，因而导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。替诺福韦二磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。在临床试验中，替诺福韦显示出比西多福韦和阿德福韦更小的对于肾近曲小管上皮细胞增殖和分化的影响。在所有测试细胞中显示出微弱的毒性，并比用于治疗HIV感染的大部分核苷类逆转录酶抑制剂有更小的细胞毒性。恩曲他滨(Emtricitabine)为化学合成的类核苷胞嘧啶，与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗，其作用机制是恩曲他滨口服后被磷酸化为具有细胞活性的5′-三磷酸盐，5′-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBVDNA聚合酶活性。
专利CN103330683 B公布了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的细粒剂，将富马酸替诺福韦二吡呋酯与甜味剂的混合物与热挤出用共聚物在120℃～150℃热熔挤出后粉碎成粒径≤30目的细粒而得。有文献报道表明：替诺福韦酯在高温、高湿的条件下化学稳定性较差，容易降解。专利CN103330683 B的方法不能保证富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性，同时有研究表明富马酸替诺福韦二吡呋酯在溶液状态性质不稳定，会因水解导致含量下降、杂质增加。因此，我们寻求一种适用于患者服用的、稳定的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的剂型。
目前富马酸替诺福韦二吡呋酯片在美国、欧盟地区、澳大利亚、中国等均已上市，但是富马酸替诺福韦二吡呋酯容易吸湿进行水解，在储存中需要进行密封保存，传统的方法是用胃溶型薄膜衣对片剂进行包衣，用于防潮。但是对于吞咽困难、儿童、老年人等特殊患者，***因素制约了他们的正常服药的能力。目前恩曲他滨已获准上市的制剂有恩曲他滨胶囊(规格：200mg)、复方制剂Truvada(含富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg、恩曲他滨200mg)、复方制剂Atripla(含富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg、恩曲他滨200mg、依非韦伦200mg)，含有替诺福韦DF和恩曲他滨的复方制剂不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦DF和恩曲他滨或者两者的副作用。考虑到药丸负荷的降低和给药方案的简化，这样的组合物可能会增加患者的依从性。因此，我们寻求的适用于患者服用的、稳定的剂型还包括富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的组合物，其中富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的比例为3︰2。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法。
本发明采用如下技术方案：
一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，由下列以质量份表示的组分制成：原料40份、载体200～800份、药学上可接受的辅料40～300份；
所述的原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨的组合物；
所述的载体为聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种；
所述的药学上可接受的辅料包括助悬剂、润滑剂和矫味剂；
所述的助悬剂为胶体微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种；矫味剂为甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、香精中的一种或几种。
进一步，所述的药学上可接受的辅料还包括粘合剂，所述的粘合剂为水、乙醇、纤维素衍生物、聚维酮的一种或几种，一般使得粘合剂质量用量占所有物料的质量百分比在15％-40％之间。
更进一步，所述的药学上可接受的辅料由助悬剂、润滑剂、粘合剂和矫味剂组成。
进一步，所述的药学上可接受的辅料由助悬剂、润滑剂和矫味剂组成。
进一步，所述的原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨的组合物，其中富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨组合物的质量比例为3︰2。本发明采用的富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的原料粒径D50均小于20μm。
进一步，所述的载体为聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯。
进一步，所述原料与载体的质量之比优选为40:300～800，更优选为40:400～800。
进一步,以原料为40份计，助悬剂20～200份，润滑剂2～10份，矫味剂1～35份。
更进一步，以原料为40份计，助悬剂20～200份，润滑剂4～10份，矫味剂2～35份。
本发明优选所述含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，由下列以质量份表示的组分制成：原料40份、载体400～800份、辅料40～300份；所述的原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨按照质量比3:2组合的组合物；
所述的载体为聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯；
所述的药学上可接受的辅料为助悬剂、润滑剂和矫味剂的组合或者为助悬剂、润滑剂、粘合剂和矫味剂的组合；
所述的助悬剂为胶体微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种；所述的粘合剂为水、乙醇、纤维素衍生物、聚维酮的一种或几种；矫味剂为甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、香精中的一种或几种。
本发明进一步公开了含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的混合物与载体通过溶剂法或溶剂-熔融法制成固体分散体；其中溶剂法采用的溶剂为甲醇或乙醇，回收溶剂采用减压蒸馏法并控制回收溶剂温度为45℃～60℃；溶剂-熔融法采用的溶剂为甲醇或乙醇，熔融法的温度为60℃～80℃，回收溶剂采用减压蒸馏法并控制回收溶剂温度为45℃～60℃；
