CN108785370A - 一种用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,所述药物组合物包含:活性组分,所述活性组分为葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1‑脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合;和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物,可以降低动脉粥样硬化模型apoE‑/‑转基因小鼠的主动脉中脂肪斑块面积,并且具有调节小鼠高血脂作用,能够治疗高血脂症及动脉粥样硬化。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法和用途。更具体地,本发明涉及葛根、黄芪及桑白皮药材中的有效成分的复方药物组合物,及其在制备治疗高血脂症及动脉粥样硬化药物中的用途。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性动脉疾病,可引起冠心病、心肌梗死等心脑血管病以及中风等,病死率和致残率较高,是严重危害人类健康的常见病、多发病。在发达国家以及一些发展中国家,动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势,已成为多种中老年常见病的基础病变,被称为“头号杀手”。AS病变部位主要发生于大、中动脉内膜,多由脂肪的代谢紊乱、神经血管的功能失调引起,在内膜上出现胆固醇、类脂肪等黄色粥样斑块物质。AS的发病机制非常复杂,血脂代谢异常和炎症被认为是最主要的两个致病因素。由于脂代谢紊乱导致血脂水平异常增高是AS的重要基础,积极预防和控制AS的血脂代谢异常具有重要意义。目前降血脂类的药物在临床治疗AS上应用非常广泛,常用药物有贝特类、烟酸类、胆固醇合成抑制剂和他汀类药物等。以上药物作用机制明确但作用效果单一,且多数存在价格较高、副作用明显及停药后容易反弹等缺点。
鉴于AS的发病机制尚十分复杂,涉及脂质代谢异常、炎症、血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞和胶原增殖、泡沫细胞形成、血小板黏附聚集、障碍等多个方面。且AS属于慢性疾病,需要长期用药,化学药物虽在临床上取得了一定成效,但很难从根本上预防AS的发生发展,且治疗费用昂贵,副作用明显,患者的依从性低影响药物的疗效,从而制约着其在临床上的普及应用。
中医药可通过多途径、多环节、多靶点治疗疾病,且不良反应轻,耐受性好,对于复杂疾病的治疗具有独特优势。目前,不少抗动脉粥样硬化的中医药类药物已在临床上使用,如心脑康、脑心舒、月见草和银杏制剂等,其主要能发挥调节血脂、防治血栓形成等作用。但存在药效物质基础不明,制剂质量可控性较差,且大多缺乏对照研究等问题。因此,迫切需要开发新的成分明确、质量可控、疗效显著的抗AS药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成分明确、质量可控、疗效显著的治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物。
本发明的第一方面,提供一种药物组合物,所述药物组合物包含活性组分,所述活性组分为葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合。
在另一优选例中,所述活性组分为葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖中的3-16种(较佳4-15、5-12或6-14种)的组合。
在另一优选例中,所述药物组合物含有0.001~99wt%,较佳地0.1~90wt%,更佳地1~80wt%的活性组分,按药物组合物的总重量计。
在另一优选例中,所述药物组合物为片剂、胶囊制剂、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂形式。
在另一优选例中,所述活性组分提取自葛根、黄芪和/或桑白皮药材。
在另一优选例中,所述活性组分为1-30重量份葛根素、1-15重量份大豆苷、0.5-10重量份染料木苷、0.5-15重量份大豆苷元、0.5-10重量份毛蕊异黄酮葡萄糖苷、0.5-10重量份黄芪皂苷II、0.5-10重量份黄芪甲苷、0.5-10重量份芒柄花黄素、0.5-10重量份桑皮苷A、0.5-10重量份桑辛素、0.5-10重量份东莨菪内酯、0.5-10重量份桑根酮C、0.5-10重量份1-脱氧野尻霉素、5-200重量份葛根多糖、5-200重量份黄芪多糖、5-200重量份桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合。
在另一优选例中,所述活性组分为1-20重量份葛根素、1-15重量份大豆苷、0.5-2重量份染料木苷、0.5-15重量份大豆苷元、0.5-2重量份毛蕊异黄酮葡萄糖苷、0.5-2重量份黄芪皂苷II、0.5-5重量份黄芪甲苷、0.5-2重量份芒柄花黄素、0.5-2重量份桑皮苷A、0.5-2重量份桑辛素、0.5-2重量份东莨菪内酯、0.5-5重量份桑根酮C、0.5-5重量份1-脱氧野尻霉素、10-50重量份葛根多糖、10-80重量份黄芪多糖、15-50重量份桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合。
