CN1087907A

CN1087907A - 作为白(细胞)三烯生物合成抑制剂的杂芳基萘

Info

Publication number: CN1087907A
Application number: CN93109518A
Authority: CN
Inventors: Y·吉拉德; R·福尔坦; D·迪罗米; D·杜比; P·哈梅尔; C·列平; Y·杜夏米
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1992-06-29
Filing date: 1993-06-28
Publication date: 1994-06-15
Also published as: MX9303887A; AU4156993A; CA2099061C; EP0579304A1; WO1994000444A1; US5308852A; CA2099061A1; JPH0687847A; JPH07116173B2; IL106098A0; SI9300345A

Abstract

通式I的化合物，是白三烯生物合成的抑制剂。这些化合物可用作止喘剂，抗过敏剂，消炎药和细胞保护剂。也可用于治疗心绞痛，大脑性痉挛，肾小球性肾炎，肝炎，内毒素血症，眼色素层炎和异体移植物排斥及预防动脉粥样硬化斑块的形成。

Description

白（细胞）三烯构成一组局部起作用的荷尔蒙，在生物体系内由花生四烯酸产生。主要的白细胞三烯是白细胞三烯B₄（简写作LTB₄），LTC₄，LTD₄和LTE₄。这些白（细胞）三烯的生物合成始于5-脂氧合酶作用于花生四烯酸，生成称作白（细胞）三烯A₄（LTA₄）的环氧化物，该环氧化物通过其后的酶化步骤，转化成其它的白（细胞）三烯。从J.Rokach，Elsevier，Amsterdam（1989）的Leukotrienes and Lipoxygenases一书可了解到白（细胞）三烯的生物合成及代谢的其它详情。Rokach在该书中亦讨论了白（细胞）三烯在生物体系内的作用及其对各种疾病的影响。

EP-A-375404（1990，6，27）介绍了结构A的含萘杂环醚，这些杂环醚是5-脂氧合酶的抑制剂。EP 375，452（1990，6，27）公开了结构B的含萘烃醚，据报导，该烃醚具有同样的活性。EP 462830（1991，12，27）公开了结构C的含双环杂环烃醚，据报导，该烃醚具有相同活性。所有这些现有技术化合物与本发明的明显区别在于它们都没有本发明化合物的芳基取代基。

在Merck Index，11th edition，1989，No.5154中提及一系列称作jasticidins的天然产物。该jasticidins与本发明化合物的明显区别在于它们缺少较大的吡喃基苯基基团。

本发明涉及具有作为白（细胞）三烯生物合成抑制剂活性的杂芳基萘及其制备方法，和将这些化合物用于哺乳动物（尤其是人类）的方法及药物组合物。

因其具有作为白（细胞）三烯生物合成抑制剂的活性，本发明化合物可用作止喘剂，抗过敏剂，消炎剂和细胞保护剂。亦可用于治疗心绞痛，大脑性痉挛，肾小球性肾炎，肝炎，内毒素血症，眼色素层炎，和异体移植物排斥反应，同时用于预防动脉粥样硬化斑块的形成。

本发明化合物是用下列通式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐：

式中：

R¹和R⁵分别是H，OH，低级烷基，或低级烷氧基;

R²是H，低级烷基，或与R¹共同形成一双键的氧（＝O）;

R³是H，低级烷基，羟基低级烷基，或低级烷氧基低级烷基，或

R¹和R³一起形成一个2或3个碳原子的碳桥或1或2个碳原子的单-氧杂碳桥，所说的桥任选地包含一双键;

R⁴是H或低级烷基;

R⁶是H或低级烷基，或与同一碳原子相连的两个R⁶基团可形成3-8节饱和环;

R⁷是H，OH，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基羰氧基，或O-R¹⁵;

R⁸是H，卤素，低级烷基，羟基，低级烷氧基，CF₃，CN，或COR¹³;

R⁹是H，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，（R⁸）₂-苯硫基低级烷基，低级烷硫基低级烷基羰基，CN，NO₂，CF₃，N₃，N（R¹²）₂，NR¹²COR¹³，NR¹²CON（R¹²）₂，SR¹⁴，S（O）R¹⁴，S（O）₂R¹⁴，S（O）₂N（R¹²）₂，COR¹³，CON（R¹²）₂，CO₂R¹³，C（R¹³）₂OC（CR¹³）₂-CO₂R¹³，C（R¹³）₂CN，或卤素;

R¹⁰和R¹¹分别是H，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，（R⁸）₂-苯硫基低级烷基，低级烷硫基低级烷羰基，CN，NO₂，CF₃，N₃，N（R¹⁶）₂，NR¹⁶COR¹³，NR¹⁶CON（R¹⁶）₂，SR¹⁴，S（O）R¹⁴，S（O）₂R¹⁴，S（O）₂N（R¹⁶）₂，COR¹³，CON（R¹⁶）₂，CO₂R¹³，C（R¹³）₂OC（CR¹³）₂-CO₂R¹³，C（R¹³）₂CN，卤素，C（R¹³）₂NR¹⁶COR¹³，或C（R¹³）₂NR¹⁶CON（R¹³）₂;

R¹²是H或低级烷基，或与同一氮原子相连的两个R¹²基团形成饱和的5或6节环，任选地含有选自O、S、或NR⁴的第二个杂原子;

R¹³是H或低级烷基;

R¹⁴是低级烷基，CF₃或苯基-（R⁸）₂;

R¹⁵是羧基低级烷羰基，吡啶基羰基，羟基低级烷羰基，多氧杂低级烷羰基，标准氨基酸的官能化或非官能化的衍生物，或被CH₂N（R¹²）₂取代的苯甲酰基;

R¹⁶是H，低级烷基，或OR¹³;

X¹是O，S，S（O），S（O）₂，或C（R⁶）₂;

X²是O，S，C（R⁶）₂，或一个键;

X³是C（R⁶）₂O或OC（R⁶）₂;

Ar¹是亚芳基-（R⁸）₂，其中亚芳基是环中有一个碳原子被O或S置换，和0-2个碳原子被N置换的5节芳环;其中有1-3个碳原子被N置换的5节芳环;其中有0-3个碳原子被N置换的6节芳环;2-或4-吡喃酮;或2-或4-吡啶酮;

Ar²是芳基-（R⁹）₂，其中芳基是环中有一个碳原子被O或S置换而有0-3个碳原子被N置换的5节芳环;其中有1-4个碳原子被N置换的-5节芳环;其中有0-3个碳原子被N置换的-6节芳环;2-或4-吡喃酮;2-或4-吡啶酮;或-双环的8-，9-，或10节芳环，环中0-2个碳原子被O或S两者或其结合置换，且有0-3个碳原子被N置换;但当X³是OC（R⁶）₂，Ar¹是-5节芳环，R⁷是低级烷氧基时，Ar²不能是苯基;当X³是OC（R⁶）₂，Ar¹是-6节芳环，R⁷是H，低级烷基，或低级烷硫基时，Ar²不能是苯基;

Ar²与萘环体系中任一个环相连接;

m 是0或1;

p 是0-6;

q 是1或2;

本发明的优选化合物由式Ⅰa表示：

其中：

R¹⁰是H，低级烷基，或卤素;

其余取代基定义同式Ⅰ中定义。

本发明另一优选化合物由式Ⅰb表示：

其中：

R¹和R³分别为H或CH₃或两者一起是-CH₂O-或-OCH₂-;

R⁷是OH或OCH₃;

Ar¹是Phe，5，3-Pye，2，4-Tze，6，2-Pye，4，2-Pye，或2，4-Pye;

Ar²是Ph，3-Fu，2-Th，3-Th，2-Tz，5-Tz，5-Pym，或5-Tet;

R¹¹是CO₂CH₃，C（OH）（CH₃）₂，CH（OH）CH₃，CH（OCH₃）CH₃，CH₂CH₃，CO（CH₂）₃CH₃，CON（CH₃）₂，CH₂SC₆H₅，CH₂SCH₃，CH₂CN，COCH₂SCH₃，CH₂OCH₂CO₂CH₃，CN，CHO，H，COCH₃，或CH₂N（OH）COCH₃。

本发明的再一优选化合物由式Ⅰc表示：

其中：

R¹和R³各是H或两者同时是-CH₂O-或-OCH₂-;

R⁷是OH或OCH₃;

R⁸是H或F;

Ar²是3-Fu，3-Th，或Ph;

R¹¹是CO₂CH₃或CN。

下面的缩略语的含义是：

Ac＝乙酰基

Bn＝苄基

i-Pr＝异丙基

n-Pr＝正丙基

n-Bu＝正丁基

i-Bu＝异丁基

s-Bu＝仲丁基

t-Bu＝叔丁基

Et＝乙基

Fu＝2-或3-呋喃基

Me＝甲基

Ph＝苯基

Py＝2-，3-，或4-吡啶基

Th＝2-或3-噻吩基

Tz＝2-，4-，或5-噻唑基

Tf＝三氟甲烷磺酰基

AIBN＝偶氮异丁腈

Bu₄NF＝氟化四正丁铵

CH₂N₂＝重氮甲烷

CSA＝樟脑磺酸

DCC＝1，3-二环己基碳化二亚胺

DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌

DHP＝3，4-二氢-2H-吡喃

DIBAL-H＝氢化二异丁基铝

DIPHOS＝1，2-双（二苯基膦基）乙烷

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DME＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

Et₃N＝三乙胺

LDA＝二异丙基氨化锂

Ms＝甲磺酰基

Phe＝苯二基

Pye＝吡啶二基

Pym＝嘧啶基

PCC＝氯铬酸吡啶鎓

RIA＝放射免疫测定

r.t.＝室温

Super-Hydride＝三乙基氢硼化锂

t-BOC＝叔丁氧基羰基

Tet＝1H（或2H）-四唑-5-基

TFA＝三氟乙酸

TFAA＝三氟乙酸酐

THF＝四氢呋喃

TMSCl＝氯代三甲基硅烷

Ts＝对甲苯磺酰基

Tze＝噻唑二基

烷基包括直链或支链结构及两种结构的结合。

术语“烷基”包括“低级烷基”并扩大到直到有20个碳原子的碳片断。烷基的实例包括辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基，等等。

术语“低级烷基”指有1-7个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。

术语“低级烷氧基”是指有1-7个碳原子的直链，支链或环状构型的烷氧基。低级烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环己氧基，等等。

术语“低级烷羰基”指1-8个碳原子的直链、支链或环状构型的烷羰基。低级烷羰基的实例有甲酰基，2-甲基丁酰基，环己基乙酰基等。作为举例说明，2甲基丁酰基表示-C（O）CH（CH₃）CH₂CH₃。

“羧基低级烷羰基”指-C（O）（CH₂）pCO₂H，其中p为0-6。

“羧基低级烷羰基”指-C（O）（CH₂）p-OH，其中p为0-6。

“羟基低级烷基”指带有一个羟基的低级烷基，如-CH₂CH（OH）CH₂CH₃。

“低级烷氧基低级烷基”指带低级烷氧基的低级烷基;如-CH₂CH₂OCH₃。

“低级烷硫基”指有1-7个碳原子的直链、支链或环状结构的烷硫基。低级烷硫基的实例包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基，环丁硫基，等等。

“低级烷硫基低级烷基”指带低级烷硫基的低级烷基;如-CH₂CH₂S-c-Pr。

“低级烷硫基低级烷羰基”指带有低级烷硫基的低级烷羰基;如-COCH₂SCH₂CH₃。

“（R⁸）₂-苯硫基低级烷基”指带苯硫基且该苯硫基上带两个R⁸取代基的低级烷基;如-CH₂CH₂-S-Ph-4-CN。

术语“标准氨基酸”指下列氨基酸：丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，和缬氨酸。（参见F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，1958（12），P.140）。自标准氨基酸衍生的R¹⁵的实例是C（O）（CH₂）q-N（R¹²）₂，-C（O）CH（NH-t-BOC）（CH₂）qCO₂H，和-C（O）CH（N（R¹²）₂）（CH₂）qCO₂R₁₃。

由两个R¹²连接到同一氮原子上形成的饱和环的实例有吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪和N-低级烷基哌嗪。

“亚芳基”的实例有呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噁二唑，1，2，5-噻二唑，吡咯，咪唑，1，3，4-***，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。

“芳基”的实例有呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，异噁唑，异噻唑，1，3，4-噁二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噁二唑，1，2，5-噻二唑，吡咯，吡唑，咪唑，1，3，4-***，四唑，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，噻吩并[2，3-b]呋喃，噻吩并[3，2-b]吡咯，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并[2，1，3]噻二唑，呋喃并[3，2-b]吡啶，萘，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，2，3-二氮杂萘，1，8-二氮杂萘，等等。

卤素包括F，Cl，Br和I。

某一具体分子中任一取代基（如R⁶，R¹²等）的定义不受该取代基在该分子中另一处定义的限制。如C（R⁶）₂表示CH₂，CHCH₃，C（CH₃）₂等等。

本文描述的某些化合物带有一个或多个不对称中心，因此可出现非对映异构体和旋光异构体。本发明这包括这些可能的非对映异构体和其外消旋的和拆分的对映体的纯的形式及其可药用的盐。

本文描述的某些化合物包括烯双键，除另外特有说明外，这些化合物包括E和Z几何异构体。

本发明药物组合物包括作为活性成份的式Ⅰ化合物或其可药用的盐，亦可包括可药用的载体及任选地，其它治疗成份。术语“可药用的盐”指用无毒性的可药用碱（包括无机碱和有机碱）制成的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐，二价锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由无毒有机碱衍生的可药用盐包括伯、仲、叔胺盐，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺（glucamine），葡糖胺（glucosamine），组氨酸，海巴明（hydrabamine），异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲基胺，三丙胺，tremethamine，等等。

当本发明化合物是碱性的时，可用包括无机和有机酸的可药用的无毒性酸制成盐。这类酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸（ethanesulfonic），富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，pamoic酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对-甲苯磺酸，等等。特别优选柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，和酒石酸。

应理解，下面讨论治疗方法时，引用的式Ⅰ化合物同时应包括其可药用盐。

式Ⅰ化合物抑制白三烯生物合成的活性使其可用于预防或逆转白三烯在人体内诱发的症状。这种对哺乳类生物合成白三烯的抑制作用表明，这些化合物及其药物组合物可用于治疗，预防或减轻哺乳动物，尤其是人类的：1）包括哮喘、慢性支气管炎的肺部疾病及有关的气道阻塞性疾病，2）变应和过敏反应如过敏性鼻炎，接触性皮炎，过敏性结膜炎，等等，3）炎症如关节炎或炎症肠道疾病，4）疼痛，5）皮肤病如牛皮癣，特应性湿疹，等等，6）心血管病如心绞痛，动脉粥样硬化斑块的形成，心肌局部缺血，高血压，血小板凝集，等等，7）由免疫学或化学（环孢菌素）病因学诱导的局部缺血造成的肾功能不全，及8）偏头痛或紧束性头痛，9）眼病如眼色素层炎，10）由化学、免疫学或传染性刺激物引起的肝炎，11）创伤或休克状态如烧伤，内毒素血症，等等，12）异体移植物排斥反应，13）抑制与治疗与服用细胞激动素（cytokines）有关的付作用，如白介素Ⅱ和肿瘤坏死因子，14）慢性肺病如囊性纤维化，支气管炎和其它小-及大-气道疾病，15）胆囊炎和16）多发性硬化症。

因此，本发明化合物亦可用于治疗或预防哺乳类（尤其是人类）的下列疾病状态：腐蚀性胃炎;腐蚀性食管炎;腹泻;大脑性痉挛;早产;自发性流产;痛经;缺血;毒性剂诱导的肝、胰、肾或心肌组织损害或坏死;由肝毒剂如CCl₄和D-半乳糖胺引起的肝实质损害;缺血性肾衰竭;疾病诱发的肝损害;胆盐诱发的胰或胃损害;创伤或应力诱发的细胞损害;及甘油诱发的肾衰竭。这些化合物亦可作为肿瘤转移的抑制剂并显示出细胞保护（cytoprotective）作用。

通过注意到胃肠粘膜抵抗强刺激物的毒性作用能力的增强，如对阿斯匹林或消炎痛的致溃疡作用，可在动物和人体内观察到该化合物的细胞保护作用。动物实验表明，除减轻非类固醇消炎药对胃肠道的作用之外，细胞保护性化合物可防止由口服强酸、强碱、乙醇，高渗性盐水溶液等等诱导的胃损伤。

可用两种测定方法检测细胞保护性。这两种方法是：（A）乙醇诱导的损害测定法和（B）消炎痛诱导的溃疡测定法，并都在EP 140684中作了介绍。

式Ⅰ化合物的预防或治疗剂量的大小当然取决于待治疗疾病的严重程度，具体的式Ⅰ化合物及其给药方式。亦取决于患者个体的年龄、体重和对药物的反应。一般作为止喘、抗过敏或消炎药而不是用于细胞保护时，日剂量为每Kg哺乳动物体重约0.001mg-100mg，优选0.01mg-10mg，更优选0.1-1mg，一次或分次服用。另一方面，在某些情况下，可能需要使用的剂量超出上述范围。

在静脉注射组合物情况下，用于止喘、消炎或抗过敏时，适宜的剂量为每天每公斤体重约0.001mg-25mg，（优选0.01mg-1mg）的式Ⅰ化合物，用于细胞保护时，适宜剂量为每天每公斤体重约0.1-100mg（优选约1mg-100mg，更优选约1-10mg）式Ⅰ化合物。

在口服组合物情况下，用于止喘，消炎或抗过敏时，适宜剂量为如每天每公斤体重0.01mg-100mg，优选约0.1mg-10mg，式Ⅰ化合物，用于细胞保护时，该剂量为每天每公斤体重0.1mg-100mg（优选约1mg-100mg，更优选约10mg-100mg）式Ⅰ化合物。