(2)将固体分散体和药学上可接受的辅料进行混合，制备得到含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂。
上述制备方法的步骤(1)中，固体分散体的制备方法放弃了常用的熔融法，经试验证明，富马酸替诺福韦二吡呋酯和载体在120℃左右熔融后会导致富马酸替诺福韦二吡呋酯大幅降解，同样富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的组合物与载体在140℃左右熔融后会导致原料富马酸替诺福韦之二吡呋酯大幅降解，恩曲他滨含量小幅下降。
上述制备方法的步骤(2)中，混合和制粒步骤可任选采用本领域已知的带有搅拌功能的机械装置和干法制粒机进行，例如：可采用江南制药机械有限公司的HLSG-200型混合机和北京国药龙立科技有限公司的LGS200干法制粒机。也可任选采用本领域已知的一步制粒机进行，例如：可采用常州市全品制药设备有限公司的FL系列一步制粒干燥机。还可任选采用本领域已知的带有搅拌功能的机械装置进行，例如：可采用江南制药机械有限公司的HLSG-200型混合机。
本发明制备的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其包装可选用本领域已知的粉末包装机或颗粒包装机进行，例如：可采用温州市九亿机械有限公司的JEV-280P粉末包装机和JEV-400G颗粒包装机。
可以用作制备干混悬剂，制得的样品符合2015年版中国药典中与干混悬剂相关的质量要求，便于患者服用。
本发明的有益效果在于：本发明所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂性质稳定、口感适用于患者服用、溶出速率良好使得基本不会影响药物吸收，尤其适用于儿童和老年人患者。此外，该口服干混悬剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。
实施例1
①120℃熔融制备固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯测定
取富马酸替诺福韦二吡呋酯3g(D50＝9.56μm)，聚乙二醇600060g，边搅拌边油浴120℃加热使两种成分熔融成液态，搅拌5min，冷却后取出用高效液相法测定固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量与总杂，与原料药进行对比，结果如下：
Figure GDA0002445842330000041
从上表可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯在120℃与聚乙二醇6000一起熔融后，与原料药相比，含量大幅下降，有关物质明显增加。
②140℃熔融制备固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨测定
取富马酸替诺福韦二吡呋酯3g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨2g(D50＝11.06μm)，聚乙二醇600060g，边搅拌边油浴140℃加热使两种成分熔融成液态，搅拌5min，冷却后取出用高效液相法测定固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的含量与有关物质，与原料药进行对比，结果如下：
Figure GDA0002445842330000042
从上表可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨在140℃与聚乙二醇6000一起熔融制成固体分散体后，与对应的原料药相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯含量大幅下降，有关物质明显增加；恩曲他滨的含量小幅下降，有关物质增加。
试验①和试验②说明熔融法不适用于含富马酸替诺福韦二吡呋酯固体分散体的制备。
③60℃溶剂-熔融法制备固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯测定
取富马酸替诺福韦二吡呋酯3g(D50＝9.56μm)，聚乙二醇600050g，将聚乙二醇6000边搅拌边油浴60℃加热使熔融，用适量乙醇将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解，加入聚乙二醇熔融液中搅拌5min，冷却后取出用减压蒸馏法50℃回收乙醇后用高效液相法测定固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量与有关物质，与原料药进行对比，结果如下：
Figure GDA0002445842330000051
从上表可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯在60℃与聚乙二醇6000用溶剂-熔融法制成固体分散体，与原料药相比，含量略有所下降，有关物质增加一点，尚在可接受的范围内。
④溶剂法制备固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯测定
取富马酸替诺福韦二吡呋酯3g(D50＝9.56μm)，聚乙二醇600050g，用适量乙醇将富马酸替诺福韦二吡呋酯和聚乙二醇6000溶解后搅拌5min，取出用减压蒸馏法50℃回收乙醇后用高效液相法测定固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯的含量与有关物质，与原料药进行对比，结果如下：
Figure GDA0002445842330000052
从上表可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯与聚乙二醇6000用溶剂法制成固体分散体，与原料药相比，含量略有所下降，有关物质增加一点，尚在可接受的范围内。
⑤溶剂法制备固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨测定取富马酸替诺福韦二吡呋酯3g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨2g(D50＝11.06μm)，聚乙二醇600060g，用适量甲醇将富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨和聚乙二醇6000溶解后搅拌5min，取出用减压蒸馏法50℃回收乙醇后用高效液相法测定固体分散体中富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的含量与有关物质，与原料药进行对比，结果如下：
Figure GDA0002445842330000053
Figure GDA0002445842330000061
从上表可以看出，富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨与聚乙二醇6000用溶剂法制成固体分散体，与原料药相比，含量略有所下降，有关物质增加一点，尚在可接受的范围内。