在另一优选例中,所述葛根素的含量大于0.1wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述大豆苷的含量大于0.05wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述染料木苷的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述大豆苷元的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述黄芪皂苷II的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述黄芪甲苷的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述芒柄花黄素的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述桑皮苷A的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述桑辛素的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述东莨菪内酯的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述桑根酮C的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述1-脱氧野尻霉素的含量大于0.01wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述葛根多糖的含量大于1wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述黄芪多糖的含量大于1wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,和/或
所述桑白皮多糖的含量大于1wt%,较佳为0.1-98.99wt%或0.5-95wt%或1-90wt%,
以上含量按所述的药物组合物的总重量计。
在另一优选例中,所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明的第二方面,提供第一方面所述的药物组合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
i)提供活性组分,所述活性组分如第一方面所述;
ii)将步骤i)获得的所述活性组分进行混合得到所述药物组合物。
在另一优选例中,所述活性组分从葛根、黄芪和/或桑白皮药材中提取。
本发明的第三方面,提供第一方面所述的药物组合物的用途,其特征在于,所述药物组合物用于:
(1)制备预防和/或治疗高血脂症的药物;或
(2)制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物。
本发明的药物组合物,可以降低动脉粥样硬化模型apoE-/-转基因小鼠的主动脉中脂肪斑块面积,并且具有调节小鼠高血脂作用,能够治疗高血脂症及动脉粥样硬化。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征,可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为主动脉整体油红染色结果图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究,首次研发出一种成分明确、质量可控的药物组合物,其包含的有效活性成分可自葛根、黄芪及桑白皮药材中提取获得,该药物组合物可以降低动脉粥样硬化模型apoE-/-转基因小鼠的主动脉中脂肪斑块面积,并且有调节小鼠高血脂作用,能够治疗高血脂症及动脉粥样硬化,疗效显著。在此基础上,完成了本发明。
本发明,涉及以下中药材:
葛根:性凉,味甘、辛。归肺、胃经。具有解肌退热,透疹,生津止渴,升阳止泻等功效。用于表证发热,项背强痛,麻疹不透,热病口渴,阴虚消渴,热泻热痢,脾虚泄泻等症。
黄芪:甘,微温。归肺、脾经。具有补气固表,利尿托毒,排脓,敛疮生肌等功效。用于气虚乏力,食少便溏,中气下陷,久泻脱肛,便血崩漏,表虚自汗,气虚水肿,痈疽难溃,久溃不敛,血虚痿黄,内热消渴等症。
桑白皮:甘,寒。归肺经。具有泻肺平喘,利水消肿等功效。用于肺热喘咳,水肿胀满尿少,面目肌肤浮肿等症。
如本文所用,术语“有效活性成分”指葛根、黄芪及桑白皮药材中的有效成分,包括:葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖。
在本发明中,除了使用上述有效活性成分之外,还可以使用所述有效活性成分的盐,例如药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐等。
如本文所用,术语“包括”包括了“含有”、“基本上由……构成”和“由……构成”。
如本文所用,术语“基本上由……构成”指在药物组合物中,除了含有有效活性成分或辅助成分之外,还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如,可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化,以及其他本领域常用的添加剂。通常葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖占全部药物组合物重量的0.01-99%。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体,包括各种赋形剂、佐剂、稀释剂或其组合。该术语指这样一些药剂载体:它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体,如水、盐水、甘油和乙醇。另外,这些载体中还可能存在辅助性的物质,如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。来自于葛根、黄芪及桑白皮的除有效活性成分之外的非必要成分,以及其他非必要成分(例如其他辅助性药材),也包括在药学上可接受的载体的定义中。
如本文所用,术语“本发明的组合物”包括药物组合物和饮食补充剂,只要它们含有或基本上由葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖等活性成分构成。通常,上述活性成分的重量占组合物总重量的0.01-99%。