治疗眼疾病时，通过眼给药的适宜的眼用配方的眼制剂包括0.001-1wt%式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液。

用作细胞保护剂的式Ⅰ化合物的确切用量，取决于，特别地，是用于治疗已损害细胞，还是用于防止将来的损害，受损细胞的性质（如胃肠溃疡对肾病坏死），以及致病剂的性质。用式Ⅰ化合物防止进一步损害的实例是，与可能引起这种损害的非类固醇消炎药（如消炎痛）一起服用式Ⅰ化合物。用于这种用途时，在给用NSAID 30min前到给用该药30min后，给用式Ⅰ化合物。优选在给用NSAID之前或与其同时（如以组合剂型）给用式Ⅰ化合物。

可采用任何适宜的给药方法，给哺乳动物，尤其是人使用有效剂量的本发明化合物。例如，通过口、直肠、表面、肠道外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、锭剂、分散液，悬浮液，溶液，胶囊，乳剂，软膏，气溶胶等等。

本发明药物组合物包括作为活性成份的式Ⅰ化合物或其可药用盐，亦可含有可药用载体及任何任选地包括其它治疗成份。术语“可药用盐”指从可药用的非毒性碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。

组合物包括适于通过口、直肠、表面、肠道外、（包括皮下，肌下，和静脉内）、眼、肺（鼻或颊部吸入）或鼻内给药的组合物，尽管在任何具体情况下，最适宜的给药方法取决于待治疗疾病的严重程度和活性成份的性质。组合物可很方便地制成单位剂型，并采用制药领域公知的任何方法制成。

吸入给药时，可以从带压容器或喷雾器中喷出气溶胶喷雾的形式，方便地给用本发明化合物。亦可以配制的粉末形式给药，该粉末组合物可借助于吹入粉末的吸进装置吸入。优选的吸入给药***是以剂量一定吸入（MDI）的气溶胶，可配制成在适宜推进剂如氟化碳或烃中的式Ⅰ化合物悬浮液或溶液形式。

式Ⅰ化合物的适宜的表面给药制剂包括皮下用制剂（devices），气溶胶，乳剂，软膏，洗液，微尘（dusting）粉末，等等。

实践中，可将式Ⅰ化合物作为活性成份，与可药用载体按制药中常规的组合技术紧密组合在一起。载体可采取各种形式，取决于给药方式如通过口或肠道外（包括静脉）给药所需的剂型。制备口服剂型组合物时，可采用任何常用的药用介质，如水，甘醇，油，醇，香味剂，防腐剂，着色剂等，来制备口服液制剂如悬浮液，酏剂和溶液;或载体，如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂等来制备口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂，与液体制剂相比，优选口服固体制剂。由于片剂和胶囊易于服用，所以是最有利的口服的单位剂型，当然其中显然使用了固体药用载体。必要时，可用标准水溶液或非水溶液技术涂复片剂。

除上述通用剂型外，亦可通过控制释放手段和/或给药工具给用式Ⅰ化合物，如US3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200和4，008，719中所述，本文参考了上述文献中的内容。

适于口服的本发明的药用组合物可以是各含预定量活性成份的胶囊、扁囊或片剂的离散形式，粉末或颗粒或溶液或水溶液、非水溶液的悬浮液形式，水包油或油包水乳液形式。可用任何制药方法制备这类组合物，但所有方法都包括使活性成份与构成一种或多种必要成份的载体结合的步骤。一般情况下，制备时，使活性成份与液体载体或粉碎的固体载体或两者均匀紧密地混合，然后必要时，将产物制成所需的剂型。例如，通过任选地与一种或多种辅助成份压缩或模压制成片剂。在适宜设备中，将任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性或分散剂混合的自由流动形式的活性成份，如其粉末或颗粒，压制成片剂。将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在适宜设备中模压，可制出模压片剂。按要求，每片含约2.5mg-500mg活性成份，每一扁胶囊或胶囊含约2.5-500mg活性成份。

下面给出式Ⅰ化合物的代表性药用剂型。

可注射悬浮液（I.M.） mg/ml

式Ⅰ化合物 10

甲基纤维素 5.0

吐温80 0.5

苄醇 9.0

氯苄烷铵 1.0

使达到总体积为1ml的注射用水

片剂 mg/片

式Ⅰ化合物 25

微晶纤维素 415

Povidone 14.0

预胶凝淀粉 43.5

硬脂酸镁 2.5

500

胶囊 mg/胶囊

式Ⅰ化合物 25

乳糖粉末 573.5

硬脂酸镁 1.5

600

气溶胶每罐

式Ⅰ化合物 24mg

卵磷脂，NF液体浓缩物 1.2mg

三氯一氟甲烷，NF 4.025gm

二氯二氟甲烷，NF 12.15gm

除式Ⅰ化合物外，本发明药物组合物亦可含有其它活性成份，如环氧酶抑制剂，非类固醇消炎药（NSAIDs），周围镇痛（peripheral analgesic）剂如氯苯酰二甲基吡咯乙酸，二氟苯水杨酸等等。式Ⅰ化合物与第二种活性成份的重量比可有变化，并取决于每一成份的有效剂量。一般采用每种成份的有效剂量。例如，式Ⅰ化合物与一NSAID组合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比通常为1000∶1-1∶1000，优选约200∶1-1∶200。式Ⅰ化合物与其它活性成份组合一般亦在上述范围之内，但在任何情况下，都应使用每种活性成份的有效剂量。

NSAID可区分成5个组：

（1）丙酸衍生物;

（2）乙酸衍生物;

（3）灭酸（fenamic acid）衍生物;

（4）oxicams;

（5）联苯羧酸衍生物，或其可药用盐。

可用的丙酸衍生物包括：烯氨苯丙酸;苯噁丙酸，氯环己苯酰丙酸，氯咔唑丙酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，miroprofen，甲氧萘丙酸，噁丙嗪，吡丙芬，双吡苯丙酸，噻丙芬，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸。该组还包括具有类似镇痛和消炎特性的结构相关的丙酸衍生物。

因此，本文定义的“丙酸衍生物”是带任意位的（free）-CH（CH₃）COOH或-CH₂CH₂COOH基团（该基团可任选地以可药用盐形式存在，如-CH（CH₃）COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺）的非麻醉镇痛/非类固醇消炎药，上述基团典型的是直接或通过一羰基与环体系，优选与芳环体系相连。

可用的乙酸衍生物包括：消炎痛（优选NSAID），醋炎痛（acemetacin），烯氯苯乙酸，氯环茚酸，双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，双苯噻酸，乙氧茚乙酸，异丁苯乙酸，伊索克酸，oxpinac，苏灵大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，叠氮吲酸，和苯酰吡酸钠。该组还包括具有类似镇痛和消炎特性的结构相关的乙酸衍生物。

因此，本文定义的“乙酸衍生物”是带任意位的（free）-CH₂COOH基团（该基团可任选地以可药用盐形式存在，如-CH₂COO^-Na⁺）的非麻醉镇痛/非类固醇消炎药，上述基团典型的是直接与环体系，优选芳环或杂芳环体系相连。

可用的灭酸衍生物包括：氟灭酸，甲氯灭酸，甲灭酸，氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。该组还包括具有类似镇痛和消炎特性的结构相关的灭酸衍生物。

因此，本文定义的“灭酸衍生物”是含有基本结构：

的非麻醉镇痛/非类固醇消炎药，上式中可带各种取代基，其中的任意位的-COOH基团可是可药用盐基团，如-COO^-Na⁺。

可用的联苯羧酸衍生物包括：二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。该组还包括具有类似镇痛和消炎特性的结构相关的联苯羧酸衍生物。

因此，本文定义的“联苯羧酸衍生物”是含有基本结构：

用于本发明的oxicams包括：异噁噻酰胺，吡氧噻嗪，噻氧噻嗪和tenoxican。该组还包括具有类似镇痛和消炎特性的结构相关oxicams。

因此，本文定义的“oxicams”是具有下列通式的非麻醉镇痛非类固醇消炎药：

式中R是芳基或杂芳基环体系。

下列NSAID也可采用：氨基苯酰乙酸钠，aminoprofen，阿尼托芳，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，苄吲酸，赖氨酸盐，炎痛静，beprozin，溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，环丙喹酮，氯苄叉胺酯，苄胺硫吲唑，甲吲醋肟酸，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，苯乙胺茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，依莫法宗，enfenamic acid，enolicam，依匹唑，etodolae，依托非那酯，fanetizole，mesylate，etersalate，氯环苯乙酸，苯吲柳酸，芬氟拉明，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺烟酸，氟诺洛芬，氟丙喹酮，fopirtoline，磷酸柳酯，furcloprofen，葡炎痛，guaimesal，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羟烟甲苯胺，异丙茚乙酸，异噁噻酰胺，lefetamine HCl，leflunomide、氯苯甲咪唑，氯苯唑酸钙，苯噻唑氨酯，loxoprofen，赖氨酸氯尼克辛酯（lysin clonixinate），甲氯灭酸钠，甲氯唑噁酮，nabumetone，异丙吲吡酮，尼美舒利，苯呋丙酸，吲肟酸，苯氧氮唑，哌异噁唑柠檬酸盐，匹美洛芬（pimeprofen），茚哌硫酯，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛马来酸盐，丙喹酮，pyridoxiprofen、噻氧噻嗪，talmetacin，氟烟肽酯，tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavin B，盐酸羟哌苯噻酮，氟磺咪唑，timegadine，tolpadol，trypamid和ufenamate。

亦可使用公司代码数字（参见，如Pharmaprojects）表示的下列NSAID：

480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，

AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，

EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901（4-苯甲酰基-1-indancarboxylic 酸），TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。

最后，也可使用的NSAID包括水杨酸盐，尤其是乙酰水杨酸和苯基保泰松及其可药用的盐。

除消炎痛外，其它优选的NSAID是乙酰水杨酸，双氯高灭酸，联苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟联苯丙酸，异丁苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸，苯基保泰松，吡氧噻嗪，苏灵大和甲苯酰吡酸。

包括式Ⅰ化合物的药物组合物还可含有如下列作为本文参考文献公开的白三烯生物合成抑制剂：EP 138481（1985，4，25），EP 115，394（1984，8，8），EP 136893（1985，4，10），EP 140709（1985，5，8）。

式Ⅰ化合物亦可与如作为本文参考文献的EP106565（1984，4，25）和EP104885（1984，4，4）中公开的白三烯拮抗剂和如作为本文参考文献的EP-A-56172（1982，7，21），EP-A-61800（1982，6，10）及GB 2058785（1981，4，15）中公开的现有技术公开的那些白三烯拮抗剂组合使用。

包括式Ⅰ化合物的药物组合物也可含有第二种活性成份，如EP 11067（1980，5，28）公开的***素拮抗剂或如US 4237160中公开的血栓烷拮抗剂。还可含有US 4325961中公开的组氨酸脱羧酶抑制剂如α-氟甲基-组氨酸。式Ⅰ化合物还可较好地与H₁-或H₂-受体拮抗剂，如EP 40696（1981，12，2）公开的acetamazole，氨基噻二唑（aminothiadiazole），以及苯海拉明，甲氰咪呱，famotidine，framamine，噻吡二胺，非那根，呋喃硝胺，丁苯哌丁醇及类似化合物，如US4283408，4362736和4394508中公开的那些化合物组合使用。药物组合物亦可含有K⁺/H⁺ATP酶抑制剂如US4255431公开的omeprazole及其类似物。式Ⅰ化合物还可与多数细胞稳定剂，如GB1144905和1144906公开的1，3-二（2-羧基-色酮-5-基氧）-2-羟基丙烷和相关化合物组合使用。另一有用的组合物包括式Ⅰ化合物与5-羟色胺拮抗剂如二甲麦角新碱，Nature，Vol，316，P126-131，1985公开的羟色胺拮抗剂及类似物的组合。本段中提到的各参考文献均作为本文参考文献。

其它有用的药物组合物包括式Ⅰ化合物与下列物质的组合：抗胆碱能药如溴化异丙托品，支气管扩张剂如β-***舒喘定，异丙喘宁，叔丁喘宁，酚丙喘宁及类似物，止喘药茶碱，胆茶碱和enprofylline，钙拮抗剂硝苯吡啶，硫氮酮，硝吡二甲酯，戊脉安，硝苯吡酯，非洛地平等等，和皮质类甾醇，氢化可的松，甲强龙，倍它米松，***，氯地米松，及类似物。

本发明化合物可用下列方法制备。温度为摄氏度。除另外定义，取代基定义同式Ⅰ。

方案Ⅰ

方案Ⅰ概述了合成萘酚中间产物的一种方法（方法A）。4-芳基-4-氧代丁酸Ⅲ与乙酐和NaOAc一起加热，转变成相应的烯醇内酯，该物就地与醛Ⅱ缩合形成内酯Ⅳ。在冰AcOH与浓HCl混合物中回流，转变成萘甲酸Ⅴ。再与盐酸吡啶一起加热又形成游离萘酚Ⅵ。

方案Ⅱ

利用方法B制备萘酚中间产物时，在醇盐如LiOMe存在下，用相应的醇（MeOH）作溶剂，先使醛Ⅱ与琥珀酸二酯Ⅶ缩合，形成3-烷酯基-4-苯基丁烯酸Ⅷ。在NaOAc与溶剂如CH₂Cl₂存在下用TFAA处理该物，环化成萘甲酯Ⅸ。在极性溶剂如MeOH中用无机碱如K₂CO₃处理，使三氟乙酰基断裂，成为酚Ⅹ，再在中性溶剂如CH₂Cl₂中，在有胺如Et₃N存在时，用三氟甲烷磺酸酐使其转变成相应的三氟甲磺酸酯Ⅺ。或者，在有或无适宜溶剂如CH₂Cl₂存在时，用Tf₂O处理Ⅷ，直接得到三氟甲磺酸酯Ⅺ。在THF和水的混合物溶剂中，在有硼酸三甲酯存在下，用Pd（O）类如（Ph₃P）₄Pd催化，使该物质与一芳基锂（由芳基卤化物（Br或Ⅰ）与烷基锂如正丁基锂在THF-己烷混合物中反应得到）交叉偶联，形成1-芳基-3-萘甲酯Ⅻ。当R₁＝甲基时，该物质与盐酸吡啶一起加热形成萘酚酸Ⅵ，再酯化，如用CH₂N₂处理，成为相应的甲酯ⅩⅤ（R₂＝Me）。当R₁＝苄基时，在TFA和苯甲硫醚混合物中加热脱掉苄基，成萘酚酯ⅩⅤ。或者，在高沸点溶剂如甲苯中，先使烷氧基萘甲酯Ⅻ与二甲基氨化铝反应，生成中间产物酰胺，再用脱水剂如TFAA使其转化成腈，由此制成相应的腈ⅩⅢ。无论R₁是甲基还是苄基时，利用上述制备萘酚酯ⅩⅤ的适宜方法，再将该腈转复成酚ⅩⅣ。

方案Ⅲ

方案Ⅲ简述了制备Ⅵ、ⅩⅣ和ⅩⅤ型萘酚的另一方法。在溶剂如乙酸中，用贵金属催化剂如钯，对来自方案Ⅱ的中间产物3-烷酯基-4-苯基丁烯酸Ⅷ进行加氢还原成相应的丁酸ⅩⅥ。在有NaOAc存在时，用脱水剂如TFAA使其环化成四氢萘酮酯ⅩⅦ。该物在醚溶剂如***中，与芳基卤化镁或芳基铝类缩合，成为中间产物叔醇和/或相应的内酯;该粗制品在隋性溶剂如苯中，在有强酸如CSA存在下回流，得到二氢萘甲酯ⅩⅧ，再在惰性溶剂如苯中，用氧化剂如DDQ使该物脱氢成为萘甲酯Ⅻ。按方案Ⅱ可转变成萘酚Ⅵ、ⅩⅣ和ⅩⅤ。

方案Ⅳ

该方案简述了其它几种萘酚中间产物的制法。在高沸点溶剂如喹啉中，使来自方案Ⅰ的3-羧基-6-萘酚Ⅵ与金属铜一起加热脱去羧基，成为萘酚ⅪⅩ。或者，在醚溶剂如***中，使Ⅵ与一烷基锂类偶联，形成酮衍生物ⅩⅩ，它可在贵金属催化剂如钯上加氢还原成相应的烷基类似物ⅩⅩⅠ。在醇溶剂中，有酸，如气态氯化氢存在下，萘酚酸Ⅵ酯化成酯ⅩⅩⅡ。这些酯在溶剂如甲苯中，与一氨化铝类反应，生成相应的酰胺ⅩⅩⅢ。按方案Ⅱ所述的将Ⅻ转化成ⅩⅢ的方法，可将酯ⅩⅩⅡ转化成腈ⅩⅣ。在惰性溶剂如甲苯中，用氢化铝试剂如DIBAL-H，可使转化成醛ⅩⅩⅣ。在醚溶剂，如THF中，用氢化铝试剂如DIBAL-H，可将酸Ⅵ或酯ⅩⅩⅡ还原，生成醇ⅩⅩⅤ。该物质在卤化溶剂如CCl₄或CBrCl₃中，通过三苯基膦的作用，转化成相应的卤化物ⅩⅩⅥ。该卤化物与一硫代醇盐偶联生成硫化物ⅩⅩⅦ，该硫代醇盐产生自硫醇与一金属氢化物如NaH在极性溶剂如DMF中的反应。

方案Ⅴ

方案Ⅴ介绍了式Ⅰ化合物（式中X³＝C（R⁶）₂O-）的制备方法。第一种方法要求在无机碱如Cs₂CO₃存在下，在极性有机溶剂如DMF中，使萘酚ⅩⅩⅨ（按方案Ⅰ-Ⅳ制备）与苄基（benzylic）卤或活化醇ⅩⅩⅧ（式中X＝Cl，Br，I，OMs，OTs）偶联。