实施例2
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000062
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，聚乙二醇800g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯用乙醇溶解后备用；将聚乙二醇置60℃油浴熔融后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂乙醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取胶体微晶纤维素
Figure GDA0002445842330000063
200g，阿司帕坦2g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，干法制粒(轧辊压力为70bar、轧辊转速为12r/min、物料的传送速度为60r/min)，控制＜60目的颗粒不超过15％。
(3)总混：取硬脂酸镁8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例3
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000064
Figure GDA0002445842330000071
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，单硬脂酸甘油酯280g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯用乙醇溶解后备用；将单硬脂酸甘油酯用乙醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯乙醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂乙醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取聚维酮K30适量配成8％水溶液备用；取胶体微晶纤维素
Figure GDA0002445842330000072
50g，阿司帕坦1g、甘露醇30g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，加入适量8％聚维酮K30水溶液93g一步制粒法制粒(进风频率25～30Hz，进风温度60℃，喷雾压力1.5MPa，喷雾速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之间的颗粒比例＞85％。
(3)总混：取硬脂酸镁8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例4
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000073
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨26.67g(D50＝11.06μm)，单硬脂酸甘油酯500g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将单硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取羟丙甲纤维素适量配成8％水溶液备用；取胶体微晶纤维素
Figure GDA0002445842330000081
150g，阿司帕坦1g、山梨醇30g、香精3g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，加入适量8％羟丙甲纤维素水溶液215g一步制粒法制粒(进风频率25～30Hz，进风温度60℃，喷雾压力1.5MPa，喷雾速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之间的颗粒比例＞85％。
(3)总混：取硬脂酸镁8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例5
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000082
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨26.67g(D50＝11.06μm)，单硬脂酸甘油酯600g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将单硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取乙醇适量配成30％乙醇水溶液备用；取羧甲基纤维素钠50g，阿司帕坦1g、甘露醇50g、香精3g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，加入适量30％乙醇水溶液265g一步制粒法制粒(进风频率25～30Hz，进风温度60℃，喷雾压力1.5MPa，喷雾速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之间的颗粒比例＞85％。
(3)总混：取硬脂酸镁8g，香精3g与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例6
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000091
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨26.67g(D50＝11.06μm)，单硬脂酸甘油酯1100g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将单硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取羧甲基纤维素钠80g、甜菊苷2g、甘露醇50g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，干法制粒(轧辊压力为70bar、轧辊转速为12r/min、物料的传送速度为60r/min)，控制＜60目的颗粒不超过15％。
(3)总混：取滑石粉8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例7
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000092
Figure GDA0002445842330000101