此外,本发明组合物可含有治疗高血脂症及动脉粥样硬化的其他物质。
本发明药物组合物对高血脂症及动脉粥样硬化的治疗效果与有效活性成分的含量密切相关。研究表明,为了取得稳定的治疗效果,应使药物组合物中有效活性成分含量达到一定的范围,例如,葛根素的含量大于0.1wt%;大豆苷的含量大于0.05wt%;染料木苷的含量大于0.01wt%;大豆苷元的含量大于0.01wt%;毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量大于0.01wt%;黄芪皂苷II的含量大于0.01wt%;黄芪甲苷的含量大于0.01wt%;芒柄花黄素的含量大于0.01wt%;桑皮苷A的含量大于0.01wt%;桑辛素的含量大于0.01wt%;东莨菪内酯的含量大于0.01wt%;桑根酮C的含量大于0.01wt%;1-脱氧野尻霉素的含量大于0.01wt%;葛根多糖的含量大于1wt%;黄芪多糖的含量大于1wt%;桑白皮多糖的含量大于1wt%;
除了按必要活性成分来限定本发明的组合物之外,还可用必要组份(药材)的配比来限定本发明的药物组合物。
在一优选实施方式中,本发明组合物中,按重量计,有效活性成分的合适配比是:
余量的物质是药学上可接受的载体,例如淀粉、麦芽糊精等。
本发明的药物组合物或饮食补充剂,可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式,优选的是片剂、胶囊制剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂等。
本发明药物组合物进行了动物试验,对该药投入治疗疾病的使用环节提供了科学而客观的依据。其试验结果表明该药物组合物对动脉粥样硬化apoE-/-转基因小鼠模型,可以降低小鼠的主动脉中脂肪斑块面积,并且有调节小鼠高血脂作用。
本发明的优点在于:
(1)配制简便、活性成分明确且针对性强;
(2)对活性成分可进行定量控制,从而保证质量;
(3)成本低廉;
(4)疗效显著,安全性高。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件(如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例1
称取葛根200g,黄芪100g及桑白皮100g,加入8倍量的水,浸泡30分钟后,水煎煮提取2次,每次煎煮时间为2小时,2次提取液合并,过滤,减压浓缩至相对密度为1.27(55℃),稠膏烘干粉碎,得提取物。
制备实施例2
称取葛根100g和黄芪200g,加入10倍量的水,浸泡30分钟后,水煎煮提取2次,每次煎煮时间为1.5小时,2次提取液合并,过滤,减压浓缩至相对密度为1.26(55℃),稠膏烘干粉碎,得提取物。
制备实施例3
葛根素的制备
葛根药材800g,加入8倍量50%乙醇溶液加热回流提取2次,每次1.5h,合并提取液过滤,滤液减压回收乙醇,继续减压浓缩至800ml,将浓缩后的提取液上样于AB-8型大孔树脂,静止吸附3h,用去离子水洗至无色,再用4倍柱体积的70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏采用硅胶柱层析分离,以二氯甲烷与甲醇按1:0~0:1的体积比形成的混合溶液进行梯度洗脱,薄层层析检测,收集含有葛根素的馏分。以上葛根素的馏分再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得葛根素。
制备实施例4
大豆苷的制备
葛根药材1kg,加入8倍量60%乙醇溶液加热回流提取2次,每次1h,合并提取液过滤,滤液减压回收乙醇,继续减压浓缩至1000ml,将浓缩后的提取液上样于D101型大孔树脂,先用4倍柱体积的蒸馏水进行洗涤,然后用5倍柱体积的40%的乙醇溶液洗脱,收集40%乙醇洗脱液,减压浓缩得浸膏。对上述浓缩后的浸膏采用硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有大豆苷的馏分。再以甲醇对其进行重结晶,得大豆苷。
制备实施例5
染料木苷的制备
葛根药材1kg,加入8倍量70%乙醇溶液加热回流提取2次,每次1.5h,合并提取液,减压回收乙醇,继续减压浓缩至1200ml。上述浓缩后的提取液上样于HP-20型大孔树脂,先用5倍柱体积的蒸馏水进行洗涤,然后用6倍柱体积的50%的乙醇溶液洗脱,收集50%乙醇洗脱液,减压浓缩得浸膏。对上述浓缩后的浸膏采用硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有染料木苷的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得染料木苷。
制备实施例6
大豆苷元的制备
取葛根药材1kg,加8倍量的70%乙醇回流提取,提取2次,每次1.5h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,减压浓缩至相对密度为1.19(50℃测)的稠膏。上述稠膏加2200ml 5%HCl溶液加热回流4h水解,水解液趁热过滤,待滤液冷却至室温用乙酸乙酯萃取3次,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏采用硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有大豆苷元的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得大豆苷元。
制备实施例7
毛蕊异黄酮葡萄糖苷的制备
取黄芪药材1kg,加10倍量的90%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,再浓缩至适量。上述浓缩液上样于D101型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用4倍柱体积的20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用5倍柱体积的40%的乙醇溶液洗脱,收集40%乙醇洗脱液,减压浓缩,再真空干燥。干膏加甲醇溶解,静置12小时,分离分离得沉淀,再甲醇反复重结晶,得到毛蕊异黄酮葡萄糖苷。
制备实施例8
黄芪皂苷II和黄芪甲苷的制备
取黄芪药材3kg,加10倍量的70%乙醇回流提取,提取3次,每次1.5h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,再浓缩至适量。将浓缩后的提取液上样于HPD-600型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用3倍柱体积的20%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用5倍柱体积的70%的乙醇溶液洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏采用ODS柱分离,用甲醇-水梯度洗脱(1:5~1:1),分部收集馏分,薄层层析检测,合并相同流分。ODS柱的甲醇-水(1:4)洗脱流分合并后再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得黄芪甲苷。ODS柱的甲醇-水(1:2)洗脱流分合并后再经硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇(9:1)洗脱,得黄芪皂苷II。
制备实施例9
芒柄花黄素的制备
取黄芪药材2kg,加10倍量的70%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。上述浓缩液用石油醚萃取3次,除去石油醚萃取液,剩余水相经氯仿萃取3次,合并氯仿萃取液,回收至干。氯仿部位经反复硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有芒柄花黄素的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得芒柄花黄素。
制备实施例10
桑皮苷A的制备
取桑白皮药材2kg,加8倍量的70%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。将浓缩后的提取液上样于D101型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用5倍柱体积的40%乙醇洗脱,收集40%乙醇洗脱液,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏反复硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有桑皮苷A的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得桑皮苷A。
制备实施例11
桑辛素的制备
取桑白皮药材2.5kg,加8倍量的60%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。将浓缩后的提取液上样于HPD-400型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用5倍柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液,减压浓缩。上述浓缩液再加入聚酰胺树脂中吸附,用5倍柱体积30%甲醇杂质,再用6倍体积60%甲醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液,减压浓缩成浸膏。对上述浓缩后的浸膏反复硅胶柱层析分离,石油醚-丙酮梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有桑辛素的流份。再经SephedexLH-20凝胶色谱分离纯化,得桑辛素。
制备实施例12
东莨菪内酯的制备
取桑白皮药材2kg,加8倍量的70%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。上述浓缩液用氯仿萃取3次,合并氯仿萃取液,回收至干。对上述浓缩后的浸膏反复硅胶柱层析分离,二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有东莨菪内酯的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得东莨菪内酯。
制备实施例13
桑根酮C的制备
取桑白皮药材2kg,加8倍量的90%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。将浓缩后的提取液上样于AB-8型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用6倍柱体积的40%乙醇洗脱,弃去洗脱液,再用5倍柱体积的60%的乙醇溶液洗脱,收集60%乙醇洗脱液,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏反复硅胶柱层析分离,石油醚-丙酮梯度洗脱,分部收集馏分,薄层层析检测,合并含有桑根酮C的流份。再经Sephedex LH-20凝胶色谱分离纯化,得桑根酮C。
制备实施例14
1-脱氧野尻霉素的制备
取桑白皮药材2kg,加10倍量的70%乙醇回流提取,提取2次,每次2h,过滤后,合并提取液,滤液减压回收至无醇味后,继续浓缩至适量。将浓缩后的提取液上样于AB-8型大孔树脂,先用水洗至流出液无色,后用6倍柱体积的60%乙醇洗脱,收集60%乙醇洗脱液,减压浓缩。对上述浓缩后的浸膏采用ODS柱分离,用甲醇-水梯度洗脱(1:5~1:1),分部收集馏分,薄层层析检测,合并相同流分。ODS柱的甲醇-水(2:3)洗脱流分合并后再经SephedexLH-20凝胶色谱分离纯化,得1-脱氧野尻霉素。
制备实施例15
葛根多糖的制备
葛根药材600g,加8倍量水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.24(55℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,分离沉淀并真空干燥,粉碎,过筛,得葛根多糖。
制备实施例16
黄芪多糖的制备
黄芪药材600g,加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25(55℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,分离沉淀并真空干燥,粉碎,过筛,得黄芪多糖。
制备实施例17
桑白皮多糖的制备
取桑白皮药材500g,加8倍量水煎煮2次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25(55℃),放冷,加乙醇使含乙醇量为70%,静置过夜,分离沉淀并真空干燥,粉碎,过筛,得桑白皮多糖。
制备实施例18
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素4份、大豆苷3份、黄芪多糖35份。
制备实施例19
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:大豆苷4份、黄芪多糖25份。
制备实施例20
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素10份、黄芪甲苷1份。
制备实施例21
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:大豆苷12份、黄芪甲苷2份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷1份。
制备实施例22
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素15份、黄芪甲苷2份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷1份。
制备实施例23
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素3份、黄芪多糖40份、桑白皮多糖30份。
制备实施例24
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素6份、大豆苷12份、黄芪多糖15份、桑白皮多糖25份。
制备实施例25
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素15份、大豆苷4份、黄芪多糖50份。
制备实施例26
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素6份、大豆苷2份、黄芪甲苷1份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷1份、黄芪多糖30份、桑皮苷A1份、1-脱氧野尻霉素1份、桑白皮多糖25份。
制备实施例27
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素4份、大豆苷3份、大豆苷元1份、黄芪甲苷2份、黄芪皂苷II 1份、芒柄花黄素1份、桑皮苷A 1份、1-脱氧野尻霉素1份。
制备实施例28
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素8份、大豆苷5份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷1份、黄芪皂苷II 1份、黄芪甲苷1份、桑辛素1份、1-脱氧野尻霉素1份、葛根多糖25份、黄芪多糖30份、桑白皮多糖25份。
制备实施例29
药物组合物的制备
用于治疗高血脂症及动脉粥样硬化的药物组合物,是由下列重量份数的原料制成:葛根素6份、大豆苷2份、染料木苷1份、大豆苷元1份、毛蕊异黄酮葡萄糖苷1份、黄芪皂苷II 1份、黄芪甲苷1份、芒柄花黄素1份、桑皮苷A 1份、桑辛素1份、东莨菪内酯1份、桑根酮C2份、1-脱氧野尻霉素2份、葛根多糖25份、黄芪多糖30份、桑白皮多糖25份。
药理实施例1
药物组合物对自发性动脉粥样硬化apoE-/-小鼠动脉粥硬化的影响
实验动物
自发性动脉粥样硬化apoE-/-小鼠,由常州卡文斯实验动物有限公司供应,雄性。采用上海斯莱克动脉粥样硬化小鼠专用(含0.25%胆固醇)高脂饲料饲养,对照组采用普通饲料饲养。
实验方法
动物经2周适应后,apoE-/-小鼠采用高脂饲料饲养12周。从第5周开始各组小鼠经口灌胃给予各受试样品,正常小鼠与模型对照组给予生理盐水灌胃。共给药8周,第8周给药结束后,观察各组对自发性动脉粥样硬化apoE-/-小鼠主动脉病理的影响,进行主动脉油红O整染,并采用Image-Pro Plus 6.0软件分析油红O脂滴面积百分比。
实验结果如图1和表1所示。
表1 药物组合物对apoE-/-小鼠主动脉中脂肪斑块面积的影响(整染,%)
组别 | 数量N | 主动脉中脂肪斑块面积(降幅%) |
模型对照组 | 10 | 32.1±8.3 |
制备实施例18 | 10 | 21.8±10.5(32.2%) |
制备实施例21 | 10 | 21.4±7.6*(33.3%) |
制备实施例22 | 10 | 21.0±10.7(34.7%) |
正常组 | 10 | 15.1±2.3 |
注:*p<0.05,**p<0.01vs模型对照组
结果显示,制备实施例21受试品能显著降低主动脉中脂肪斑块面积;制备实施例18和制备实施例22受试品对主动脉中脂肪斑块面积的降幅也较大。采用其他制备实施例制备的药物组合物,也能显著降低主动脉中脂肪斑块面积。
药理实施例2
药物组合物对高脂血小鼠高脂血的影响
实验动物
ICR小鼠,由上海斯莱克公司供应,性别为雄性,采用普通饲料饲养。
实验方法
动物经2周适应后,预防灌胃给药10天,末次给药后2小时,腹腔注射75%蛋黄乳(20ml/kg),动物经过夜禁食后,于注射蛋黄乳20小时摘眼球取血,离心收集血浆后测定血脂四项(甘油三酯TG、总胆固醇TC、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇HDL-C)。
实验结果如表2所示。
表2 药物组合物对高脂血小鼠血脂的影响
组别 | TG | TC | HDL-C | LDL-C |
模型组 | 7.3±5.4 | 6.1±1.7 | 2.2±0.7 | 1.7±0.5 |
辛伐他汀 | 2.7±1.8* | 4.0±1.2** | 2.9±1.1p=0.067 | 1.1±0.7* |
制备实施例24 | 3.3±1.6* | 4.8±0.8* | 2.6±0.5p=0.073 | 1.6±0.4 |
制备实施例25 | 3.7±2.3* | 5.1±1.7 | 2.9±0.9* | 1.6±0.8 |
制备实施例28 | 3.7±1.2* | 4.6±0.9* | 2.5±0.4 | 1.4±0.7 |
正常组 | 1.4±0.3** | 3.7±0.7** | 4.0±1.0** | 0.6±0.2** |
注:*p<0.05,**p<0.01vs模型组
结果可知,与正常组相比,模型组总胆固醇TC,低密度脂蛋白胆固醇LDL-C和甘油三酯TG均显著增加(p<0.01),高密度脂蛋白胆固醇HDL-C显著下降(p<0.01),表明造模成功。
与模型组相比,阳性药辛伐他汀可显著降低TC,LDL-C和TG(p<0.01/0.05),HDL-C增加较多(p=0.067)。制备实施例24组TC和TG显著下降(<0.05),HDL-C增加较多(p=0.073)。制备实施例25可显著降低TG(p<0.05),HDL-C显著增加(p<0.05)。制备实施例28组TC和TG显著下降(p<0.05)。
上述结果表明制备实施例24、制备实施例25和制备实施例28供试品具有显著的降血脂作用。
经检测,采用其他制备实施例制备的药物组合物,也具有显著的降血脂作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含活性组分,所述活性组分为葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述活性组分为葛根素、大豆苷、染料木苷、大豆苷元、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、黄芪皂苷II、黄芪甲苷、芒柄花黄素、桑皮苷A、桑辛素、东莨菪内酯、桑根酮C、1-脱氧野尻霉素、葛根多糖、黄芪多糖、桑白皮多糖中的3-16种的组合。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有0.001~99wt%,较佳地0.1~90wt%,更佳地1~80wt%的活性组分,按药物组合物的总重量计。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊制剂、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂形式。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述活性组分提取自葛根、黄芪和/或桑白皮药材。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述活性组分为1-30重量份葛根素、1-15重量份大豆苷、0.5-10重量份染料木苷、0.5-15重量份大豆苷元、0.5-10重量份毛蕊异黄酮葡萄糖苷、0.5-10重量份黄芪皂苷II、0.5-10重量份黄芪甲苷、0.5-10重量份芒柄花黄素、0.5-10重量份桑皮苷A、0.5-10重量份桑辛素、0.5-10重量份东莨菪内酯、0.5-10重量份桑根酮C、0.5-10重量份1-脱氧野尻霉素、5-200重量份葛根多糖、5-200重量份黄芪多糖、5-200重量份桑白皮多糖中的两种或两种以上的组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述葛根素的含量大于0.1wt%,和/或
所述大豆苷的含量大于0.05wt%,和/或
所述染料木苷的含量大于0.01wt%,和/或
所述大豆苷元的含量大于0.01wt%,和/或
所述毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量大于0.01wt%,和/或
所述黄芪皂苷II的含量大于0.01wt%,和/或
所述黄芪甲苷的含量大于0.01wt%,和/或
所述芒柄花黄素的含量大于0.01wt%,和/或
所述桑皮苷A的含量大于0.01wt%,和/或
所述桑辛素的含量大于0.01wt%,和/或
所述东莨菪内酯的含量大于0.01wt%,和/或
所述桑根酮C的含量大于0.01wt%,和/或
所述1-脱氧野尻霉素的含量大于0.01wt%,和/或
所述葛根多糖的含量大于1wt%,和/或
所述黄芪多糖的含量大于1wt%,和/或
所述桑白皮多糖的含量大于1wt%,
以上含量按所述的药物组合物的总重量计。
8.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
i)提供活性组分,所述活性组分如权利要求1-8任一项所述;
ii)将步骤i)获得的所述活性组分进行混合得到所述药物组合物。
在另一优选例中,所述活性组分从葛根、黄芪和/或桑白皮药材中提取。
10.如权利要求1所述的药物组合物的用途,其特征在于,所述药物组合物用于:
(1)制备预防和/或治疗高血脂症的药物;或
(2)制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物。
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