CN108794392B - 一种固态球磨合成索拉非尼的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。该法以化合物4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺和化合物4‑氯‑3‑三氟甲基异氰酸酯为原料，或以化合物4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺、化合物N，N′‑羰基二咪唑和化合物4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺为原料，在少量液体(和碱)催化下，在球磨机中固态球磨合成索拉非尼。本发明的主要创新点在于首次在球磨机中固态球磨合成索拉非尼，与原有液体溶剂中合成索拉非尼的方法相比，本发明方法具有反应速度快，无粉尘外溢，反应可控性好，操作简单、反应收率高、污染少、可行性强等优点。

Description

一种固态球磨合成索拉非尼的方法

技术领域

本发明涉及索拉非尼的制备技术领域，具体涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。

背景技术

索拉非尼是一种新颖的二芳基缩脲，化学名为4-{4-[({[4氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量为464.83，结构式为式I。

索拉非尼是一种多靶点的靶向治疗药物，具有双重抗肿瘤作用：既可以通过抑制RAF-1和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，从而阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤新生血管的形成及切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

目前索拉非尼的主要合成方法有两种，一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺缩合制得索拉非尼(US 7235576)。另一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯胺与N，N′-羰基二咪唑(CDI)反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺，该中间体与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反应得最终产品索拉非尼(US 7235576)。文献报道合成过程中通常都是用二氯甲烷等有机溶剂在液相中反应，二氯甲烷等有机试剂极易对环境造成污染，且反应亦有费时、费溶剂、工业化生产存在高风险、高危险等缺点。

球磨机中化合物固态球磨反应是一种新型的非液相反应，已被应用于许多有机反应中。由于其可以有效避免使用有毒试剂所带来的危险性，同时可以使反应物料充分均匀的混合，增加反应物的接触面和频率，加快反应速率而受到广泛关注。另外，因为几乎不使用溶剂，反应相对安全、清洁且效率高、操作简单，反应条件温和，无粉尘外溢，球磨机中固态球磨合成方法可以说是一种符合“绿色化学”原则的合成方法。球磨机中固态球磨合成方法的核心技术是催化剂的应用，以控制合成反应性，催化剂不仅有固体催化剂，也有用少量液体来催化加速反应。目前固态球磨合成索拉非尼的方法至今没有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种球磨机中固态球磨进行索拉非尼合成的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种固态球磨合成索拉非尼的方法，所述方法为：(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)为原料，在少量液体催化下在球磨机中进行固态球磨反应。球磨结束后，用溶剂溶解后浓缩，纯化得到索拉非尼(化合物I)；(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N，N′-羰基二咪唑(化合物V)为原料，在少量液体催化下球磨反应得中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI与化合物III，在少量液体和碱存在下在球磨机中进行球磨反应，球磨结束后，用溶剂溶解浓缩后纯化得到索拉非尼(化合物I)。

本发明的合成路线为：

路线一：

路线二：

化合物II(4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯)和化合物III(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)的摩尔比为1∶1～1∶1.05；化合物IV(4-氯-3-三氟甲基苯胺)和化合物V(N，N′-羰基二咪唑)摩尔比为1∶1～1∶2；化合物VI(N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺)和化合物III的摩尔比为1∶1～1∶1.05。

所述方法中用于催化加速反应的少量液体选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中一种或几种，用量0.01～1.00μl/mg固体化合物。

所述方法中用于催化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中一种或几种混合物，化合物III(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)与碱的摩尔比为1∶1～1∶2。

所述的球磨反应所用的球体材质选用不锈钢、玛瑙或二氧化锆中一种或几种。所述球磨反应采用直径大、中、小3种规格的研磨球共同研磨，较大直径占30％，中等直径占50％，较小直径占20％。研磨球直径为3mm～40mm。

球磨反应时间为2～8小时。球磨转速为300～500转/分钟。

合成路线二中球磨反应得到的中间体化合物VI(N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺)后处理方法包括加水剧烈搅拌，抽滤，滤饼干燥。

所述球磨反应结束后，用于溶解产物的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇、丙酮中一种或几种。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明在球磨机中固态球磨合成索拉非尼，避免了在溶剂中进行合成反应，反应相对安全、清洁，同时用催化剂(如少量液体、碱)加快了反应速率，大大缩短了反应时间。此方法具有反应效率高、反应时间短、操作简便、成本低、污染少、绿色环保等优点，适于工业化推广应用。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步说明。

实施例1：

4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备

在装有约100g二氧化锆研磨球的100mL聚四氟乙烯球磨罐中，加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺0.50g(2.06mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯0.46g(2.06mmol)及乙腈240μl(0.25μl/mg固体化合物)。球磨机转速设为400r/min，在罐体密闭状态下反应4h停止。反应结束后向球磨罐中加入甲醇溶解产物，旋转蒸发至干，纯化得棕色粉末0.92g(收率96％)，纯度99％(HPLC法)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，7.18(m，3H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(m，4H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.78(q，J＝4.8Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.24(s，1H)。

实施例2：

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺的制备

在装有约100g二氧化锆研磨球的100mL聚四氟乙烯球磨罐中，加入4-氯-3-三氟甲基苯胺1g(5.113mmol)、N，N′-羰基二咪唑0.83g(5.118mmol)及乙腈460μl(0.25μl/mg固体化合物)。球磨机转速设为400r/min，TLC法跟踪至反应完全，在罐体密闭状态下反应5h停止。结束后反应混合物加水剧烈搅拌，抽滤，弃去滤液，过夜干燥，得白色粉末1.18g(收率80％)。

实施例3：

4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备

在装有约100g二氧化锆研磨球的100mL聚四氟乙烯球磨罐中，加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺0.12g(0.49mmol)、N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺0.14g(0.48mmol)、碳酸钾0.14g(1.01mmol)及二氯甲烷65μl(0.25μl/mg固体化合物)。球磨机转速设为400r/min，在罐体密闭状态下反应8h停止。反应结束后向球磨罐中加入甲醇溶解产物，并将液体转移至梨形瓶中，加热使完全溶解，旋转蒸发至干，纯化得棕色粉末0.17g(收率72％)，纯度99％(HPLC法)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.81(d，J＝4.9Hz，3H)，7.18(m，3H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66(m，4H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.78(d，J＝4.9Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.24(s，1H)。

Claims (6)

1.一种固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于，合成路线分为两种：

(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)为原料，在少量液体催化下在球磨机中进行固态球磨反应；球磨结束后，用溶剂溶解后浓缩，纯化得到索拉非尼(化合物I)；

(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N,N'-羰基二咪唑(化合物V)为原料，在少量液体催化下在球磨机中球磨反应得中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI与化合物III，在少量液体和碱存在下在球磨机中进行球磨反应，球磨结束后，用溶剂溶解浓缩后纯化得到索拉非尼(化合物I)；

用于催化加速反应的少量液体选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合物，用量0.01～1μl/mg固体化合物；用于催化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中一种或几种混合物，化合物III与碱的摩尔比为1:1～1:2；

化合物I、II、III、IV、V、VI的结构式如下所示：

2.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：化合物II和化合物III的摩尔比为1:1～1:1.05；化合物IV和化合物V的摩尔比为1:1～1:2；化合物VI和化合物III的摩尔比为1:1～1:1.05。

3.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述的球磨反应所用的球体材质选自不锈钢、玛瑙或二氧化锆中一种或几种，研磨球直径为3mm～40mm。

4.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：球磨反应时间为2～8小时；球磨转速为300～500转/分钟。

5.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：合成路线(2)中，球磨反应得到中间体化合物VI后处理采用加水剧烈搅拌，抽滤，干燥。

6.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述球磨反应结束后，用于溶解产物的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇、丙酮中一种或几种。