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨26.67g(D50＝11.06μm)，单硬脂酸甘油酯900g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将单硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)混合：取羧甲基纤维素钠50g、甜菊苷2g、甘露醇50g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀。
(3)总混：取滑石粉8g，与制得的粉末混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将粉末用粉末包装机分装。
实施例8
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000102
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨26.67g(D50＝11.06μm)，聚丙烯酸树脂900g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将聚丙烯酸树脂用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取胶体微晶纤维素
Figure GDA0002445842330000103
300g、甜菊苷2g、甘露醇50g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，干法制粒(轧辊压力为70bar、轧辊转速为12r/min、物料的传送速度为60r/min)，控制＜60目的颗粒不超过15％。
(3)总混：取滑石粉8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例9
富马酸替诺福韦二吡呋酯口服干混悬剂组成：
Figure GDA0002445842330000111
口服干混悬剂制备过程：
(1)固体分散体的制备：取富马酸替诺福韦二吡呋酯40g(D50＝9.56μm)，恩曲他滨
26.67g(D50＝11.06μm)，乙基纤维素900g，将富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨用甲醇溶解后备用；将乙基纤维素用甲醇溶解后加入富马酸替诺福韦二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他滨甲醇溶液，搅拌均匀后60℃减压蒸馏除去溶剂甲醇，得固体分散体备用。
(2)制粒：取胶体微晶纤维素
Figure GDA0002445842330000112
300g、甜菊苷2g、甘露醇50g与制得的固体分散体过60目筛混合均匀，干法制粒(轧辊压力为70bar、轧辊转速为12r/min、物料的传送速度为60r/min)，控制＜60目的颗粒不超过15％。
(3)总混：取滑石粉8g，与制得的颗粒混合均匀，混合时间为2分钟。
(4)包装：将颗粒用颗粒包装机分装。
实施例10
取实施例2～9的样品(取相当于富马酸替诺福韦二吡呋酯40mg的样品)和原料，分别请选12名身体健康的志愿者，男女各半，将药物含在舌头中部，再滴入约5ml水，停留10s吐出，并用温水漱口数次，按照以下评价标准选择最接近的口感并打分，每组打分结果为12名志愿者的平均值，结果见下表。
口感评价标准：口感不错16～20分；稍苦11～15分；可以忍受6～10分；难以忍受1～5分，分值越高表明口感越好。
Figure GDA0002445842330000113
Figure GDA0002445842330000121
上述数据说明载体与原料比例在10︰1以下时，口服干混悬剂苦味非常明显，当载体与原料比例达到10︰1时，口服干混悬剂稍有苦味；当载体与原料比例达到15︰1时，口服干混悬剂几乎无苦味，口感可以接受。试验说明制成固体分散体可以起到明显的掩蔽苦味的作用。
实施例11
采用中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法来测定本发明的口服干混悬剂(取相当于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg的样品)的溶出曲线，结果见下表。其中，溶出介质为0.01NHCL溶液900ml，转速为50r/min，采用紫外分光光度法来进行测定，富马酸替诺福韦尔二吡呋酯测定波长为260nm，恩曲他滨测定波长为280nm。
富马酸替诺福韦尔二吡呋酯标准溶液的制备：取约22mg富马酸替诺福韦尔二吡呋酯对照品(批号：150103，自制，纯度为99.0％)，置于100ml容量瓶中，加入适量的溶出介质，超声使其溶解，再加入溶出介质至刻度，摇匀，取5ml至25ml容量瓶，稀释至刻度，摇匀即得。
富马酸替诺福韦尔二吡呋酯样品溶液的制备：在规定的时间点取样，通过0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。
恩曲他滨标准溶液的制备：取约20.85mg富马酸替诺福韦尔二吡呋酯对照品(批号：150303，自制，纯度为99.4％)，置于100ml容量瓶中，加入适量的溶出介质，超声使其溶解，再加入溶出介质至刻度，摇匀，取5ml至50ml容量瓶，稀释至刻度，摇匀即得。
恩曲他滨样品溶液的制备：在规定的时间点取样，通过0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。
Figure GDA0002445842330000122
Figure GDA0002445842330000131
不同种类的高分子聚合物和不同的载药量对其溶出速率有一定的影响，主要体现在10分钟和20分钟，但总体来看几个实施例的口服干混悬剂原料的20min溶出均在85％以上，30min溶出度均在90％以上，人体在禁食状态下，其胃内滞留(排空)T50％时间为15～20分钟，所以本发明的口服干混悬剂基本不会影响到药物的吸收。
实施例12
取实施例3～9中相当于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg的样品，至于具塞量筒量中，加水至50min，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终髙度H，按下式计算：
沉降体积比＝H/H0
结果见下表：
样品编号 沉降体积比
实施例2 0.96
实施例3 0.97
实施例4 0.96
实施例5 0.96
实施例6 0.98
实施例7 0.95
实施例8 0.97
实施例9 0.95
上述结果说明，实施例2～9的样品测定的沉降体积比符合2015年中国药典的相关要求。
实施例13
取实施例2～9的样品(相当于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg)，置于40℃、75％湿度条件下放置6个月，测其含量、总杂和沉降体积比并与初始样品进行比较，结果见下表：
Figure GDA0002445842330000132
Figure GDA0002445842330000141
实施例2～9的样品在40℃、75％湿度条件下放置6个月后，总杂略有增加，含量和沉降体积比基本不变，符合相关要求。说明本发明的样品质量稳定，适宜进行更大规模的生产。