另一方法中，在溶剂如THF中，膦如Ph₃P和偶氮二羧酸酯（azodicarboxylate diester）存在下，萘酚ⅩⅩⅨ与苄基（benzylic）醇ⅩⅩⅤⅢ（式中X＝OH）缩合而成为式Ⅰ化合物（式中X³＝C（R⁶）₂O-）。

方案Ⅵ

方案Ⅵ简述了几种式Ⅰ化合物的合成方法。在溶剂如THF-甲苯混合物溶剂中，用氢化铝试剂如DIBAL-H处理，可将ⅠA的酯（Ⅰ的一个亚组，（其中X³＝-C（R⁶）₂O-））还原成相应的苄醇ⅠD，该物在溶剂如THF中，用一金属氢化物如NaH处理，随后添加烷基卤，（R₂X），转变成烷氧基甲基衍生物ⅠG。

在无机碱如Cs₂CO₃存在下，于极性溶剂如DMF中，用卤酸或酯（XC（R¹³）₂CO₂R¹³）使ⅠD进行类似的烷基化反应，得到式ⅠH的烷酯基甲氧基甲基衍生物。

酯ⅠA与无机碱金属氢氧化物如LiOH在极性溶剂如THF、MeOH和H₂O中反应，再用质子酸如盐酸水溶液酸化，可水解成相应的酸ⅠB。在醚溶剂如Et₂O中，通过与烷基锂类如R₂Li缩合，可将ⅠB型酸转化成相应的酮ⅠC，该物用氢化物试剂如NaBH₄，在质子（protic）溶剂如乙醇中还原，转化成仲醇ⅠF。然后，再用金属氢化物如NaH，在溶剂如THF中处理，随后加入烷基卤，（R₂X），使该类物烷基化，而成为烷氧基衍生物ⅠJ。在醚溶剂如Et₂O中，酯ⅠA与烷基格利雅（Grignard）试剂或烷基锂类，R₂Li，缩合而成式ⅠE化合物。

方案Ⅶ

方案Ⅶ描述了式Ⅰ化合物（式中X³＝-OCH₂-）的合成方法。在溶剂如CH₂Cl₂中，有有机碱如吡啶存在时，用三氟甲磺酸酐处理酚ⅩⅩⅨ生成三氟甲磺酸酯（triflate）ⅩⅩⅩ。在溶剂如DMSO/甲醇中，用有机碱如三乙胺，膦如1，1′-双（二苯基-膦基）二茂铁和钯（Ⅱ）盐如乙酸钯（Ⅱ）在一氧化碳气氛中处理ⅩⅩⅩ，生成酯ⅩⅩⅪ。用无机碱如氢氧化锂使酯ⅩⅩⅪ在水中水解，生成的酸ⅩⅩⅫ经氯甲酸酯如氯甲酸异丙酯，在有机碱如三乙胺存在下，于有机溶剂如THF中处理，随后加入还原剂如氢硼化钠的水溶液，将其还原成醇ⅩⅩⅩⅢ。再于有机溶剂如CH₂Cl₂中，用三苯基膦，咪唑和CBr₄处理醇ⅩⅩⅩⅢ，使其转化成卤化物ⅩⅩⅩⅣ。在有机溶剂如DMF中，用无机碱如K₂CO₃，使卤化物ⅩⅩⅩⅣ与合适的酚ⅩⅩⅩⅤ偶联，生成本发明的式Ⅰ化合物（式中X³＝-OCH₂-）。

方案Ⅷ

方案Ⅷ简述了式Ⅰ化合物（式中R⁷＝OR¹⁵）的制法。在有机溶剂如CH₂Cl₂中，有脱水剂如DCC和有机碱如DMAP存在下，用合适的羧酸处理叔醇Ⅰ（式中R⁷＝OH），可将其转化成酰化衍生物Ⅰ（式中R⁷＝OR¹⁵）。在R¹⁵基团含酯官能团的情况下，该酯可在碱性条件下选择性地水解。在R¹⁵基团含带保护基如t-Boc的胺官能团的情况下，该基团可在酸性条件下裂解。在R¹⁵基团含带保护基团如叔-丁基二苯基甲硅烷基的醇官能团的情况下，可用Bu₄NF处理使该基团裂解。

方案Ⅸ

方案Ⅸ简述了从2-溴-5-苄氧基苯甲醛二甲基缩醛ⅩⅩⅩⅥ制备中间产物萘酚ⅩⅩⅩⅨ。使溴代衍生物ⅩⅩⅩⅥ与碱如正丁基锂在有机溶剂如己烷中处理，再于有机溶剂如THF中添加芳基甲（carboxaldehyde）醛如3-糠醛，使其转化成醇ⅩⅩⅩⅦ。在有机溶剂如甲苯中，在有CH₂＝CH-E（式中E＝CN，COR¹³，CON（R¹²）₂，NO₂，S（O）₂R¹⁴，S（O）₂N（R¹²）₂或COR¹³）型Michael受体存在下，加热醇ⅩⅩⅩⅦ进行Diels-Alder反应，得到腈化合物ⅩⅩⅩⅤⅢ。制备萘酚中间产物ⅩⅩⅩⅨ的脱苄基法参见方案Ⅱ。

方案Ⅹ

利用萘酚如ⅩⅤ或ⅩⅫ可制出萘中间产物XLⅡ，其中在中性溶剂如CH₂Cl₂中，在有胺如Et₃N存在下，用三氟甲磺酸酐使该酚转变成三氟甲磺酸酯。在醚溶剂如THF中，用氢化铝如DiBAL-H把酯XL还原成醇XLⅠ。接着在一氧化碳气氛中，在溶剂如DMSO/甲醇内，用有机碱如三乙胺，膦如1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁和钯盐如乙酸钯（Ⅱ）处理XLⅠ，可生成萘中间产物XLⅡ。

方案Ⅺ

从相应的萘酚ⅩⅫ开始，制备萘酚中间产物XLⅥ。用与方案Ⅹ相同的方法，通过相应的三氟甲磺酸酯XLⅢ，将萘酚ⅩⅫ转变成酯XLⅣ。在回流有机溶剂如CHCl₃中，用氧化剂如间-氯过苯甲酸进行Baeyer-Villager型反应，将酮酯（ketoester）XLⅣ转变成相应的乙酸酯XLⅤ。再于质子（protic）溶剂如甲醇中，用碱如K₂CO₃处理，将该相应的乙酸酯XLⅤ转化成萘酚中间产物XLⅥ。

方案Ⅻ

方案Ⅻ简述了萘中间产物XLⅦ的制备方法。用与方案Ⅹ中简述的相同方法使萘酚ⅩⅩⅩⅨ（来自方案Ⅸ）转化。用同样原料，在溶剂如MeOH/H₂O中和在有无机碱如NaOH存在下，先使酯水解，将萘酚ⅩⅩⅩⅨ转变成甲基酮XLⅧ。再在醚溶剂如二***中，用甲基锂处理相应的酸，得到酮衍生物XLⅧ。用方案Ⅺ所述相同化学方法，再将该酮顺序转变成萘酚XLⅨ。

方案ⅩⅢ

用方案Ⅸ相同的方法，制备萘酚中间产物LⅢ和LⅣ。在有机溶剂如己烷中，先用碱如正丁基锂处理溴代衍生物ⅩⅩⅩⅥ，再添加甲醛，使其转变成醇L。在有机溶剂如甲苯中，Ar²CH＝CH-E（式中E＝CN，CO₂R¹³，CON（R¹²）₂，NO₂，S（O）₂R¹⁴，S（O）₂N（R¹²）₂或COR¹³）型michael受体如反甲基肉桂酸盐存在下，加热醇L，使完成Diels-Alcler反应，生成相应的酯LⅠ和LⅡ。脱苄基得到萘酚中间产物LⅢ和LⅣ的方法见方案Ⅱ。

方案ⅩⅣ

用方案Ⅹ所述相同方法，从萘酚如LⅢ，可制备萘中间产物LⅤ。用方案Ⅻ所述相同方法，可从LⅢ可制出中间产物萘酚LⅦ。

方案ⅩⅤ

用方案Ⅹ所述相同方法，从萘酚如LⅣ，可制备萘中间产物LⅧ。用方案Ⅻ所述相同方法，从LⅣ可制备中间产物萘酚LⅩ。

方案ⅩⅥ

方案ⅩⅥ描述了式Ⅰ化合物（式中X³＝OCH₂-）的制法。在溶剂如THF中，在有膦如Ph₃P和偶氮二羧酸酯存在下，萘LⅪ与酚ⅩⅩⅩⅤ缩合得到式Ⅰ化合物（式中X³＝-OCH₂-）。

表Ⅰ列出本发明的代表性化合物-式Ⅰb化合物。

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

1 H H OH Phe Ph CO₂Me

2 H H OH Phe Ph CO₂H

3 H H OH Phe Ph COMe

4 H H OH Phe Ph C(OH)Me₂

5 H H OH Phe Ph CH₂OH

6 H H OH Phe Ph CH₂OMe

7 H H OH Phe Ph CH(OH)Me

8 H H OH Phe Ph CH(OMe)Me

9 H H OH Phe Ph Et

10 H H OH Phe Ph COBu

11 H H OH Phe Ph CONMe₂

12 H H OH Phe Ph CH₂SPh

13 H H OH Phe Ph CH₂SMe

14 H H OH Phe Ph CH₂CN

15 H H OH Phe Ph COCH₂SMe

16 H H OH Phe Ph CH₂OCH₂CO₂Me

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

17 H H OH Phe Ph CN

18 H H OH Phe 3-Fu CN

19 H H OH Phe 3-Fu CO₂Me

20 H H OH Phe 3-Fu CHO

21 H H OH 5,3-Pye 3-Fu CN

22 -CH₂O- OH 5,3-Pye 3-Fu CN

23 -CH₂O- OH Phe 3-Fu CN

24 H H OH 2,4-Tze 3-Fu CN

25^*Me H OH Phe 3-Fu CN

26^**Me H OH Phe 3-Fu CN

27^**Me H OMe Phe 3-Fu CN

28 -CH₂O- OMe Phe 3-Fu CN

29 H H OH 6,2-Pye 3-Fu CN

30^*Me Me OH Phe 3-Fu CN

31 -CH₂O- OH Phe 2-Th CN

32 -CH₂O- OH Phe 3-Th CN

33 -CH₂O- OMe Phe 3-Th CN

34 H H OH 5,3-Pye 3-Th CN

35 H H OH Phe 3-Th CN

36 -CH₂O- OH 5,3-Pye 3-Th CN

37 H H OH Phe 2-Tz CO₂Me

38 H H OH Phe 5-Tz CO₂Me

39 H H OH Phe Ph H

40 H H OH 4,2-Pye 3-Fu CN

41 H H OMe 6,2-Pye 3-Fu CN

42 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu CN

43 -CH₂O- OMe 6,2-Pye 3-Fu CN

44 -CH₂O- OH 4,2-Pye 3-Fu CN

45 -CH₂O- OMe 4,2-Pye 3-Fu CN

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

46 -CH₂O- OH 2,4-Pye 3-Fu CN

47 -CH₂O- OMe 2,4-Pye 3-Fu CN

48 H H OH 2,4-Pye 3-Fu CN

49 H H OMe 2,4-Pye 3-Fu CN

50 H H OH 6,2-Pye 3-Th CN

51 H H OH 2,4-Pye 3-Th CN

55 CH₂OH OH OH 6,2-Pye 3-Fu CN

56 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Th CN

57 H H OH Ph 5-Pym CO₂Me

58 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu COMe

59 H H OH Ph 3-Fu CH₂N(OH)COMe

60 H H OH Ph Tet CO₂Me

61 H H OH Ph 2-MeTet CO₂Me

72 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu CN

＊α异构体

＊＊β异构体

表Ⅱ列出本发明的另一些代表性化合物-式Ⅰc化合物。

例号 R¹R³R⁷R⁸Ar²R¹¹

54 -CH₂O- OH F Ph CO₂Me

62 -CH₂O- OH F Ph CN

63 -CH₂O- OH F 3-Fu CO₂Me

64 -CH₂O- OH F 3-Fu CN

65 -CH₂O- OMe F 3-Fu CN

66 -CH₂O- OMe H 3-Fu CN

67 -CH₂O- OMe F 3-Th CN

68 H H OMe F 3-Fu CN

69 H H OMe F 3-Th CN

70 H H OMe F Ph CO₂Me

71 H H OMe F Ph CN

表Ⅲ列出本发明的另一些代表性化合物-式Ⅰd化合物。

R¹⁵Ar²R¹¹

-CO(CH₂)₂CO₂H Ph COCH₃

-CO(CH₂)₂CO₂H Ph CN

-CO-3-Py Ph CN

-CO(CH₂)₂CO₂Me Ph CN

-COCH₂NH₂Ph CN

-COCH₂OH 3-Fu CN

-COCH₂NH₂3-Fu CN

-COCH₂NMe₂3-Fu CN

-COCH₂NMe₂Ph CN

-COCH₂NHMe 3-Fu CN

-COCH(NH₂)CH₂CO₂Me 3-Fu CN

-COCH(NHt-BOC)CH₂CO₂H 3-Fu CN

测定生物活性的方法

可用下列方法测定式Ⅰ化合物对哺乳类白三烯生物合成的抑制活性

筛选人类5-脂氧合酶抑制剂

检测目的：检测目的是选择特别抑制人类5-脂氧合酶活性的试剂，利用从感染了重组杆状病毒的昆虫细胞制成的100，000×g上清液馏分，该杆状病毒含有人类5-脂氧合酶的编码序列。通过在有ATP，钙离子和卵磷脂存在下，用花生四烯酸培养酶后测出的共轭二烯生成的最佳速率（A₂₃₄），用分光光度法检测酶活性。

操作过程：用重组人类5-脂氧合酶作酶源，在分光光度检测仪上检测5-脂氧合酶的活性。按Denis等人（J.Biol.Chem.，266，5072-5079（1991））的方法，从感染了重组杆状病毒rvH5LO（8-1）的S19细胞制备100，000×g馏分，该杆状病毒含有人类5-脂氧合酶的编码区序列。利用Riendeau等人的方法（Biochem.Pharmacol.，38，2323-2321，1989），稍加改变，用分光光度检测仪从共轭二烯生成的最佳速率（A₂₃₄）测定酶活性。培养混合物包括pH7.4的50mM磷酸钠，0.2mM ATP，0.2mM CaCl₂，20μM花生四烯酸（从浓缩100倍的乙醇溶液中取5μL），12μg/mL卵磷脂，一个等分的100，000×g馏分（2-10μL）及抑制剂（终体积0.5mL）。抑制剂以浓缩500倍的DMSO溶液的形式加入。室温下加入一个的等分的酶制剂，使反应开始，跟踪共轭二烯生成速率2min。反应在半微池（容积0.7mL，路径长10mm，内部宽4mm）中进行。用与ChemStation相连的Hewlett-Packard二极管组分光光度计（HP8452A）记录吸光度的变化，其中ChemStation使用了UV/VIS Kinetics Software（Hewlett-Packard）。用最小二乘法计算方程A₂₃₄＝Vot+Ao（式中Vo是速率，t是时间，Ao是时间为零时的吸收），通过第一个20sec期间A234变量的线性近似，从反应的最佳速率算出酶活性。结果用相对于含DMSO载体的对照组的反应速率的抑制百分数表示。

大鼠的腹膜多形核（PMN）白细胞检测

为***麻醉的大鼠注射（I.P.）8mL酪蛋白酸钠悬浮液（ca.50mL水中6g，）。15-24hr.后，杀死鼠（CO₂），用20mL缓冲液（含30mM HEPES的Eagles MEM，用NaOH调pH至7.4）灌洗从腹膜空腔收集细胞。细胞离心成团块沉淀物（350×g，5min），强烈震动下重新悬浮于缓冲液中，用镜头纸过滤，再离心分离，最后悬浮于缓冲液中，浓度为10个细胞/mL。将500μL的一个等分的PMN悬浮液和实验化合物在37℃预培养2min，再加入10μMA-23187。该悬浮液再搅拌4min后，在37℃，向第二个500μL的PMN部分加入一等分的试样，生物检测LTB₄含量。第一次培养产物的LTB₄造成第二个PMN的聚集，因透光率的改变而被测量。选择检测用等分样品的用量，应使末处理的对照物达到次极大的透光率改变（通常-70%）。从样品透光率改变与无化合物的对照物的透光率改变之比，算出对LTB₄生成的抑制百分数。人类多形核白细胞LTB₄的检测

A）人类PMN的制备从前7天未服药的志愿者身上，用肘前静脉穿刺术取得人血。该血立即加到10%（V/V）柠檬酸三钠（0.13M）或5%（V/V）肝素钠（1000IU/mL）中。利用红细胞的葡聚糖沉降，再通过Ficoll-Hypaque（比重1.077）离心分离，从抗凝血中分离PMN，正如Boyum，A.，在Scand.J.Clin.Lab.Invest.，21（Supp 97），77，（1968）中所述。通过溶解，再暴露于氯化铵（0.16M）的缓血酸胺缓冲液（pH 7.65），分离除去污染的红细胞，使PMN以5×10⁵个细胞/mL浓度重新悬浮于HEPES（15mM）-缓冲的Hanks平衡盐溶液中，该盐溶液含Ca²⁺（1.4mM）和镁²⁺（0.7mM），pH7.4。用锥虫兰排除法估计存活率。

B）LTB₄的产生和放射免疫检测。将PMN（0.5mL;2.5×10⁵个细胞）置于塑料试管内，用所需浓度的实验化合物或作为对照的载体（DMSO，最终浓度0.2%）培养（37℃，2min）。加入钙离子载体A23187（最后浓度10μM）或在对照样品中加载体，使LTB₄开始合成，并继续在37℃进行5min。加冷甲醇（0.25mL）终止反应，取出全部PMN反应混合物样品供放射免疫测定LTB₄用。