Claims (10)

1.一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，由下列以质量份表示的组分制成：原料40份、载体200～800份、药学上可接受的辅料40～300份；
所述的原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯或为富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨的组合物，其中富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨组合物的质量比例为3︰2；
所述的载体为聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种；
所述的药学上可接受的辅料包括20～200份助悬剂、2～10份润滑剂和1～35份矫味剂；
所述的助悬剂为胶体微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种；矫味剂为甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、香精中的一种或几种；
含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的混合物与载体通过溶剂法或溶剂-熔融法制成固体分散体；其中溶剂法采用的溶剂为甲醇或乙醇，回收溶剂采用减压蒸馏法并控制回收溶剂温度为45℃～60℃；溶剂-熔融法采用的溶剂为甲醇或乙醇，熔融法的温度为60℃～80℃，回收溶剂采用减压蒸馏法并控制回收溶剂温度为45℃～60℃；
(2)将固体分散体和药学上可接受的辅料进行混合，制备得到含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂。
2.如权利要求1所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料还包括粘合剂，所述的粘合剂为水、乙醇、纤维素衍生物、聚维酮的一种或几种，使得粘合剂质量用量占所有物料的质量百分比在15％-40％之间。
3.如权利要求2所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料由助悬剂、润滑剂、粘合剂和矫味剂组成。
4.如权利要求1所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料由助悬剂、润滑剂和矫味剂组成。
5.如权利要求1～4之一所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的原料粒径D50均小于20μm。
6.如权利要求1～4之一所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述的载体为聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯。
7.如权利要求1～4之一所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述原料与载体的质量之比为40:300～800。
8.如权利要求1～4之一所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述原料与载体的质量之比为40:400～800。
9.如权利要求1所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：所述含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，由下列以质量份表示的组分制成：原料40份、载体400～800份、辅料40～300份；所述的原料为富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨按照质量比3:2组合的组合物，富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨的原料粒径D50均小于20μm；
所述的载体为聚乙二醇6000或单硬脂酸甘油酯；
所述的药学上可接受的辅料为助悬剂、润滑剂和矫味剂的组合或者为助悬剂、润滑剂、粘合剂和矫味剂的组合；
所述的助悬剂为胶体微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种；所述的粘合剂为水、乙醇、纤维素衍生物、聚维酮的一种或几种；矫味剂为甘露醇、山梨醇、阿司帕坦、甜菊甙、香精中的一种或几种。
10.如权利要求1～4之一所述的含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂，其特征在于：以原料为40份计，润滑剂4～10份，矫味剂2～35份。
CN201611268720.1A 2016-12-31 2016-12-31 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法 Active CN106619662B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611268720.1A CN106619662B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611268720.1A CN106619662B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106619662A CN106619662A (zh) 2017-05-10
CN106619662B true CN106619662B (zh) 2020-06-16