向反应试管内，加入在放射免疫测定缓冲液（RIA）缓冲液（磷酸钾1mM;EDTA二钠0.1mM;乙基汞硫代水杨酸钠0.025mM;明胶0.1%，pH7.3）中已知浓度的真正的LTB₄样品（50μL），或用RIA缓冲液按1∶1比例稀释的PMN反应混合物。然后加入[³H]-LTB₄（10nCi，在100μL RIA缓冲液中）和LTB₄-抗血清（在RIA缓冲液中的1∶3000稀释液，100μL），并使试管涡流。在4℃过夜培养使反应物达到平衡。为了将游离LTB₄和与抗体结合的LTB₄分离开，加入等分（50μL）活性炭（3%活性炭在含0.25%葡聚糖T-70的RIA缓冲液中），使试管涡流，在室温下置放10min后离心分离（1500×g;10min;4℃）。将含与抗体结合的LTB₄的上清液倾入管形瓶，加入水溶胶2（4mL）。用液体闪烁光谱定量分析放射活性。抗血清的特性和该方法的敏感性由Rokach等人在Prostaglandins Leukotrienes and Medicine，13，21（1984）中作了介绍。计算出实验和对照样品中LTB₄的生成量。用4-参数算法画出抑制剂量-响应曲线并由这些曲线确定IC₅₀值。

哮喘大鼠的检测

大鼠取自近交系哮喘大鼠。雌（190-250g）、雄（260-400g）均有。

晶化和冻干的V级鸡蛋白蛋白来自Sigma Chemical Co.，St.Louis。氢氧化铝来自Regis Chemical Company，Chicago。羟甲丙基甲基麦角酰胺马来酸氢酯由Sandoz Ltd.，Basel提供。

激发及其后的呼吸记录在一透明塑料箱内完成，箱的内部尺寸为10×6×4时。箱顶可揭开;使用时，由4个夹子牢固固定在位置上，同时利用一橡胶软垫圈保持密封。从箱子各端中央经由密封***-Devilbiss喷雾器（40号），同时箱子各端均有一出口。Fleisch No.0000呼吸速度描记器从箱的一端***，同时与一Grass容积压力换能器（PT5-A）连接，该换能器再通过一适宜的耦合器与一Beckman Type R Dynograph相连。在使抗原成烟雾状散开时，将出口打开，并断开呼吸速度描记器与箱室的连接。记录呼吸模型期间，关闭开口，连通呼吸速度描记器与箱室。进行激发时，将2ml 3%抗原的盐水溶液放入喷雾器，用空气从小型的Potter隔膜泵产生烟雾，泵操作压力为10psi，流量为8L/min。

给大鼠注射（皮下）1mL含1mg EA和200mg氢氧化铝的盐水悬浮液，使致敏。这些鼠致敏后使用12-24天。为了免除对5-羟色胺成份的反应，在进行气溶胶激发之前，先用3.0mg/Kg羟甲丙基甲基麦角酰胺静脉预治疗5min。然后使鼠暴露于3%EA的盐水的气溶胶整整1min，再记录其30min的呼吸模型。据呼吸记录确定连续呼吸困难的持续时间。

一般在激发前1-4hr口服或在激发前2min静脉给用化合物。化合物可溶于盐水或1%甲基纤维素（methocel）中，也可悬浮在1%甲基纤维素中。注射量1mL/Kg（静脉）或10mL/Kg（口服）。口服前使鼠饿一夜。化合物活性由其缩短呼吸困难的症状的持续时间（与一组给用载体的对照组相比）的能力决定。通常通过一组剂量来评价一种化合物，并确定出ED₅₀。ED₅₀的定义为可缩短症状持续期50%的剂量（mg/Kg）。

训练的清醒鼠猴（Squirrel Monkey）的肺力学

实验方法包括将训练的鼠猴放在气溶胶暴露室内的椅上。作为对照，在约30min内，记录下呼吸参数的肺力学测量值，建立该天每只猴的正常对照值。作为口服用药，将化合物溶于或悬浮于1%甲基纤维素溶液（甲基纤维素65HG，400CPS），按1mL/Kg体重的剂量服用。作为气溶胶给用化合物，利用一Devilbiss超声喷雾器。用蛔虫属抗原的气溶胶剂激发猴之前的预治疗期为5min-4hr。

激发后，用计算机算出每分钟的每一呼吸参数与对照值的变化百分数，该呼吸参数包括气道阻力（R_L）和动力顺应性（Cdyn）。在激发后最少60min的期间内连续得出每一实验化合物的结果，再将该结果与前面得出的该猴的过去的基线对照值进行比较。此外，将每只猴激发后60min的全部数据（过去基线值和实验值）分别进行平均，用于计算该实验化合物对抑制蛔虫属抗原反应的总的百分数。为了统计分析，采用成对的t-实验（参见McFarlane，C.S.等人的Prostaglandins，28：173-182，1984，和Mcfarlane，C.S.等人的Agents Actions 22：63-68，1987）。

过敏性羊的诱导支气管狭小的预防

A）基本原理某些对一种特定抗原（蛔虫属suum）具有确定的敏感性的过敏羊对吸入剂激发产生急性和迟发性支气管反应。急性和迟发性两种支气管反应的时间历程与哮喘中观察的时间历程相近，且两种反应的药理学改变与人体中发现的改变相似。抗原在这些羊身上的作用在大气道中能明显观察到，且可根据肺阻力或比肺阻力（specific lung resistance）的改变，方便地监控这种作用。

B）方法。动物制备：使用平均体重35Kg（范围：18-50Kg）的成年羊。所有实验用羊符合两条标准：a）对蛔虫属Suum提取液（Greer Diagnosties，Lenois，NC）的1∶1000或1∶10，000稀释液都出现自然的皮肤反应，b）以前对带有蛔虫属Suum的吸入剂的激发都产生反应，出现急性支气管狭小和迟发塞支气管阻性两种反应（Abraham，W.M.等人，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44（1983））。

气道力学测量：将未服镇静剂的羊绑在手推车上，取俯伏位置且头固定不能动。用2%利多卡因溶液进行鼻通道表面麻醉后，将一球形导管从一个鼻孔***食管下部。然后将一套在气管内的导管在一可弯曲的纤维光学支气管镜引导下，从另一鼻孔***。通过食管内的气球形导管（充入1ml空气）测定胸膜压力，该导管放置的位置要使得吸入产生负压，同时伴随可明显辨别出的心原性振动。气管内侧压力的测量采用侧孔导管（内径，2.5mm），该导管向前***并放置在鼻气管导管尖端的末端。转换肺压力、气管压力与胸膜压力之差用压差换能器（DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA）测量。在9Hz频率下检测压力换能器导管***未发现压力和流量之间的相移。为了测量肺阻力（R_L），将鼻气管导管的最大端连到呼吸速度描记器（Fleisch，Dyna Sciences，Blue.Bell，PA）上。流量和转换肺压力的信号记录在示波仪（Model DR-12;Electronics for Medicine，White Plains，NY），该仪器与PDP-11Digital计算机（Digital Equipment Corp.，Maynard，MA）相连，根据转换肺压力，用积分法得到的呼吸容量和流量并连机计算该RL值。利用10-15次呼吸的分析数据确定RL。在一躯体体积描记图上测出胸部气体容量（Vtg），从而得出比肺阻力（SRL＝RL·Vtg）。

气溶胶给药***：利用一次性使用的医用喷雾器（Raindrop

，Puritan Bennett）产生蛔虫属Suum提取液（1∶20）的气溶胶，该喷雾器喷出的气溶胶的平均气动力学直径为6.2μM（几何标准误差，2.1），该尺寸用电子尺寸分析仪（Model 3030;Thermal System，St.Paul，MN）测定。喷雾器的喷出物直接进入一塑料的T型部件，该部件的一端与鼻气管导管相连，另一端与Harvard呼吸器的吸气部分相连。以每分钟20ml速率提供气溶胶，总的定时容量为500ml。这样，在对照剂和药剂实验中，每只羊都接受了剂量相等的抗原。

实验方案：在用抗原激发前，先测出SRL的基线测量值，激发前1hr.开始吸入实验化合物，重复SRL的测量，然后用蛔虫属Suum抗原使羊经受吸入激发。用抗原激发后及激发后的1，2，3，4，5，6，6，5，7，7.5和8小时测出SRL的测量值。利用至少14天时间，分别进行对照剂和药物实验。在进一步的研究中，先给羊用大剂量实验化合物，然后在进行蛔虫属激发之前，再灌注实验化合物0.5-1hr.，激发之后，灌注该化合物8hr。统计学分析：采用Kruskal-Wallis单道ANOVA实验，对对照组和药物处理组动物体对抗原的急性即刻反应和峰值迟发反应进行比较。

制备苄基卤化物

卤化物1：3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]苄基溴

步骤1：3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]甲苯

向-78℃的搅拌的3-溴甲苯（24.3ml;Aldrich）的THF（250ml）溶液中，加入n-BuLi的己烷（1.75M;114mL;Aldrich）溶液。45min后，用四氢吡喃-4-酮（18.5ml;Aldrich）的THF（125ml）溶液处理生成的白色悬浮液。在-78℃下放置45min后，在室温下搅拌混合物1.5hr.。加入饱和NH₄Cl水溶液，分离有机相。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤收集的有机相，干燥（MgSO₄），蒸馏。残留物经快速色谱法提纯（硅胶;己烷/EtOAc（1∶1））后于己烷EtOAc中重结晶，得到标题化合物的白色固体。

步骤2：3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]甲苯

向步骤1的醇（38g）的DMF（300ml）的0℃溶液中，加入NaH（60%，在矿物油中;16g）和甲基碘（31ml）。室温下，氮气氛中搅拌混合物15hr.，再加水（1L）。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤收集的有机相，干燥（MgSO₄）并蒸馏。残留物经快速色谱法提纯（硅胶;己烷/EtOAc（4∶1）），得到标题醚的无色液体。

步骤3：3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]苄基溴

使步骤2的甲苯（16g），N-溴代琥珀酰亚胺（14.6g）和偶氮异丁腈（AIBN）（127mg）的CCl₄（250ml）的混合物回流1.5hr.。过滤并蒸馏滤液得到所需的苄基溴。

卤化物2：3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基）苄基溴

采用卤化物1，步骤3所述的方法，但用3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]甲苯（来自卤化物1，步骤1）代替3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]甲苯，得到标题产物的黄色固体。

卤化物3：3-[4-（4β-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄基溴

步骤1：3-溴-O-四氢吡喃基苄基醇

向0℃的溶于CH₂Cl₂（100ml）的3-溴代苄基醇（11.5g;Aldrich）溶液和对甲苯磺酸一水合物（116mg）加入DHP（6.2ml）。生成的溶液在室温下搅拌3hr.后，用NH₄OAc骤冷。用CH₂Cl₂萃取水相。用盐水洗涤收集的有机相，干燥（MgSO₄）并蒸馏。残留物经快速色谱法提纯（硅胶：己烷/EtOAc（9∶1））得到油状标题化合物。

步骤2：2，6-二甲基四氢吡喃-4-酮

70psi压力下，对2，6-二甲基-γ-吡喃酮（17g，Aldrich）在300ml 95%EtOH中的溶液加氢3天。在硅藻土上过滤后，蒸去溶剂，并用CH₂Cl₂取代之。再用硅藻土（30g）和PCC（48.5g）处理该溶液。悬浮液搅拌3hr.，用Et₂O（300ml）稀释反应，然后在一层硅藻土上过滤。滤液蒸馏至干燥，残留溶液经色谱法（用己烷/Et₂O（1∶1））提纯，得到标题化合物。

步骤3：3-[4-（4β-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]-O-四氢吡喃基苄基醇

采用卤化物1，步骤1所述方法，但用3-溴-O-四氢吡喃苄基醇（来自步骤1）代替3-溴甲苯，并用2，6-二甲基四氢吡喃-4-酮（来自步骤2）代替四氢吡喃-4-酮，得到的标题化合物是α和β异构体（30∶70）的混合物。两种异构体通过快速柱（己烷/EtOAc）（6∶4）分离。β-羟基异构体比α-羟基异构体极性更强。

步骤4：3-[4-（4β-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄基醇

来自步骤3的β-羟基-THF衍生物（1.0g）溶于EtOH（10ml）并用对-甲苯磺酸（30mg）处理。室温下搅拌反应90min。蒸去EtOH，生成的浆经快速色谱法提纯得到标题化合物。

步骤5：3-[4-（4β-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄基溴

向来自步骤4醇（183mg）在CH₂Cl₂（9ml）的溶液，加CBr₄（269mg）。反应在-30℃冷却，分几部分加DIPHOS（298mg）。10min后，用10%EtOAc的己烷溶液（10ml）骤冷反应，但不蒸馏，将溶剂倒入硅胶柱并用EtOAc/己烷（3∶7）洗脱，得到标题化合物。

卤化物4：3-[4-（4α-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄基溴

采用卤化物3，步骤4-5所述的方法，但用α-羟基-THP衍生物（来自卤化物3，步骤3）代替β-羟基-THP衍生物，得到标题化合物。

卤化物5：4-溴甲基-2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑

步骤1：4-甲基-2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑

在-78℃，向4-甲基噻唑（990mg）在THF（10ml）中的溶液加入n-BuLi（1.1M）的己烷（10ml）溶液。生成的悬浮液在-78℃搅拌45min。再缓慢加入四氢-4H-吡喃-4-酮（1.20g）在THF（2ml）中的溶液。混合物在0℃搅拌1hr.，再用饱和NH₄Cl（8ml）水溶液骤冷，并用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机相（3×），干燥并蒸馏成残留物，该物在硅胶柱上经色谱提纯，用1∶1EtOAc和己烷混合物洗脱，得到浅黄色固体产物。

步骤2：4-溴甲基-2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑

采用卤化物1，步骤3的方法，但用来自步骤1的4-甲基-2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑代替已3-[4-（4-甲氧基四氢吡喃基]甲苯，得到白色固体的标题产物。

卤化物6：3-[4-（2，2-二甲基-4-乙基-1，3-二氧戊环基]苄基溴

步骤1：3-甲基苯基乙基（甲）酮

向EtMgBr在Et₂O（3.0M，570ml，Aldrich）中的0℃溶液，缓慢加入间-甲苯基氰（102ml，Aldrich）。室温下搅拌19hr.，加入苯（300ml），生成的混合物冷却至0℃。缓慢加入HCl（6N，600ml）。分离有机相，用5%NaHCO₃和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸馏至得到所需的酮的黄色液体。

步骤2：3-[2-（1-异丙氧基二甲基甲硅烷基丁-2-醇]甲苯

向异丙氧基二甲基甲硅烷基甲基氯化镁（5.6mmol，J.Org.Chem.，1983，48，2120）的THF（10ml）的0℃溶液中，滴加来自步骤1的酮（2.5g）的THF（15ml）溶液。室温及氩气氛下搅拌混合物2hr.，再用饱和NH₄Cl溶液和盐水洗涤，干燥（MgSO₄），蒸馏。残留物经快速色谱提纯（硅胶;己烷/EtOAc（95∶5））得到无色油状标题醇。

步骤3：3-[2-（丁烷-1，2-二醇）]甲苯

使来自步骤2的醇（3.67g），THF（20ml），MeOH（20ml），NaHCO₃（1.25g）和H₂O₂（30%）（12.8ml）的混合物回流3hr.。蒸馏后，残留物溶于EtOAc，用盐水洗涤有机相，干燥（MgSO₄），蒸馏。残留物经快速色谱法提纯（硅胶;己烷/EtOAc（3∶2））得到所需的无色油状的二醇。

步骤4：3-[4-（2，2-二甲基-4-乙基-1，3-二氧戊环基）]甲苯

将浓硫酸（1滴）加入来自步骤3的二醇（1.0g）的丙酮（50ml）溶液。室温下搅拌反应混合物2hr.，再加1N NaOH中和并蒸馏。残留物经快速色谱法提纯（硅胶;己烷/EtOAc（75∶5））得到无色油状标题甲苯。

步骤5：3-[4-（2，2-二甲基-4-乙基-1，3-二氧戊环基）]苄基溴

采用卤化物1，步骤3的方法，但用来自步骤4的甲苯代替3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]甲苯，得到油状标题苄基溴。

制备醇

醇1：3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄基醇

步骤1：3-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基苄基醇

向3-溴代苄基醇（25g，134mmol）的无水DMF（300ml）溶液中，加入三乙胺（17.6g，174mmol），再加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物（40.4g，147mmol）。混合物搅拌24hr.，倒入饱和NH₄Cl水溶液（1L），用Et₂O萃取。用盐水洗涤收集的有机相，在MgSO₄上干燥并蒸馏。在硅胶柱上经快速色谱法（2.5%EtoAc 于己烷中）提纯得到无色油状标题化合物。

步骤2：3-[4-（4-羟基）四氢呋喃基]苄基醇

采用卤化物1，步骤1的方法，但用3-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基苄基醇（来自步骤1）代替3-溴甲苯，得到标题化合物的叔丁基二苯基甲硅烷基醚衍生物。室温下，用含5当量Bu₄NF的干燥THF处理粗制品1.5hr.。蒸出溶剂后，粗制品在硅胶柱上经快速色谱提纯（甲苯∶EtOAc/1∶4）得到纯的无色油状标题化合物。

醇2和3：3-[4-（4α-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄基醇（2）和3-[4-（4β-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄基醇（3）

采用卤化物1，步骤1的方法，但用3-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基苄基醇（来自醇1，步骤1）代替3-溴甲苯，用2-甲基四氢吡喃-4-酮（JACS，1982，104，4666）代替四氢吡喃-4-酮。得到标题化合物的叔丁基二苯基甲硅烷基醚衍生物的α-和β-异构体混合物。室温下，用含5当量Bu₄NF的干燥THF处理该混合物1.5hr.。蒸出溶剂后，用快速色谱法（甲苯∶EtOAc/1∶4）分离两种异构体，先得到α-羟基异构体（醇2），再得到β-异构体（醇3），两者比例1∶2.8。

醇4：[1S，5R]3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧双环[3.2.1.]辛基]苄基醇

步骤1：2，4-二-O-对-甲苯磺酰基-1，6-脱水-β-D-葡糖

在0℃，将1，6-脱水-β-D-葡糖（50g，308mmol）的干燥吡啶（100ml）溶液滴加到溶于CHCl₃（350ml）和吡啶（200ml）的对-甲苯磺酰氯（123g，647mmol）溶液中。室温下搅拌反应混合物至少2天。加水，再搅拌反应混合物1hr.，倾析出有机相，用CHCl₃重新萃取水相。收集的有机相经H₂SO₄（10%）洗至pH保持酸性，最后用饱和NH₄OAc溶液洗涤。得到的有机相在MgSO₄上干燥并蒸出溶剂。在用己烷∶EtOAc（1∶1）洗脱的硅胶柱上用快速色谱法提纯得到的浆状物，得到油状标题化合物。

步骤2：[1S，3S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-3-醇

在-40℃，使来自步骤1的二甲苯磺酸酯衍生物（107g，0.228mmol）溶于THF（1.6L），缓慢加入含过氢化物（Super-Hydride）的THF（800ml，1M，0.8mmol）。室温下搅拌得到的反应混合物过夜。反应经套管进行使用外部冷却的冷H₂O（226ml）中，依次加入3N NaOH（640ml，1.92mmol）和H₂O₂（30%）（490ml，4.3mmol）。室温下搅拌1hr.，将上清液（THF层）与水层分离并浓缩。得到的残留物与水层混合，在连续萃取器内用CH₂Cl₂萃取。有机层干燥（MgSO₄）并蒸馏至干燥，将油状残留物溶于热的Et₂O中，过滤，蒸馏至干燥，得到含2-辛醇异构体杂质的标题化合物。粗产品直接用于下步反应。

步骤3：[1S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-3-酮

将含步骤2的粗制品醇（16.6g，89mmol）的CH₂Cl₂（200ml）缓慢加入PCC（38.4g，178mmol）和硅藻土（22g）的CH₂Cl₂（400ml）悬浮液中，搅拌1hr.。用Et₂O（600ml）稀释反应混合物并在硅藻土上过滤。蒸馏滤液，并用Kügelrohr设备蒸馏残留物（100℃，1.8mm/Hg），得到油状标题产物。

步骤4：[1S，5R]3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄基醇

采用卤化物1，步骤1的方法，但用3-溴-O-叔丁基二苯基-甲硅烷基苄基醇（来自醇1，步骤1）代替3-溴甲苯，得到标题化合物的叔丁基二苯基-甲硅烷基醚衍生物。用含1当量Bu₄NF的干燥THF溶液在室温下处理该粗制品1.5hr.。蒸出溶剂后，粗制品在硅胶柱上（己烷∶EtOAc，4∶1）经快速色谱提纯，得到纯的无色油状标题产物。

醇5：5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇

步骤1：5-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基吡啶-3-基甲醇

室温下，向5-溴代吡啶-3-基甲醇（Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446）（29g，154mmol）和叔丁基氯代二苯基甲硅烷（47.5g，173mmol）的CH₂Cl₂（500ml）溶液，加入咪唑（15.8g，232mmol）。混合物搅拌1hr.后过滤。蒸馏滤液，残留物在用EtOAc和己烷的1∶7混合物洗脱的硅胶柱上经色谱提纯，得到无色油状产物。

步骤2：5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]-O-叔丁基二苯基甲硅烷基吡啶-3-基甲醇

向冷却至-70℃的步骤1的甲硅烷醚（50g，117mmol）的THF（500ml）溶液中，缓慢加入n-BuLi的1.12M的己烷（115ml，129mmol）溶液，得到深棕色溶液。向该溶液加入四氢-4H-吡喃-4-酮（14.1g，141mmol）的THF（925ml）溶液。混合物在-70℃搅拌1hr.，缓慢用饱和NH₄Cl水溶液（50ml）骤冷，并使升至室温。用EtOAc（500ml）稀释后，混合物经盐水洗涤（4×），在Na₂SO₄上干燥，蒸馏。经过硅胶色谱柱，用EtOAc洗脱，得到固化的产物油。

步骤3：5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇

向步骤2的甲硅烷醚（20.35g，45.5mmol）的THF（350ml）溶液加入1M的Bu₄NF THF溶液（52ml）。室温下搅拌混合物1hr.。蒸出溶剂，残留物经过硅胶色谱短柱，用1∶4的EtOH和EtOAc混合物洗脱，经Et₂O研制并过滤后，得到标题产物的浅黄色固体;m.p.145-147℃。

醇6：6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇

步骤1：2-溴-6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶

将2，6-二溴吡啶（15g）在Et₂O（375ml）中的溶液冷却至-78℃。向该悬浮液缓慢加入含n-BuLi 2M的己烷（47.5ml，0.9eq.），-78℃下，再搅拌混合物15min.。缓慢加入四氢-4H-吡喃-4-酮（11.6g）在Et₂O（25ml）中的溶液。-78℃下，再搅拌生成的白色悬浮液15min.。加入饱和NH₄Cl（100ml）水溶液，使混合物升至室温。用EtOAc稀释后，用盐水洗涤有机相（4×），干燥，蒸馏。残留物用Et₂O研制后过滤，得到标题产物的白色固体;m.p.131-133℃。

步骤2：6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇

向冷至0℃的步骤1的溴代衍生物（7.7g）在THF（50ml）和Et₂O（150ml）中的溶液，缓慢加入含n-BuLi 2M的己烷（30ml），得到红棕色悬浮液。将混合物表面上方的进口管与烧瓶连接，烧瓶内仲甲醛（25g）在175℃下加热使产生甲醛。待全部仲甲醛分解后，向反应混合物加饱和NH₄Cl（100ml）水溶液和EtOAc（500ml）。有机相经盐水洗涤（4×），干燥、蒸馏得到残留物，该物经过硅胶色谱柱，用EtOAc洗脱，得到标题产物的稠黄色油。

醇7：6-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇

步骤1：2-溴-6-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]吡啶

向冷至0℃的KH（35%悬浮于油中，1.25g）在THF（75ml）中的悬浮液加入来自醇6，步骤1的2-溴-6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶。待放气后，使混合物升至室温，得到粘稠悬浮液。向悬浮液加甲基碘（1.71g），室温下搅拌形成的悬浮液30min.。蒸出THF，残留物在H₂O和EtOAc之间分配。蒸馏有机相得到的残留物用己烷研制，过滤，得到产物的白色固体;m.p.69-71℃。

步骤2：6-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇

采用醇6，步骤2的方法，只是用步骤1的溴代衍生物代替2-溴-6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶，得到标题产物的白色固体;m.p.84-86℃。

醇8：4-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇

采用醇5，步骤1-3的方法，但用4-溴吡啶-2-基甲醇（Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446）代替5-溴-吡啶-3-基甲醇作起始原料，得到标题产物的白色固体。

醇9：[1S，5R]-5-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-3-基甲醇

采用醇5，步骤2-3的方法，只是用来自醇4，步骤3的[1S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-4-酮代替四氢-4H-吡喃-4-酮，得到标题产物的白色固体。

醇10：[1S，5R]-6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲醇

步骤1：6-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基吡啶-2-基甲醇

采用醇5，步骤1的方法，但用6-溴代吡啶-2-基甲醇（Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2446）代替5-溴代吡啶-3-基甲醇，得到无色油状标题产物。

步骤2：[1S，5R]-6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲醇

采用醇5，步骤2-3的方法，但用来自步骤1的6-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基吡啶-2-基甲醇代替5-溴-O-叔丁基二苯基甲硅烷基吡啶-3-基甲醇，并用来自醇4，步骤3的[1S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-4-酮代替四氢-4H-吡喃-4-酮，得到标题产物的白色固体。

醇11：2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-4-基甲醇

采用醇5，步骤1-3的方法，但用2-溴吡啶-4-基甲醇（Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2446）代替5-溴-吡啶-3-基甲醇作起始原料，得到标题产物的白色固体。

醇12：[1S，5R]5-氟-3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]酚

步骤1：2，4-二-O-P-甲苯磺酰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖

向1，6-脱水-β-D-葡糖（50g，308mmol）在0℃的干燥吡啶（100ml）中的溶液滴加对-甲苯磺酰氯（123g，647mmol）溶于CHCl₃（350ml）和吡啶（200ml）的溶液。室温下搅拌反应混合物至少2天。加水并搅拌反应混合物约1hr.后，倾析出有机层，用CHCl₃重新萃取水相。收集的有机层经H₂SO₄（10%）洗至pH保持酸性，最后用饱和NH₄OAc溶液洗涤。得到的有机层在MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。得到的浆状物在硅胶柱上经快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc（1∶1）洗脱，得到油状标题化合物。

步骤2：[1S，3S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-3-醇

将步骤1的二甲苯磺酸酯衍生物（107g，0.228mmol）溶于-40℃的THF（1.6L）中，缓慢加入含过一氢化物的THF（800ml，1M，0.8mmol）。室温下将反应混合物搅拌过夜。反应通过套管倾入用外部冷却的冷H₂O（226ml）中，再依次加入3N NaOH（640ml，1.92mmol）和H₂O₂（30%）（490ml，4.3mmol）。室温下反应搅拌1hr.。上清液（THF层）与水相分离后浓缩。得到的残留物与水层结合，在连续萃取器中用CH₂Cl₂萃取。有机层干燥（MgSO₄），蒸馏至干燥。油状残留物溶于热Et₂O，过滤并蒸馏至干燥，得到含有杂质2-辛醇异构体的标题化合物。该粗制品直接用于下步。

步骤3：[1S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-3-酮

将步骤2粗制醇（16.6g，89mmol）的CH₂Cl₂（200ml）溶液缓慢加入PCC（38.4g，178mmol）和硅藻土（22g）的CH₂Cl₂（400ml）悬浮液内，搅拌1hr.。反应混合物经Et₂O（600ml）稀释后在硅藻土上过滤。蒸馏滤液，并用Kügelrohr设备蒸馏残留物（10℃，1.8mm/Hg），得到油状标题产物。

步骤4：[1S，5R]O-苄基-3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]-5-氟代苯酚

向在-78℃下搅拌的O-苄基-3-溴-5氟苯酚（1.03g，EP 385662）的THF（15mL）溶液，加入含n-BuLi的己烷溶液（2.5M，1.62ml）。1hr.后，滴加入来自步骤3的[1S，5R]6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛-3-酮（471mg）的THF（2ml）溶液。在-78℃反应45min后，混合物在0℃搅拌1hr.。加入饱和NH₄Cl水溶液，分离有机相。用EtOAc萃取水相（3×），收集的有机相经盐水洗涤，干燥（MgSO₄），蒸馏，得到油状标题产物。

步骤5：[1S，5R]5-氟-3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苯酚

H₂（1atm）气氛中，搅拌来自步骤4的O-苄基苯酚衍生物（1.1g），Pd/C（10%）（100mg），与EtOH（20ml）的混合物1hr.。再加入CH₂Cl₂（20ml），在硅藻土上过滤得到的混合物。蒸馏滤液，粗制品在硅胶柱上经过快速色谱提纯，用EtOAc/己烷（3∶2）洗脱，得到标题产物的白色固体。

萘酚的制备

萘酚1：1-苯基-3-羧基-6-萘酚

方法A（方案Ⅰ）：

步骤1：4-羟基-2-（3-甲氧基亚苄基）-4-苯基丁-3-烯酸内酯

搅拌4-苯基-4-氧代丁酸（52g），间-茴香醛（47.6g），乙酸钠（24g）和乙酸酐（177.5g）的混合物，并在70℃加热8hr.。冷至室温后，用H₂O（1L）稀释生成的黄色浆液，搅拌15min，倾析出上清液。按同样方式用H₂O洗涤固体（3×），过滤，再用H₂O充分洗涤。仍然牢固堆在一起的黄橙色固体直接用于下步。

步骤2：1-苯基-3-羧基-6-甲氧基萘

使步骤1的粗制内酯悬浮于冰AcOH（750ml）和37%HCl（750ml）中，回流2.5hr.。冷至室温后，加水（1.5L）。搅拌15min，倾析出上清液。固体与水（2L）一起再搅拌，过滤，用H₂O充分洗涤，真空干燥。将该固体在1∶1的Et₂O和己烷混合物（500ml）中搅拌2hr.，过滤，得到所需萘甲酸的米黄色固体。

步骤3：1-苯基-3-羧基-6-萘酚

将步骤2的酸（55g）和盐酸吡啶（400g）在175℃下一起加热10hr.。冷却至室温后，加H₂O（2L），搅拌15min.，过滤。固体溶于H₂O（1.5L）和10N NaOH水溶液（35ml），过滤溶液，用1N盐酸水溶液酸化滤液。滤出析出的沉淀，用H₂O充分洗涤，干燥，得到所需萘酚的棕黄色固体。

萘酚2：1-（3-呋喃基）-3-羧基-6-萘酚

步骤1：4-（3-呋喃基）4-氧代丁酸乙酯

N₂气氛中，使3-糠酸（25g，0.223mmol）溶于CH₂Cl₂（200ml）和DMF（几滴），在0℃加入草酰氯（23.9ml，0.267mmol）。生成的溶液在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min。蒸出溶剂，代之以添加干燥苯（200ml）。在另一烧瓶内，使3-碘代丙酸乙酯（73.25g，0.334mmol）溶于干燥苯（400ml），然后加入二甲基乙酰胺（45ml）和Zn-Cu（32g，0.512mmol）。混合物在室温搅拌1hr.，60℃搅拌3hr.。加入（PH₃P）₄Pd（O）（10.25g，8.87mmol），在相同温度下搅拌反应5min。除去油浴，立即全部加入酰基氯和苯的溶液。混合物搅拌30min.，用EtOAc稀释，依次用HCl 1N（2×），饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸馏。粗制残留物在硅胶柱上经色谱提纯，用己烷∶EtOAc（9∶1）洗脱，得到标题产物的白色固体。

步骤2：4-（3-呋喃基）-4-氧代丁酸

使步骤1的酮酯（38.9g，0.193mmol）溶于MeOH∶H₂O∶THF（3∶1∶2）（150ml）的混合物，加1N NaOH（213ml，0.213mmol）。室温下搅拌反应过夜。浓缩混合物，用1NHCl酸化，用EtOAc萃取（2×），盐水洗涤，MgSO₄上干燥，过滤并蒸馏后得到标题产物的米黄色固体。

步骤3：1-（3-呋喃基）-3-羧基-6-萘酚

采用萘酚1，步骤1-3的方法，但用步骤2的4-（3-呋喃基）-4-氧代丁酸代替4-苯基-4-氧代丁酸，得到标题产物的米黄色固体。

萘酚3：1-（2-噻吩基）-3-氰基-6-羟基萘

方法B（方案Ⅱ）

步骤1：3-乙酯基-4-（3-苄氧基苯基）-3（Z）-丁烯酸

向含LiOMe的MeOH溶液（2.7M，450ml）滴加3-苄氧基苯甲醛（100g，0.47mmol）和二乙基琥珀酸酯（123g，0.71ml）的混合物。反应混合物回流16hr.，冷至室温，蒸出溶剂。残留物用50%HCl酸化至pH2，用EtOAc（800ml）萃取。有机相经H₂O洗涤（3×）再用饱和NaHCO₃溶液萃取。用6N HCl酸化碱萃取液至pH2，再用EtOAc（3×250ml）萃取。有机相经盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏，得到油状标题化合物。

步骤2：1-三氟乙酰基-3-甲酯基-6-苄氧基萘

向步骤1的相应酸（71g，0.22mmol）的TFAA（270ml）和CH₂Cl₂（70ml）溶液，-10℃下分批加入NaOAc（36g，0.44mmol）。除去冷却浴，室温下搅拌反应混合物2hr.。蒸出溶剂，残留物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液，盐水洗涤几次，蒸除溶剂，得到油状标题化合物。

步骤3：1-羟基-3-甲酯基-6-苄氧基萘

将步骤2的三氟乙酸基衍生物溶于MeOH（300ml），分批加入K₂CO₃（30g，0.22mmol）。反应混合物搅拌16hr.，移入1N HCl溶液中，用EtOAc萃取。收集的有机相依次用H₂O、盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。经快速色谱法（己烷∶EtOAc;4∶1）提纯，得到油状标题化合物。

步骤4：1-三氟甲磺酰基-3-甲酯基-6-苄氧基萘

向步骤3的醇（410mg，1.3mmol）的CH₂Cl₂（20ml）溶液中加入Et₃N（0.2ml，1.6mmol）和0℃下加入三氟甲基磺酸酐（0.25ml，1.55mmol）。反应混合物搅拌16hr.，经CH₂Cl₂稀释，依次用1N HCl，盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。经快速色谱法（己烷∶EtOAc;85∶15）提纯，得到油状标题化合物。

步骤5：1-（2-噻吩基）-3-甲酯基-6-苄氧基萘

在-78℃，向2-溴代噻吩（579mg，3.6mmol）的干燥THF（10ml）溶液中，加入含n-BuLi的己烷溶液（1.8ml，3.6mmol，1.96M）。溶液搅拌1hr.，滴加（MeO）₂B（0.4ml，3.6mmol），30min后，加入来自步骤4的相应的三氟甲磺酸酯在含（Ph₃P）₄Pd（340mg，0.3mmol）的THF（6ml）和H₂O（2ml）中的混合物。除去冷却浴，混合物加热至60℃1hr.。蒸出溶剂，加H₂O，并用EtOAc萃取。收集的有机相依次用水、盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。经快速色谱法（甲苯∶EtOAc;99.5∶0.5）提纯，得到标题化合物固体。

步骤6：1-（2-噻吩基）-3-氰基-6-苄氧基萘

向步骤5的酯（420mg，1.1mmol）的甲苯（10ml）悬浮液中加二甲基氨化铝溶液（1M，3.4ml，3.4mmol）。混合物回流16hr.，移入1N HCl溶液中，用EtOAc萃取。收集的有机相经盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。将粗制品溶于THF（8ml），0℃下加入TFAA（0.5ml，3.4mmol）。除掉冷却浴，室温下搅拌反应混合物2hr.。加水并用EtOAc萃取混合物。收集的有机相依次用H₂O、盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸馏，得到油状标题化合物。

步骤7：1-（2-噻吩基）-3-氰基-6-羟基萘

将步骤6的粗制苄氧基萘衍生物的苯硫基甲烷（2ml）和TFA（6ml）溶液在65℃下加热1hr.。蒸出溶剂，得到的混合物通过快速色谱柱，用己烷∶EtOAc（95∶5）洗脱，得到标题化合物固体。

萘酚4：1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-羟基萘

采用萘酚3，步骤5-7的方法，但用3-溴噻吩代替2-溴噻吩，用Et₂O代替THF，得到标题产物的白色固体。

萘酚5：1-（2-噻吩基）-3-甲酯基-6-萘酚

方法C（方案Ⅲ）：

步骤1：3-乙酯基-4-（3-甲氧基苯基）-3（Z）-丁烯酸

向回流下的含LiOEt的EtOH溶液（1.92M，450ml）滴加间-茴香醛（90g）和琥珀酸二乙酯（150g）的混合物。反应用50%HCl酸化至pH2，用EtOAc（800ml）萃取。有机相经H₂O洗涤（3×）后，用饱和NaHCO₃溶液萃取。用6N HCl酸化碱提萃液至pH2后，用EtOAc提取（3×，250ml）。有机相经盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸馏，得到油状标题化合物。

步骤2：3-乙酯基-4-（3-甲氧基苯基）丁酸

对步骤1的一元酸（115g）的含Pd/C 10%（4g）的AcOH（320ml）溶液中加氢（Parr，20psi）5hr.。反应混合物经过滤，蒸除溶剂后，得到油状标题化合物。

步骤3：3-乙酯基-6-甲氧基-1-四氢萘酮

向步骤2的一元酸（30g）和NaOAc（20g）的0℃的混合物滴加TFAA（100ml）（3hr.之内）。室温下搅拌反应混合物3hr.，倒入碎冰中，用6N NaOH中和，用EtOAc萃取，H₂O和盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸馏。残留物经快速色谱法提纯，用己烷∶EtOAc（80∶20→75∶25）洗脱，得到油状标题化合物。

步骤4：1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

在-78℃，向噻唑（428ml，6.04mmol）的Et₂O（20ml）溶液滴加n-BuLi的己烷溶液（1.96M，3.08ml），溶液搅拌30min.。滴加步骤3的酮酯（1g，4.02mmol）的Et₂O（2ml）溶液，反应在-78℃搅拌1hr.后升至室温。加饱和NaHCO₃溶液，用Et₂O萃取混合物（2×），用H₂O洗涤，MgSO₄上干燥，过滤，蒸馏。粗制化合物在硅胶柱上经快速色谱法提纯（己烷∶EtOAc;7∶3），得到标题醇和由于失去EtOH生成的内酯的黄油状混合物。

步骤5：1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-3，4-二氢萘

向含步骤4的醇酯和内酯的混合物（490mg，1.47mmol）的苯（20ml）中加CSA（273mg，1.47mmol）。混合物用Dean Stark回流16hr.。溶液经EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO₃和H₂O洗涤，MgSO₄上干燥并蒸馏，得到棕色油状标题产物。

步骤6：1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-萘

向步骤5的二氢萘衍生物（407mg，1.47mmol）的苯（20ml）溶液加DDQ（334mg，1.47mmol）。5min.后，蒸除溶剂，粗品经硅胶柱提纯，用EtOAc∶己烷（3∶7）洗脱，得到深色油状标题产物。

步骤7：1-（2-噻唑基）-3-羧基-6-萘酚

采用萘酚1，步骤3的方法，只是用步骤6的1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基萘代替1-苯基-3-羧基-6-甲氧基萘，得到的标题化合物直接用于下步。

步骤8：1-（2-噻唑基）-3-甲酯基-6-萘酚

向步骤7的酸（108mg，0.4mmol）的EtOAc（20ml）溶液加入过量的含CH₂N₂的Et₂O。5min后，蒸馏溶液，得到橙色油状标题化合物。

萘酚6：1-（5-噻唑基）-3-甲酯基-6-萘酚

步骤1：1-（5-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

在-78℃，向2-三甲基甲硅烷基噻唑（2.2g，13.9mmol）（J.Org.Chem.，1988，53，1748）的Et₂O（12ml）溶液，滴加n-BuLi的己烷溶液（2.45M，5.68ml），溶液搅拌30min。滴加萘酚5，步骤3的酮酯（2.0g，8.05mmol）的Et₂O（5ml）溶液，反应在-78℃下搅拌1hr.，升至室温。加入饱和NaHCO₃溶液，用Et₂O萃取混合物（2/），用H₂O洗涤，MgSO₄上干燥，过滤并蒸馏。粗制化合物在硅胶柱上经快速色谱法提纯，用己烷∶EtOAc（7∶3）洗脱，直接得到油状标题醇。

步骤2：1-（5-噻唑基）-3-甲酯基-6-萘酚

用萘酚5，步骤5-8的方法，但用步骤1的1-（5-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚代替1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，得到标题化合物的橙色固体。

萘酚7：1-苯基-6-萘酚

1-苯基-3-羧基-6-萘酚（萘酚1，250mg）和含铜粉（125mg）的喹啉（6ml）的混合物在225℃下加热3.5hr.。冷却的混合物经EtOAc稀释，1N盐酸水溶液洗两次后再用H₂O，NaHCO₃水溶液洗，之后再用H₂O洗，干燥，蒸馏。残留物在硅胶柱上经色谱法提纯，用1∶3EtOAc和己烷混合物洗脱，得到最后的油状萘酚，该油固化成浅棕色固体。

萘酚8：1-苯基-3-乙酰基-6-萘酚

向1-苯基-3-羧基-6-萘酚（萘酚1）（12g）的Et₂O（150ml）的0℃溶液中，滴加含MeLi的Et₂O（1.4M，160ml）（45min内）。室温下搅拌反应混合物24hr.，用TMSCl骤冷至pH～1，再加H₂O（100ml）。2hr.剧烈搅拌后，分离有机相，用H₂O，饱和K₂CO₃溶液（3×），盐水洗涤，MgSO₄上干燥并蒸馏。用Et₂O处理固体，过滤，得到标题化合物的米黄色固体。

萘酚9：1-苯基-3-戊酰基-6-萘酚

采用萘酚8的方法，但用n-BuLi取代MeLi，得到标题化合物的乳色固体。

萘酚10：1-苯基-3-乙基-6-萘酚

向1-苯基-3-乙酰基-6-萘酚（萘酚8）（300mg）的EtOAc溶液中加Pd（OH）₂/C（20%，50mg）在H₂（气球）下搅拌24hr.。混合物在硅藻土上过滤，蒸馏滤液。残留物经快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc∶CH₂Cl₂（9∶1∶5）洗脱，得到标题化合物。

萘酚11：1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚

向1-苯基-3-羧基-6-萘酚（萘酚1）（5g）的MeOH（60ml）悬浮液中，滴加亚硫酰氯（1.52ml）。室温下混合物搅拌过夜，得到红色溶液。蒸出MeOH，残留物在硅胶柱上色谱法提纯，用1∶1的EtOAc和己烷混合物洗脱，得到酯的褐色固体。

萘酚12：1-（3-呋喃基）-3-甲酯基-6-萘酚

向1-（3-呋喃基）-3-羧基-6-萘酚（萘酚2）（50g）的MeOH（300ml）溶液中，通入HCl（g）鼓泡10min。反应混合物室温下搅拌1hr.，再于70℃搅拌3hr.。蒸除溶剂，将残留物溶于EtOAc，用H₂O，饱和NH₄Cl溶液，盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸除溶剂，得到标题化合物的浅黄色固体。

萘酚13：1-苯基-3-氰基-6-萘酚

向1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11）（890mg，3.19mmol）的甲苯（50ml）悬浮液中，加二甲基氨化铝（1M，9.59mmol），9.59ml。混合物加热回流16hr.。在0℃，小心加入1N HCl（过量），混合物在0℃搅拌15min，然后用CH₂Cl₂萃取（2×）。从萃取液滤出沉淀（1）。有机相经盐水洗涤，MgSO₄上干燥，过滤并蒸馏得到白色固体（2）。沉淀（1）在EtOAc中搅拌30min.，过滤，蒸馏滤液。残留物溶于二噁烷（5ml），加入吡啶（969μl，12mmol），溶液在0℃冷却。加TFAA（867μL，6mmol），移开冰浴，混合物在室温下搅拌1hr.。向反应中加水，用EtOAc萃取溶液（2×），用盐水洗涤，干燥，蒸馏得到固体（3）。粗制化合物（2+3）经快速色谱法提纯，用EtOAc∶己烷（7∶3）作洗脱剂。得到标题化合物的黄色固体。

萘酚14：1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚

采用萘酚13的方法，用1-（3-呋喃基）-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚12）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题产物的固体;m.p.194-195℃。

萘酚15：1-（3-呋喃基）-3-甲酰基-6-萘酚

向-78℃的1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14）（1.5g）的THF（30ml）溶液滴加含DIBAL-H的甲苯（1.5M，9.3ml）。反应混合物升至室温，搅拌1hr.，冷至0℃，用滴加10%的HCl骤冷，用EtOAc稀释。分离有机相，用H₂O，盐水洗涤，MgSO₄上干燥。蒸除溶剂，得到标题化合物的泡沫体。

萘酚16：1-苯基-3-甲基硫代乙酰基-6-萘酚

步骤1：1-苯基-3-甲酯基-6-苄氧基萘

采用萘酚3，步骤5的方法，但用溴代苯代替2-溴噻吩，得到标题化合物。

步骤2：1-苯基-3-羧基-6-苄氧基萘

采用萘酚2，步骤2的方法，但用步骤1的1-苯基-3-甲酯基-6-苄氧基萘代替4-（3-呋喃基）-4-氧代丁酸乙酯，得到标题化合物。

步骤3：1-苯基-3-氯乙酰基-6-苄氧基萘

向步骤2的酸（1.5g）的CH₂Cl₂（50μl）溶液中加入草酰氯（700ml）。反应混合物室温下搅拌6hr.，蒸出溶剂。残留物溶于Et₂O（20ml），加入过量的含CH₂N₂的Et₂O。室温下1hr.后，使HCl（气）通过反应混合物鼓泡10min。然后用Et₂O稀释混合物，用H₂O（2×），pH7的缓冲液，盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。残留物经快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc∶CH₂Cl₂（95∶5∶30）洗脱，得到标题化合物的浅黄色固体。

步骤4：1-苯基-3-甲基硫代乙酰基-6-苄氧基萘

步骤3的氯乙酰基衍生物（150mg），Cs₂CO₃（75mg），硫代乙酸（30μl）和EtOH（10ml）的混合物在室温下搅拌1hr.。反应混合物经Et₂O稀释，pH7的缓冲溶液和盐水洗涤，蒸除溶剂。残留物溶于MeOH，加入NaOMe（1M，3滴）和MeI（50μL）。室温下搅拌混合物3hr.，用饱和NH₄Cl溶液和Et₂O稀释。分离有机相，用H₂O，盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。残留物经快速色谱分离，用己烷∶EtOAc（85∶15）洗脱，得到标题化合物的泡沫物。

步骤5：1-苯基-3-甲基硫代乙酰基-6-萘酚

步骤4的甲基硫代乙酰基衍生物（140mg）的AcOH（1ml）和浓HCl（1ml）溶液在室温下搅拌18hr.。反应混合物经Et₂O稀释，经H₂O（2×）、饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。残留物经快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc∶CH₂Cl₂（85∶15∶50）洗脱，得到标题化合物的泡沫物。

萘酚17：1-苯基-3-苯基硫代甲基-6-萘酚

步骤1：1-苯基-3-羟甲基-6-萘酚

1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11）（2.5g，9mmol）的0℃干燥THF（50ml）溶液中，加入DIBAL-H（4.8ml，2.7mmol，3eq）。溶液搅拌2hr.。然后加甲醇（过量），蒸除溶剂。混合物用EtOAc稀释，依次用1N HCl，H₂O，盐水洗涤，得到标题化合物。

步骤2：1-苯基-3-氯甲基-6-萘酚

向步骤1的醇（1.46g，5.8mmol）的CH₂Cl₂（50ml）的溶液中，加CCl₄（5.7ml，58mmol，10eq.），再加Ph₃P（3g，11.7mmol，2eq.）。混合物回流2hr.，蒸出溶剂，在硅胶柱上用快速色谱提纯（己烷∶EtOAc;8∶2），得到标题化合物。

步骤3：1-苯基-3-苯基硫代甲基-6-萘酚

向步骤2的卤化物（600mg，0.22mmol）的干燥DMF（5ml）溶液中在室温下加NaH（90mg，2.2mmol），再加硫代苯酚（114ml，1.1mmol）。反应混合物室温下搅拌18hr.，再移到H₂O中，用EtOAc萃取。收集的有机相经盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂后，在硅胶柱上快速色谱法提纯（己烷∶EtOAc;7∶3），得到标题化合物。

萘酚18：1-苯基-3-二甲基甲酰胺基-6-萘酚

含1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11）（125mg）的甲苯（10ml）和含二甲基铝二甲基胺（Me₂AINMe₂）的0.2M甲苯（5ml）的混合物加热到85℃维持5hr.，再冷却到室温，用EtOAc稀释，用饱和NH₄Cl溶液，盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。固体残留物经Et₂O处理并过滤后，得到标题化合物的白色固体。

萘酚19：1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-萘酚

步骤1：2-（α-羟苄基）-5-苄氧基苯甲醛二甲醇缩醛

向2-溴-5-苄氧基苯甲醛二甲醇缩醛（Tet.Lett.，22，5027（1981））（130g）的-78℃的THF（2.0L）溶液中，滴加含n-BuLi（210ml，1.91M）的己烷溶液。15min后，滴加3-糠醛（26.7ml）的THF（50ml）溶液。移开冷却浴，将反应混合物缓慢（40min）升至-10℃，用饱和NH₄Cl溶液骤冷。用Et₂O（2.0L）稀释反应混合物。倾析有机相，经H₂O洗涤（3×），盐水洗涤，MgSO₄上干燥，蒸出溶剂。残留物在硅胶柱上色谱提纯（己烷/EtOAc;95∶5-85∶15）得到标题产物的泡沫体。

步骤2：1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-苄氧基萘

向步骤1的醇（200mg）的氯苯（20ml）溶液加入丙烯腈（800μl）和三氟乙酸（100μl）。反应混合物加热回流6hr.，再冷至室温。蒸出溶剂，残留物在硅胶柱上快速色谱提纯（己烷∶EtOAc，85∶15），得到标题化合物的黄色固体。

步骤3：1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-萘酚

采用萘酚3，步骤7的方法，但用1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-苄氧基萘代替1-（2-噻吩基）-3-氰基-6-苄氧基萘，得到标题产物。

萘酚20：1-（3-呋喃基）-3-乙酰基-6-萘酚

采用萘酚8的方法，但用1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14）代替1-苯基-3-羧基-6-萘酚（萘酚1），得到标题产物固体。

萘酚21：1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-萘酚

步骤1：1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-甲氧基-萘

采用萘酚3，步骤5的方法，但用5-溴嘧啶代替2-溴噻吩，用1-三氟甲磺酰基-3-甲酯基-6-甲氧基萘代替1-三氟甲磺酰基-3-甲酯基-6-苄氧基萘，得到标题化合物。

步骤2：1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-萘酚

采用萘酚1，步骤3的方法，但用1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-甲氧基-萘代替1-苯基-3-羧基-6-甲氧基萘，得到标题产物的黄色固体。

萘酚22：1-氰基-3-甲酯基-6-萘酚

步骤1：1-氰基-3-乙酯基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-O-三甲基甲硅烷基-1-萘酚

向来自萘酚5，步骤3的3-乙酯基-6-甲氧基-1-四氢萘酮（2g，7.0mmol）的0℃的CH₂Cl₂（50ml）溶液加入TMSiCN（1.4ml，10.6mmol），再加BF₃·OEt₂（260μl，1.4mmol），反应混合物在0℃搅拌15min.，在室温搅拌1hr.。然后将生成的反应混合物加到饱和NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂萃取，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。残留物经快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc洗脱（9∶1→7∶3），得到标题化合物。

步骤2：1-氰基-3-乙酯基-6-甲氧基-3，4-二氢萘

采用萘酚5，步骤5的方法，但用步骤1的酯代替萘酚5，步骤4的醇酯和内酯的混合物，得到标题化合物并直接用于下步。

步骤3：1-氰基-3-乙酯基-6-甲氧基萘

采用萘酚5，步骤6的方法，但用步骤2的酯代替1-（2-噻唑基）-3-乙酯基-6-甲氧基-3，4-二氢萘，得到标题产物的白色固体。

步骤4：1-氰基-3-羧基-6-萘酚

采用萘酚1，步骤3的方法，但用步骤3的1-氰基-3-乙酯基-6-甲氧基萘代替1-苯基-3-羧基-6-甲氧基萘，得到橙色固体的标题化合物。

步骤5：1-氰基-3-甲酯基-6-萘酚

采用萘酚5，步骤8的方法，但用步骤4的1-氰基-3-羧基-6-萘酚代替1-（2-噻唑基）-3-羧基-6-萘酚，得到标题化合物的橙色固体。

制备萘中间产物

萘1：1-苯基-3-羟甲基-6-甲酯基萘

步骤1：1-苯基-3-甲酯基-6-三氟甲磺酸基萘

采用萘酚3，步骤4的方法，但用萘酚11代替1-羟基-3-甲酯基-6-苄氧基萘，得到标题产物。

步骤2：1-苯基-3-羟甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基萘

采用萘酚17，步骤1的方法，但用步骤1的1-苯基-3-甲酯基-6-三氟甲烷磺酰氧基萘代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物。

步骤3：1-苯基-3-羟甲基-6-甲酯基萘

向步骤2的醇（162mg）的MeOH（2ml）和DMSO（4ml）溶液中加入三乙胺（130μl），Pd（OAc）₂（10mg）和1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁（45mg）。使一氧化碳鼓泡通过混合物10min。保持CO气氛，同时加热溶液到70℃ 1hr.。使反应混合物冷至室温，用EtOAc稀释，依次用1N HCl，饱和NaHCO₃水溶液，盐水洗涤，干燥并蒸馏。在硅胶柱上快速色谱法提纯（己烷∶EtOAc;6∶4），得到标题化合物。

通过引用下列实例进一步限定本发明，这些实例是用本说明而非限制性的。全部温度都是摄氏度。

实施例1

1-苯基-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

将3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄基溴（卤化物2）（1.5g），1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11）（1.24g），和Cs₂CO₃（1.9g）在DMF（15ml）中的混合物在室温下搅拌18hr.。向反应混合物加H₂O（15ml），再加EtOAc（30ml），倾析有机相。水相经EtOAc萃取，收集的有机相经H₂O，盐水洗涤，在MgSO₄上干燥并蒸馏。残留物在硅胶柱上经色谱提纯，用己烷∶EtOAc（80∶20）洗脱，得到标题化合物的白色固体;m.p.98-100℃。

实施例2

1-苯基-3-羧基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向1-苯基-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘（300mg）（自例1）在THF∶MeOH∶H₂O（3∶1∶1）（10ml）的混合物中的溶液加LiOH·H₂O（50mg）。反应混合物在室温下搅拌18hr.，再用10%HCl酸化至pH3，用Et₂O稀释。分离有机相，用水，盐水洗涤，在MgSO₄上干燥并蒸馏。残留物在硅胶柱上经快速色谱提纯，用CH₂Cl₂∶MeOH（90∶10）洗脱，得到标题化合物的白色固体;m.p.202-205℃。

实施例3

1-苯基-3-乙酰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

采用例1的方法，但用1-苯基-3-乙酰基-6-萘酚（萘酚8）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.7（m，3H），2.2（m，2H），2.7（s，3H），3.9（m，4H），5.2（s，2H），7.25（m，1H），7.4-7.5（m，10H），7.65（s，1H），7.85（m，2H），8.35（s，1H）.

实施例4

1-苯基-3-[2-（2-羟基）丙基]-6-[3-[4-（4-羟基）-四氢吡喃基]苄氧基]萘

向例1的酯（200mg）在-78℃下的THF（10ml）溶液中滴加含MeLi的Et₂O（1.4M，1.45ml）。反应混合物在-78℃搅拌2hr.，再用饱和NH₄Cl溶液骤冷，用Et₂O稀释。分离有机相，用H₂O，盐水洗涤，在MgSO₄上干燥并蒸馏。残留物在硅胶柱上快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc∶CH₂Cl₂（1∶1∶1），得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.65-1.75（m，3H），1.7（s，6H），1.9（s，OH），2.2（m，2H），3.9（m，4H），5.2（s，2H），7.15（dd，1H），7.30（d，1H），7.35-7.50（m，9H），7.65（s，1H），7.80（d，1H），7.85（d，1H）.

实施例5

1-苯基-3-羟甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向例1的酯（500mg）在-78℃的THF溶液加含DIBAL-H的甲苯（1M，3.5ml）。反应混合物在-78℃搅拌1hr.，再滴加10%HCl骤冷，并用Et₂O稀释。分离有机相，用10%HCl（2×）、H₂O、盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸馏。残留物在硅胶柱上快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc（40∶60）洗脱，得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.7（m，3H），1.9（t，OH），2.2（m，2H），3.9（m，4H），4.85（d，2H），5.2（s，2H），7.15（dd，1H），7.25（d，1H），7.4-7.5（m，9H），7.65（s，1H），7.7（s，1H），7.8（d，1H）.

实施例6

1-苯基-3-甲氧甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向例5的醇（145mg）在0℃的THF（10ml）溶液中先加NaH（10mg），再加MeI（30ml）。反应混合物室温下搅拌18hr.，再用饱和NH₄Cl溶液骤冷及用Et₂O稀释。分离有机相，经水、盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸馏。残留物在硅胶柱上快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc（60∶40→50∶50）洗脱，得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.6（s，OH），1.7（m，2H），2.2（m，2H），3.45（s，3H），3.9（m，4H），4.65（s，2H），5.2（s，2H），7.15（dd，1H），7.25（m，1H），7.4-7.5（m，9H），7.65（s，1H），7.7（s，1H），7.8（d，1H）.

实施例7

1-苯基-3-（1-羟乙基）-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向例3的乙酰基衍生物（275mg）的EtOH（10ml）溶液中加NaBH₄（45mg），反应混合物在室温下搅拌3hr.，然后滴加10%NaOH骤冷，用Et₂O稀释。分离有机相，用H₂O，盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸馏。残留物经Et₂O处理，过滤，得到标题化合物的白色固体;m.p.138.5-140.5℃。

实施例8

1-苯基-3-（1-甲氧乙基）-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例6的方法，但用例7的醇代替例5的醇，用硅胶柱上快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc∶CH₂Cl₂（3∶2∶1）洗脱，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.55（d，3H），1.7（s，OH），1.75（m，2H），2.2（m，2H），3.3（s，3H），3.9（m，4H），4.45（q，1H），5.2（s，2H），7.15（dd，1H），7.25（m，1H），7.4-7.5（m，9H），7.65（s，2H），7.82（d，1H）.

实施例9

1-苯基-3-乙基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-乙基-6-萘酚（萘酚10）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体;m.p.121-122.5℃。

实施例10

1-苯基-3-戊酰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-戊酰基-6-萘酚（萘酚9）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 0.95（t，3H），1.45（m，2H），1.6（s，OH），1.65-1.85（m，4H），2.2（m，2H），3.1（t，2H），3.9（m，4H），5.2（s，2H），7.25（m，1H），7.4-7.5（m，9H），7.65（s，1H），7.85（m，2H），8.38（s，1H）.

实施例11

1-苯基-3-二甲基甲酰胺基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-二甲基甲酰胺基-6-萘酚（萘酚18）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR（250 MHz，DMSO-d₆）：δ 1.55（m，2H），2.0（m，2H），3.0（s，6H），3.75（m，4H），5.1（s，OH），5.25（s，2H），7.2-7.55（m，10H），7.6-7.75（m，3H），7.9（s，1H）.

实施例12

1-苯基-3-苯基硫代甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-苯基硫代甲基-6-萘酚（萘酚17）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.6-1.7（m，2H），2.2（m，2H），3.9（m，4H），4.3（s，2H），5.2（s，2H），7.2-7.5（m，16H），7.65（m，2H），7.8（d，1H）.

实施例13

1-苯基-3-甲基硫代甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

步骤1：1-苯基-3-氯甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-氯甲基-6-萘酚（来自萘酚17，步骤2）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的乳状固体。

步骤2：1-苯基-3-甲硫代甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向步骤1的氯甲基衍生物（250mg，0.5mmol）的DMF（10ml）溶液，加硫代甲醇钠（5 eq.，191mg，2.7mmol）。室温下搅拌反应混合物5hr.，然后移到H₂O中，用EtOAc萃取。有机相依次经饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。蒸出溶剂后，用快速色谱法提纯（己烷∶EtOAc，1∶1），得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.7（m，2H），2.05（s，3H），2.2（m，2H），3.85（s，2H），3.9（m，4H），5.2（s，2H），7.15（dd，1H），7.25（m，2H），7.45（m，8H），7.65（d，2H），7.8（d，1H）.

实施例14

1-苯基-3-氰甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向例13，步骤1的氯甲基衍生物（300mg，0.65mmol）的干燥DMF（10ml）溶液加NaCN（10eq.320mg，6.5mmol）。混合物室温下搅拌5hr.，移入H₂O中，用EtOAc萃取。有机相依次经NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。蒸出溶剂后，用快速色谱法提纯（己烷∶EtOAc/3∶2），得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.65（m，2H），2.2（m，2H），3.9（m，6H），5.2（s，2H），7.2（dd，1H），7.25（m，2H），7.45（m，8H），7.7（d，2H），7.8（d，1H）.

实施例15

1-苯基-3-甲硫基乙酰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-甲硫基乙酰基-6-萘酚（萘酚16）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的浅黄色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.6（s，OH），1.7（m，2H），2.2（s，3H），2.2（m，2H），3.9（m，6H），5.2（s，2H），7.25（dd，1H），7.4-7.5（m，9H），7.65（s，1H），7.85（m，2H），8.4（s，1H）

实施例16

1-苯基-3-甲酯基甲氧基甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

将例5的醇（71mg），溴乙酸甲酯（20ml），Cs₂CO₃（80mg），DMF（6ml）的混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用H₂O和Et₂O稀释，分离有机相，用H₂O、盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸馏。残留物经硅胶柱快速色谱提纯，用己烷∶EtOAc（50∶50）洗脱，得到标题化合物泡沫体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 1.6（s，OH），1.7（m，2H），2.22（m，2H），3.78（s，3H），3.9（m，4H），4.68（s，2H），5.2（s，2H），5.4（s，2H），7.2（dd，1H），7.25（m，2H），7.4-7.5（m，8H），7.65（s，1H），7.75（s，1H），7.8（d，1H）.

实施例17

1-苯基-3-氰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-苯基-3-氰基-6-萘酚（萘酚13）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）δ 1.6-1.7（dd，2H），2.1-2.3（m，2H），3.8-4.0（m，4H），5.2（s，2H） and 7.8-8.1（m，14H）.

实施例18

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的乳色固体，m.p.144-145℃。

实施例19

1-（3-呋喃基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-（3-呋喃基）-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚12）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 1.7（m，3H），2.22（m，2H），3.95（m，4H），3.98（s，3H），5.2（s，2H），6.7（s，1H），7.3-7.5（m，5H），7.6（t，1H），7.68（s，1H），7.70（s，1H），7.9（s，1H），8.1（d，1H），8.45（s，1H）.

实施例20

1-（3-呋喃基）-3-甲酰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1方法，但用1-（3-呋喃基）-3-甲酰基-6-萘酚（萘酚15）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的黄色泡沫体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 1.7（m，3H），2.2（m，2H），3.9（m，4H），5.2（s，2H），6.7（s，1H），7.3-7.5（m，5H），7.6（t，1H），7.65（s，1H），7.7（s，1H），7.8（d，1H），8.12（d，1H），8.2（s，1H），10.15（s，1H）.

实施例21

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲氧基]萘

向1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14，176mg）、5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇（醇5，157mg）和三苯基膦（236mg）与THF（8ml）的混合物加偶氮二羧酸二叔丁基酯（207mg），混合物室温下搅拌2hr.。蒸出THF后，残留物在硅胶柱上色谱提纯，用EtOAc洗脱。得到的产物与1∶1的Et₂O和己烷的混合物研制，过滤并使在EtOAc/己烷中结晶，得到标题化合物的乳色微晶;m.p.176-178℃。

实施例22

[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[5-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-3-基甲氧基]萘

用例21方法，但用[1S，5R]5-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-3-基甲醇（醇9）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的黄色固体，m.p.97℃（dec）。

实施例23

[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘

用例21方法，但用[1S，5R]3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄醇（醇4）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 2.05（dd，2H），2.3（d，1H），2.5（dd，1H），3.8（m，1H），3.95（s，1H），4.5（d，1H），4.7（m，1H），5.2（m，1H），5.8（s，1H），6.65（s，1H），7.2-7.7（m，9H），8.1（m，2H）.

实施例24

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6[2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑-4-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]噻唑-4-基甲醇（醇6）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的乳色固体，m.p.157-159℃（dec）。

实施例25

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4α-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例21的方法，但用3-[4-（4α-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄醇（醇2）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）：δ 1.12（d，3H），1.55-1.8（m，2H），1.9-2.1（m，3H），3.75-4.0（m，3H），5.32（s，2H），6.86（br-s，1H）和 7.35-8.32（m，11H）.

实施例26

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4β-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例21的方法，但用3-[4-（4β-羟基-3-甲基）四氢吡喃基]苄醇（醇3）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，丙酮 -d₆）：δ 1.6（dd，1H），1.8-1.95（m，1H），2.4（br-t，2H），3.2-3.45（m，2H），3.8-3.92（m，1H），5.31（s，2H），6.85（br-s，1H）和7.3-8.3（m，1H）.

实施例27

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4β-甲氧基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4β-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘（106mg，0.24mmol）在0℃的干燥THF（3ml）溶液，加含KH（35%，矿物油中，133mg，1.2mmol）的干燥THF（1ml）。10min后，加甲基碘（171mg，1.2mmol）。混合物在0℃搅拌30min，倒入饱和NH₄Cl水溶液中，用EtOAc萃取。收集的有机相经盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸馏。在硅胶柱上（含30%EtOAc的己烷）快速色谱提纯，得到标题产物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，丙酮-d₆）δ 1.11（d，2H），1.5（m，1H），1.8（m，1H），2.45（m，2H），2.78（m，2H），2.8（s，3H），3.3（m，2H），3.85（m，1H），5.36（s，2H），6.87（br-s，1H），8.3-7.4（m，11H）.

实施例28

[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-甲氧基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基）]苄氧基]萘

用例27的方法，但用[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-羟基6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘（例23）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4β-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）;δ 2.0-2.5（m，4H），3.05（s，3H），3.8（m，1H），4.45（d，1H），4.6（m，1H），5.2（s，2H），5.7（s，1H），6.7（s，1H），7.2-7.7（m，9H），8.1（m，2H）.

实施例29

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇（醇6）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的浅黄色固体;m.p.164-166℃。

实施例30

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4α-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用3-[4-（4α-羟基-2，6-二甲基）四氢吡喃基]苄基溴（卤化物4）代替3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄基溴，用1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，丙酮 -d₆）：δ 1.12（d，6H），1.52-1.75（m，4H），4.0（m，2H），5.31（s，2H），6.86（br-s，1H），7.35-7.55（m，4H），7.56（s，1H），7.66（br-S，1H），7.73（s，1H），7.79（br-s，1H），7.97（s，1H），8.17（d，1H）和8.29（s，1H）.

实施例31

[1S，5R]1-（2-噻吩基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘

用例21的方法，但用[1S，5R]3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄醇（醇4）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体;m.p.108-112℃。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 2.05（m，2H），2.3（m，2H），2.5（dd，1H），3.8（m，1H），3.95（s，1H），4.5（d，1H），4.7（m，1H），5.7（s，2H），5.8（s，1H），7.15-7.65（m，10H），8.1（s，1H），8.15（d，1H）.

实施例32

[1S，5R]1-[3-噻吩基]-3-氰基-6-[3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘

实施例33

[1S，5R]1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-甲氧基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘

用例27的方法，用[1S，5R]1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苄氧基]萘（例32）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[3-[4-（4β-羟基-2-甲基）四氢吡喃基]苄氧基]萘，得到标题化合物的白色泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 2.1（dd，1H），2.2（dd，1H），2.3（dd，1H），2.4（dd，1H），3.05（s，3H），3.75（m，1H），4.45（d，1H），4.6（m，1H），5.2（s，2H），5.65（s，1H），7.2-7.5（m，10H，8.0（d，1H），8.05（s，1H）.

实施例34

1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[5-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基]甲氧基]萘

用例21的方法，但用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体;m.p.174-177℃

实施例35

1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的白色固体;m.p.132-135℃。

实施例36

[1S，5R]-1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[5-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-3-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用[1S，5R]5-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-3-基甲醇（醇9）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚，得到标题化合物的乳色固体;m.p.89℃（dec）。

实施例37

1-（2-噻唑基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-（2-噻唑基）-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚5）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的乳色固体;m.p.125-126℃。

实施例38

1-（5-噻唑基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-（5-噻唑基）-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚6）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.6-1.8（d，2H），2.1-2.3（m，2H），3.8-3.9（m，4H），4.0（s，3H），5.2（s，2H），7.2-7.5（m，6H），7.65（s，1H），8.0（d，2H），8.5（s，1H） and 8.9（s，1H）.

实施例39

1-苯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-苯基-6-萘酚（萘酚7）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物胶状物。

¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）：δ 1.59（s，1H），1.66（m，2H），2.22（m，2H），3.92（m，4H），5.21（s，2H），7.15-7.55（m，13H），7.66（s，1H），7.75（d，1H），7.82（d，1H）.

实施例40

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[4-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用4-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇（醇8）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基-甲醇，得到标题化合物的黄色固体，m.p.144℃（dec）。

实施例41

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[4-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用4-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇（醇7）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的白色固体;m.p.154-156℃。

实施例42

[1S，5R]-1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-｛6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲氧基｝萘

用例21的方法，但用[1S，5R]-6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲醇（醇10）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的乳色固体;m.p.161-163℃。

实施例48

1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-[2-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-4-基甲氧基]萘

用例21的方法，但用6-[2-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-4-基甲醇（醇11）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物固体;m.p.161-165℃。

实施例50

1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-[6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲氧基]萘

按例21的方法，但用6-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-2-基甲醇（醇6）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14），得到标题化合物固体;m.p.157-159℃。

实施例52

1-（3-呋喃基-3-氰基-6-[3-[4-（2，2-二甲基-4-乙基-1，3-二氧戊环基）]苄氧基]萘

用例1的方法，但用3-[4-（2，2-二甲基-4-乙基-1，3-二氧戊环基]苄基溴（卤化物6）代替3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄基溴，用1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的黄色泡沫体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 0.80（t，3H），1.33（s，3H），1.54（s，3H），1.81-1.96（m，2H），4.12（AB，2H），5.22（s，2H），6.67（t，1H），7.26-7.68（m，9H），8.05-8.10（m，2H）.

实施例53

1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘。

用例1的方法，但用1-（3-呋喃基）-2-氰基-6-萘酚（萘酚19）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚，得到标题化合物的泡沫体。

¹H NMR（300 MHz，丙酮 -d₆）：δ 1.65（m，2H），2.1（m，2H），3.8（m，4H），5.3（s，2H），6.81（m，1H），7.3-8.0（m，11H）.

实施例54

[1S，5R]1-苯基-6-甲酯基-3-｛5-氟-3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苯氧基甲基｝萘

用例21的方法，但用1-苯基-3-羟甲基-6-甲酯基萘（萘1）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14），用[1S，5R]5-氟-3-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]苯酚（醇12）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇（醇5），得到标题化合物。

实施例55

[5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-｛6-[4-（2，4-二羟基）-6-羟甲基四氢吡喃基]吡啶-2-基甲氧基｝萘

向[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-｛6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲氧基｝萘（例42）（100mg）的乙腈（5ml）溶液中，加12N HCl（0.2ml），混合物室温下搅拌1hr.。加10N NaOH（0.5ml）水溶液，用EtOAc（10ml）稀释后，混合物经盐水洗涤三次，干燥，蒸馏。粗制品在硅胶柱上色谱提纯，用EtOAc洗脱，得到产物的乳色固体;m.p.dec 92℃（气体）。

实施例56

[1S，5R]1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-｛6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基]吡啶-2-基甲氧基｝萘

用例21的方法，但用[1S，5R]6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基）]吡啶-2-基甲醇（醇10）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，用1-（3-噻吩基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚4），代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14），得到标题化合物固体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 2.0（m，2H），2.45（dd，1H），2.65（dd，1H），3.9（t，1H），4.65（d，1H），4.75（bt，1H），5.15（s，1H），5.35（s，2H），5.85（s，1H），7.3-7.6（m，8H），7.80（t，1H），8.05（d，1H），8.1（s，1H）.

实施例57

1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-（5-嘧啶基）-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚21）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11），得到标题化合物的白色固体;m.p.176-177℃。

实施例58

[1S，5R]1-（3-呋喃基）-3-乙酰基-6-｛6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基）]吡啶-2-基甲氧基｝萘

用例21的方法，但用1-（3-呋喃基）-3-乙酰基-6-萘酚（萘酚20）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14），用[1S，5R]6-[3-（3α-羟基-6，8-二氧杂双环[3.2.1.]辛基）]吡啶-2-基甲醇（醇10）代替5-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇，得到标题化合物的白色固体;m.p.159-161℃。

实施例59

1-（3-呋喃基）-3-N-羟基乙酰氨基甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

步骤1：1-（3-呋喃基）-3-羟亚氨基甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向1-（3-呋喃基）-3-甲酰基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘（例20）（235mg，0.55mmol）在含Et₃N（153μl，1.1mmol）的EtOH（5ml）的溶液中，加盐酸羟胺（77mg，1.1mmol）。反应混合物室温下搅拌16hr.。蒸出溶剂，残留物溶于EtOAc，用H₂O洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到标题化合物固体。

步骤2：1-（3-呋喃基）-3-N-（O-乙酰基）-乙酰氨基甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向步骤1的肟（243mg，0.55mmol）的EtOH（5ml）溶液加吡啶硼烷（130μl，1.3mmol），冷却至0℃，加12N HCl（0.3ml）。15min后，将反应混合物加到NaHCO₃饱和水溶液中，用EtOAc萃取，干燥，蒸出溶剂。残留物溶于CH₂Cl₂（8ml），冷至0℃，加吡啶（260μl，3.2mmol），再滴加乙酰氯（230μl，3.2mmol）。反应混合物搅拌30min，用EtOAc稀释，依次用1N HCl和盐水洗涤有机相，蒸馏。残留物经快速色谱分离（己烷∶EtOAc，7∶3），得到标题化合物固体。

步骤3：1-（3-呋喃基-3-N-羟乙酰氨基甲基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

室温下，向步骤2的二乙酸酯（200mg，0.38mmol）的MeOH（10ml）溶液加K₂CO₃（16mg，0.12mmol）。15min.后，反应混合物加到1N HCl中，用EtOAc萃取。收集的有机相依次用H₂O，盐水洗涤，干燥，蒸馏，快速色谱法提纯后，（CH₂Cl₂∶MeOH，98∶2），得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 1.6（m，2H），2.2（bs，5H），3.9（m，4H），4.9（s，2H），5.15（s，2H），6.65（d，1H），7.2（m，3H），7.45（m，3H），7.6（m，4H），8.0（d，1H）.

实施例60

1-（四唑-5-基）-3-甲酯基-6[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

步骤1：1-氰基-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用例1的方法，但用1-氰基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚22）代替1-苯基-3-甲酯基-6-萘酚（萘酚11），得到标题化合物的白色固体。

步骤2：1-（四唑-5-基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

向步骤1的氰基中间产物（87mg，0.21mmol）的1，2-二氯苯（1.2ml）的溶液中，加Bu₃SnN₃（243mg，0.63mmol），反应混合物在150℃加热1.5hr.。加AcOH（0.1ml），搅拌反应混合物0.5hr.。加己烷，过滤多相混合物，蒸出溶剂得黄色固体，快速色谱提纯（用己烷∶EtOAc 1∶1→MeOH∶CH₂Cl₂∶AcOH 95∶5∶0.5），得到黄色固体的标题化合物;m.p.153-154℃。

实施例61

1-（2-甲基四唑-5-基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘

用萘酚5、步骤8的方法，但用例60的1-（四唑-5-基）-3-甲酯基-6-[3-[4-（4-羟基）四氢吡喃基]苄氧基]萘代替1-（2-噻唑基）-3-羧基-6-萘酚，得到标题化合物的黄色固体;m.p.140-143℃。

实施例70

1-苯基-6-甲酯基-3-[5-氟-3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]苯氧基甲基]萘

用例21的方法，但用1-苯基-3-羟甲基-6-甲酯萘（萘1）代替1-（3-呋喃基）-3-氰基-6-萘酚（萘酚14），用5-氟-3-[4-（4-甲氧基）四氢吡喃基]苯酚（EP，385662）代替5-[4-[4-羟基）四氢吡喃基]吡啶-3-基甲醇（醇5），得到标题化合物固体。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ 1.95（m，4H），2.95（s，3H），3.8（m，4H），4.0（s，3H），5.25（s，2H），6.7（m，2H），6.85（m，1H），7.5（m，5H），7.6（d，1H），8.0（m，3H），8.65（d，1H）.

Claims

其中：

R¹和R⁵分别是H，OH，低级烷基或低级烷氧基；

R²是H，低级烷基，或与R¹共同形成一双键的氧(=O)；

R³是H，低级烷基，羟基低级烷基，或低级烷氧基低级烷基，

或R¹和R³一起形成一个有2或3个碳原子的碳桥或有1或2个碳原子的单-氧杂碳桥，所说的桥任选地包含有一双键；

R⁴是H或低级烷基；

R⁶是H或低级烷基，或与同一碳原子相连的两个R⁶基团可形成3-8节饱和环；

R⁷是H，OH，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基羰氧基，或O-R¹⁵；

R⁸是H，卤素，低级烷基，羟基，低级烷氧基，CF₃，CN，或COR¹³；

R⁹是H，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，(R⁸)₂-苯硫基低级烷基，低级烷硫基低级烷基羰基，CN，NO₂，CF₃，N₃，N(R¹²)₂，NR¹²COR¹³，NR¹²CON(R¹²)₂，SR¹⁴，S(O)R¹⁴，S(O)₂R¹⁴，S(O)₂N(R¹²)₂，COR¹³，CON(R¹²)₂，CO₂R¹³，C(R¹³)₂OC(CR¹³)₂-CO₂R¹³，C(R¹³)₂CN，或卤素；

R¹⁰和R¹¹各分别是H，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，(R⁸)₂-苯硫基低级烷基，低级烷硫基低级烷羰基，CN，NO₂，CF₃，N₃，N(R¹⁶)₂，NR¹⁶COR¹³，NR¹⁶CON(R¹⁶)₂，SR¹⁴，S(O)R¹⁴，S(O)₂R¹⁴，S(O)₂N(R¹⁶)₂，COR¹³，CON(R¹⁶)₂，CO₂R¹³，C(R¹³)₂OC(CR¹³)₂-CO₂R¹³，C(R¹³)₂CN，卤素，C(R¹³)₂NR¹⁶COR¹³，或C(R¹³)₂NR¹⁶CON(R¹³)₂；

R¹²是H或低级烷基，或与同一氮原子相连的两个R¹²基团形成饱和5或6节环，任选地含有选自O、S、或NR⁴的第二个杂原子；

R¹³是H或低级烷基；

R¹⁴是低级烷基，CF₃或苯基-(R⁸)₂；

R¹⁵是羧基低级烷羰基，吡啶基羰基，羟基低级烷羰基，多氧杂低级烷羰基，标准氨基酸的官能化或非官能化的衍生物，或被CH₂N(R¹²)₂取代的苯甲酰基；

R¹⁶是H，低级烷基，或OR¹³；

X¹是O，S，S(O)，S(O)₂或C(R⁶)₂；

X²是O，S，C(R⁶)₂，或一个键；

X³是C(R⁶)₂O或OC(R⁶)₂；

Ar¹是亚芳基-(R⁸)₂，其中亚芳基是-5节芳环，环中有一个碳原子被O或S置换，而0-2个碳原子被N置换；其中有1-3个碳原子被N置换的5节芳环；其中有0-3个碳原子被N置换的6节芳环；2-或4-吡喃酮；或2-或4-吡啶酮；

Ar²是芳基-(R⁹)₂，其中芳基是-5节芳环，环中有整体上碳原子被O或S置换而0-3个碳原子被N置换；其中有1-4个碳原子被N置换的-5节芳环；其中有0-3个碳原子被N置换的-6节芳环；2-或-4吡喃酮；2-或4-吡啶酮；或-双环的8-，9-，或10节芳环，环中有0-2个碳原子被O或S或两者的组合置换，且有0-3个碳原子被N置换；但当X³是OC(R⁶)₂，Ar¹是-5节芳环，R⁷是低级烷氧基时，Ar²不能是苯基；当X³是OC(R⁶)₂，Ar¹是-6节芳环，R⁷是H，低级烷基，或低级烷硫基时，Ar²不能是苯基；

Ar²与萘环体系中任一个环相连接；

m是0或1；

p是0-6；

q是1或2；

或其或药用的盐。
1、下式的权利要求1的化合物：

其中：

R¹⁰是H，低级烷基，或卤素。
2、下式的权利要求1的化合物：

其中：

R¹和R³分别为H或CH₃或者一起是-CH₂O-或-OCH₂-;

R⁷是OH或OCH₃;

Ar¹是Phe，5，3-Pye，2，4-Tze，6，2-Pye，4，2-Pye，或2，4-Pye;

Ar²是Ph，3-Fu，2-Th，3-Th，2-Tz，5-Tz，5-Pym，或5-Tet;

R¹¹是CO₂CH₃，C（OH）（CH₃）₂，CH（OH）CH₃，CH（OCH₃）CH₃，CH₂CH₃，CO（CH₂）₃CH₃，CON（CH₃）₂，CH₂SC₆H₅，CH₂SCH₃，CH₂CN，COCH₂SCH₃，CH₂OCH₂CO₂CH₃，CN，CHO，H，COCH₃，或CH₂N（OH）COCH₃。
3、下式的权利要求1的化合物：

式中取代基如下：

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

1 H H OH Phe Ph CO₂Me

2 H H OH Phe Ph CO₂H

3  H  H  OH  Phe  Ph  COMe

4 H H OH Phe Ph C(OH)Me₂

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

5 H H OH Phe Ph CH₂OH

6 H H OH Phe Ph CH₂OMe

7  H  H  OH  Phe  Ph  CH(OH)Me

8  H  H  OH  Phe  Ph  CH(OMe)Me

9  H  H  OH  Phe  Ph  Et

10  H  H  OH  Phe  Ph  COBu

11 H H OH Phe Ph CONMe₂

12 H H OH Phe Ph CH₂SPh

13 H H OH Phe Ph CH₂SMe

14 H H OH Phe Ph CH₂CN

15 H H OH Phe Ph COCH₂SMe

16 H H OH Phe Ph CH₂OCH₂CO₂Me

17  H  H  OH  Phe  Ph  CN

18  H  H  OH  Phe  3-Fu  CN

19 H H OH Phe 3-Fu CO₂Me

20  H  H  OH  Phe  3-Fu  CHO

21  H  H  OH  5,3-Pye  3-Fu  CN

22 -CH₂O- OH 5,3-Pye 3-Fu CN

23 -CH₂O- OH Phe 3-Fu CN

24  H  H  OH  2,4-Tze  3-Fu  CN

25^*Me H OH Phe 3-Fu CN

26^**Me H OH Phe 3-Fu CN

27^**Me H OMe Phe 3-Fu CN

28 -CH₂O- OMe Phe 3-Fu CN

29  H  H  OH  6,2-Pye  3-Fu  CN

30^*Me Me OH Phe 3-Fu CN

31 -CH₂O- OH Phe 2-Th CN

32 -CH₂O- OH Phe 3-Th CN

33 -CH₂O- OMe Phe 3-Th CN

34  H  H  OH  5,3-Pye  3-Th  CN

例号 R¹R³R⁷Ar¹Ar²R¹¹

35  H  H  OH  Phe  3-Th  CN

36 -CH₂O- OH 5,3-Pye 3-Th CN

37 H H OH Phe 2-Tz CO₂Me

38 H H OH Phe 5-Tz CO₂Me

39  H  H  OH  Phe  Ph  H

40  H  H  OH  4,2-Pye  3-Fu  CN

41  H  H  OMe  6,2-Pye  3-Fu  CN

42 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu CN

43 -CH₂O- OMe 6,2-Pye 3-Fu CN

44 -CH₂O- OH 4,2-Pye 3-Fu CN

45 -CH₂O- OMe 4,2-Pye 3-Fu CN

46 -CH₂O- OH 2,4-Pye 3-Fu CN

47 -CH₂O- OMe 2,4-Pye 3-Fu CN

48  H  H  OH  2,4-Pye  3-Fu  CN

49  H  H  OMe  2,4-Pye  3-Fu  CN

50  H  H  OH  6,2-Pye  3-Th  CN

51  H  H  OH  2,4-Pye  3-Th  CN

55 CH₂OH OH OH 6,2-Pye 3-Fu CN

56 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Th CN

57 H H OH Ph 5-Pym CO₂Me

58 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu COMe

59 H H OH Ph 3-Fu CH₂N(OH)COMe

60 H H OH Ph Tet CO₂Me

61 H H OH Ph 2-MeTet CO₂Me

72 -CH₂O- OH 6,2-Pye 3-Fu CN

*α异构体

**β异构体
4、下式的权利要求1的化合物：

式中取代基如下：

例号 R¹R³R⁷R⁸Ar²R¹¹

54 -CH₂O- OH F Ph CO₂Me

62 -CH₂O- OH F Ph CN

63 -CH₂O- OH F 3-Fu CO₂Me

64 -CH₂O- OH F 3-Fu CN

65 -CH₂O- OMe F 3-Fu CN

66 -CH₂O- OMe H 3-Fu CN

67 -CH₂O- OMe F 3-Th CN

68  H  H  OMe  F  3-Fu  CN

69  H  H  OMe  F  3-Th  CN

70 H H OMe F Ph CO₂Me

71  H  H  OMe  F  Ph  CN
5、下式的权利要求1的化合物：

式中取代基如下：

R¹⁵Ar²R¹¹

-CO(CH₂)₂CO₂H Ph COCH₃

-CO(CH₂)₂CO₂H Ph CN

-CO-3-Py Ph CN

-CO(CH₂)₂CO₂Me Ph CN

-COCH₂NH₂Ph CN

-COCH₂OH 3-Fu CN

-COCH₂NH₂3-Fu CN

-COCH₂NMe₂3-Fu CN

-COCH₂NMe₂Ph CN

-COCH₂NHMe 3-Fu CN

-COCH(NH₂)CH₂CO₂Me 3-Fu CN

-COCH(NHt-BOC)CH₂CO₂H 3-Fu CN
6、一种药物组合物，包括治疗上有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体。
7、根据权利要求7的药物组合物，还包括有效量的第二种活性成份，该活性成份选自非类固醇消炎药;周围镇痛剂;环氧酶抑制剂;白三烯拮抗剂;白三烯生物合成抑制剂;H₁-或H₂-受体拮抗剂;抗组胺剂;***素拮抗剂;和ACE拮抗剂;其中所述权利要求1的化合物与第二种活性成份的重量比为约1000∶1-1∶1000。
8、防止白三烯在哺乳动物体内合成的方法，包括给所述哺乳动物使用有效量的权利要求1的化合物。
9、治疗哺乳动物哮喘的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物使用有效剂量的权利要求1的化合物。