Family

ID=58838078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611268720.1A Active CN106619662B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106619662B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110577555A (zh) * 2018-06-08 2019-12-17 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种无定形的替诺福韦十八烷氧乙酯的制备方法及其应用
CN110917197A (zh) * 2019-12-31 2020-03-27 常州恒邦药业有限公司 一种替诺福韦酯与恩曲他滨的药物组合物及其制备方法
CN111773230A (zh) * 2020-08-17 2020-10-16 深圳市道科思医药有限公司 热熔挤出的替诺福韦酯药物组合物
CN113599366B (zh) * 2021-08-12 2022-11-11 南京海纳医药科技股份有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒及其制备方法
CN114948970A (zh) * 2022-06-07 2022-08-30 安徽贝克生物制药有限公司 含依非韦伦的药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150117497A (ko) * 2014-04-10 2015-10-20 성광제약주식회사 테노포비르디소프록실푸마레이트 필름형 제제 및 그 제조방법
WO2016044182A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1502334A (zh) * 2002-11-20 2004-06-09 中国人民解放军军事医学科学院放射医 含阿德福韦地匹福酯的药物组合物
CN102920673A (zh) * 2012-11-23 2013-02-13 南京森博医药研发有限公司 一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型及其制备方法
CN103330683B (zh) * 2013-06-26 2014-12-03 神威药业集团有限公司 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂
CN105147628A (zh) * 2015-08-24 2015-12-16 苏州弘森药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150117497A (ko) * 2014-04-10 2015-10-20 성광제약주식회사 테노포비르디소프록실푸마레이트 필름형 제제 및 그 제조방법
WO2016044182A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Thermal Stability of Tenofovir Disoproxil Fumarate in Suspension;Hiroki Yagura，et al.;《Jpn J Pharm Health Care Sci》;20141231;230-236 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106619662A (zh) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106619662B (zh) 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服干混悬剂及其制备方法
EP1523974B1 (en) Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
EP1674083B1 (en) Tablet quickly disintegrating in oral cavity
JP5053865B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
AU676315B2 (en) Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same
WO1993015724A1 (en) Fast soluble tablet
CN108272765B (zh) 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用
US8349361B2 (en) Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
KR101562608B1 (ko) 호흡기 질환에 작용하는 복합 화학 약물, 그들의 제조 방법 및 용도
JP2004315483A (ja) 口腔内崩壊錠剤
Ratnaparkhi Formulation and development of taste masked orally disintegrating tablets of perindopril erbumine by direct compression method
JP6308938B2 (ja) 粒状物を製造する方法
JP2003055199A (ja) 徐放性マイクロペレット
JP6775155B2 (ja) 錠剤
TW201517933A (zh) 超高速崩解錠劑及其製造方法
CN109157527B (zh) 一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法
CN115124420B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途
EP3238712B1 (en) Very rapidly disintegrating tablet, and method for producing same
JPH0797325A (ja) 安定な固形製剤およびその製造法
CN105407875A (zh) 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法
CN115702898B (zh) 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法
JPS589082B2 (ja) 小粒剤の製造法
CN117442573A (zh) 一种右佐匹克隆药物组合物
CN101647771B (zh) 一种水飞蓟宾琥珀酸酯二钠盐口服制剂及其制备方法
TW202220643A (zh) 含有米羅巴林苯磺酸鹽之口腔內崩散錠

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Shi Lei

Inventor after: You Jinzong

Inventor after: Jiang Shanhui

Inventor after: Pan Shihao

Inventor before: Jiang Shanhui

Inventor before: You Jinzong

Inventor before: Shi Lei

Inventor before: Pan Shihao

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200515

Address after: No.168, Shanghai Road, Binjiang fine chemical park, Qidong, Nantong, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU COBEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant after: HANGZHOU KANGBEN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Applicant after: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL R&D Co.,Ltd.

Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 311121 Yuhang District No. 1378 West Street warehouse before building 1 building F Room 601

Applicant before: HANGZHOU KANGBEN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Applicant before: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL R&D Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU COBEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant