CN108779076B

CN108779076B - 5-甲基-6-苯基-4,5-二氢-2h-哒嗪-3-酮衍生物

Info

Publication number: CN108779076B
Application number: CN201780013870.4A
Authority: CN
Inventors: 加藤孝博; 饭田正俊; 寺内悠树; 山口和也; 广濑俊之; 横山史晴; 西森光; 大渕丰; 锅岛弘嗣; 高木英美理
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-04
Filing date: 2017-03-02
Publication date: 2022-05-03
Anticipated expiration: 2037-03-02
Also published as: AU2017226674B2; MX2018010535A; SG11201807146SA; EP3423440B1; RS61593B1; AU2021201135B2; DK3423440T3; EP3423440B9; EA036423B1; KR102350772B1; SI3423440T1; EP3423440A1; HUE053358T2; TWI731041B; ZA201805791B; AU2017226674A1; IL261225B; KR20180118717A; SA518392275B1; CN108779076A

Abstract

本发明提供了用于治疗恶性肿瘤的药剂，其包含式(1)化合物，其中R¹至R⁴为氢原子、卤素等，Y为任选地经取代的亚烷基等。

Description

5-甲基-6-苯基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮衍生物

技术领域

本发明可涉及具有抗肿瘤活性，特别是脑中抗肿瘤活性的5-甲基-6-苯基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮衍生物。

先前技术

自从1940年代世界上首次于临床上使用氮芥作为抗癌药物，至今已开发许多抗肿瘤药物。然而多种这些抗肿瘤药物，也可对正常细胞展现细胞毒性作用，因而可显示严重的副作用如胃肠功能异常、骨髓抑制及掉发。因此，这些抗肿瘤药物大多数用法受到限制，并且通常显示部分及短期功效。随着分子生物学的近期发展，已尝试鉴定更为高度肿瘤选择性的分子标靶以改良功效及副作用，而这些试验已获得某些进展。然而，正面功效于具有低表达/分布的分子标靶在肿瘤中不如所预期，且副作用不如所希望的低。因此，仍希望开发新颖药物。

某些具有本发明所包含的苯基二氢哒嗪酮部分的某些抗肿瘤药物是已知的，但所有这些结构是不同于本发明的(专利文献1及专利文献2)。

引用清单

专利文献

[PL 1]WO 2009/114993

[PL 2]WO 2014/164704

发明内容

技术问题

本发明的主要目的是提供具有强力抗癌功效、低副作用的化合物，希望其具有良好的水溶解性。

解决问题的方案

本发明诸位发明人进行深入研究而后已发现下式(1)所示的新颖化合物具有强力的抗肿瘤活性，特别是脑中抗肿瘤活性。基于这些新发现，完成了本发明。本发明提供下式(1)所示5-甲基-6-苯基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮衍生物或其药学上可接受盐(下文中，有时称为“本发明化合物”)。本发明主要是在下文中提及。

(项目1)一种式(1)化合物:

[化学式1]

或其药学上可接受盐

其中

R¹至R⁴独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R¹至R⁴中的一个或两个为氢原子，但并非其中的三个或四个全为氢原子，以及

Y为C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中该亚烷基或亚烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基，进一步地，其中取代基中结合至该亚烷基或亚烯基的可取代碳原子与该亚烷基或亚烯基中的另一个可取代碳原子，或取代基中结合至该亚烷基或亚烯基的两个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。

(项目2)项目1的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴中的两个为氢原子。

(项目3)项目1或2的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、或卤代C_1-4烷氧基。

(项目4)项目1或2的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴独立地为氢原子、氟原子、氯原子、OH、CN、C_1-4烷基、乙烯基、或C_1-4烷氧基。

(项目5)项目1至4中任一项的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基是经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-4烷基、卤素、及卤代C_1-4烷基，进一步地，其中结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中可取代碳原子与该亚烷基或亚烯基中另一个可取代碳原子，或结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中两个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。

(项目6)项目1至4中任一项的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基的碳原子是经独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代的：C_1-4烷基及卤代C_1-4烷基，进一步地，当碳原子是经两个取代基取代时，该两个取代基中的各可取代的碳原子可一起组合形成3-至6-元碳环。

(项目7)项目1至4中任一项的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基不具取代基。

(项目8)项目1至7中任一项的化合物或其药学上可接受盐，其中式(1)化合物是下述式所示的。

[化学式2]

(项目9)项目1的化合物或其药学上可接受盐，其是选自下述化合物:

实例1：

6-[3-溴-5-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例2：

6-[3,5-二氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例7：

6-[3-氯-5-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例12：

6-[3-溴-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例19：

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例22：

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例24：

6-[3-溴-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例26：

6-[3-溴-5-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例31：

6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例36：

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例40：

6-{3-氯-4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例44：

6-{3-氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例47：

6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例48：

6-[3-溴-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例53：

6-[3,5-二氯-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例54：

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例55：

6-[3-氯-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例57：

6-[3-溴-5-氯-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例59：

6-[2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例64：

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例69：

6-[3-溴-5-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例72：

6-[3-氯-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例99：

6-[3-氯-5-氟-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例100：

6-[3,5-二氯-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例109：

6-[3,5-二氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例112：

6-[3-溴-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例113：

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例118：

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

实例120：

(5R)-(-)-6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

实例124：

(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

实例125：

(5R)-(-)-6-[3-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

实例127：

(5R)-(-)-6-[3-溴-5-氯-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

实例131：

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例137：

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例140：

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例142：

6-[3-氯-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例148：

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例151：

6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例155：

6-(3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例159：

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例160：

6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例167：

6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例168：

6-{3-溴-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例170：

6-{3,5-二氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，及

实例184：

6-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。

(项目10)一种药物组合物，其包含项目1至9中任一项的化合物或其药学上可接受盐。

(项目11)一种用于治疗恶性肿瘤的药剂，其包含项目1至9中任一项的化合物或其药学上可接受盐。

(项目12)一种用于治疗或预防恶性肿瘤的方法，其包含对有该需要的患者给药治疗有效量的项目1至9中任一项的化合物或其药学上可接受盐。

(项目13)如项目10的药物组合物，其用于治疗或预防恶性肿瘤。

(项目14)项目1至9中任一项的化合物或其药学上可接受盐的用途，其用于制造用以治疗恶性肿瘤的药剂。

优选地，上述项目11至14所定义的恶性肿瘤特别为脑肿瘤。

发明的功效

本发明化合物可为用于***的有用药剂，特别是恶性肿瘤，更体而言，该化合物有用于作为新颖药剂用于治疗选自星形细胞瘤、恶性成神经管细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤及室管膜瘤所组成的组的儿童脑肿瘤；选自神经胶瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤及神经鞘肿瘤所组成的组的成人脑肿瘤选自上颌窦癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、喉癌、口腔癌(例如，唇癌、舌癌)及唾液腺癌(例如，腮腺癌)所组成的组的头颈癌；选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤及间皮瘤所组成的组的胸部癌及肿瘤；选自食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结肠直肠癌(例如，直肠癌、***癌)、胰脏癌及胰脏内分泌肿瘤所组成的组的胃肠癌及肿瘤；选自***癌、肾盂/尿道癌、肾细胞癌、睪丸肿瘤(亦称为睪丸瘤)、***癌、膀胱癌、威姆氏肿瘤(Wilms’tumor)及尿道上皮癌所组成的组的泌尿癌及肿瘤；选自外阴癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、***癌、乳癌、卵巢癌、及卵巢生殖细胞肿瘤所组成的组的妇科癌及肿瘤；成人及儿童的软组织恶性肉瘤；选自骨肉瘤及尤因氏瘤所组成的组的骨肿瘤；选自肾上腺皮质癌及甲状腺癌所组成的组的内分泌组织癌及肿瘤；选自恶性淋巴瘤、非何杰金氏症淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多发性淋巴瘤、浆细胞瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、成人T-细胞白血病-淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、及慢性淋巴细胞白血病所组成的组的恶性淋巴瘤及白血病；或选自慢性骨髓性增生疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌及蕈样肉芽肿病所组成的组的皮肤癌及肿瘤。特别地，本发明化合物预期具有高安全性，例如，因为该化合物不具有使用常规抗-恶性肿瘤剂常见的副作用的骨髓抑制作用等。此外，该化合物具有良好的水溶解性，因此预期其经由各种给药途径使用于治疗。

具体实施方式

本发明化合物可为水合物和/或溶剂合物的形式，且因此本化合物亦涵盖其水合物和/或溶剂合物。

本发明化合物可具有一个手性碳原子或任选地多个手性碳原子。除非另行指明，本发化合物亦涵盖其所有立体异构体。

式(1)化合物可在其4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮部分的第5位具有手性碳。除非另行指明，式(1)化合物可涵盖所有立体异构体，优选是在第5位具有R构型的立体异构体。

此外，式(1)化合物(氘型)其中的任一个或多个¹H原子是经²H(D)原子置换者也在本发明的范围内。

在式(1)化合物或其药学上可接受盐的晶体中可能存在多形性，且因此该晶体多型性也在本发明的范围内。

使用于本文的各术语是在下文中解释。

本文中用语“卤素”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选地，其为氟原子或氯原子。

本文中用语“烷基”意指饱和直链或支链烃基。例如，“C_1-4烷基”或“C_1-6烷基”分别意指具有1至4或1至6个碳原子的烷基。“C_1-4烷基”包含，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、及叔丁基。该“C_1-6烷基”，除上述C_1-4烷基的外，包括戊基、异戊基、新戊基、及己基。

本文中术语“卤化烷基”意指其中一个或多个可取代氢原子是经相同或不同的一个或多个卤原子取代的烷基。例如，本文中用语“卤代C_1-6烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基，其中一个或多个可取代氢原子是经相同或不同的一个或多个卤原子取代，且其包括，例如，三氟甲基、五氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、七氟丙基、3-溴丙基、九氟丁基、十三氟己基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、3,3,3-三氟丙基、及2,2,3,3,3-五氟丙基，且其优选为三氟甲基。

本文中用语“C_2-6烯基”意指不饱和直链或支链的具有1至3个碳-碳双键的C_2-6烃基。优选地，其为“C_2-4烯基”。该“C_2-6烯基”包括，例如，乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinylgroup))、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及己烯基。

本文中用语“烷氧基”意指“烷基-O-基”。例如，该“C_1-6烷氧基”意指“C_1-6烷基-O-基”，其中该“C_1-6烷基”部分是定义如上述所定义的“C_1-6烷基”。优选地，其为“C_1-4烷氧基”。该“C_1-6烷氧基”包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。

本文中用语“亚烷基”意指饱和直链或支链二价烃。例如，该“C_1-6亚烷基”意指具有1至6个碳原子的亚烷基。该“C_1-6亚烷基”包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、亚己基、2-乙基亚丁基、及1,3-二甲基亚丁基。

本文中用语“亚烯基”意指不饱和直链或支链的具有1或多个碳-碳双键的二价烃基。例如，该“C_2-6亚烯基”意指具有1至3个碳-碳双键的C_2-6亚烷基。该“C_2-6亚烯基”包括，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、及亚己烯基。

Y中的术语“在结合至亚烷基或亚烯基的取代基中的可取代碳原子及亚烷基或亚烯基中的另一可取代碳原子，或结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中的二个可取代碳原子可一起组合形成3-至6-元碳环”，用语“在结合至亚烷基或亚烯基的取代基中的可取代碳原子”意指经选择作为Y中的亚烷基或亚烯基的取代基的C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基中的可取代碳原子，以及术语“3-至6-元碳环”包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、及其经卤化产物。

用语“医药可接受盐”包括，作为酸加成盐，无机酸盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、及磷酸盐，有机酸盐如草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、及三氟甲磺酸盐，及氨基酸盐如谷氨酸盐及天冬氨酸盐；以及碱性盐，碱金属盐如钠盐及钾盐，碱土金属盐如钙盐，以及铵盐。

制备本发明化合物的一般程序

上述式(1)的4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮化合物或其盐可以有机合成的一般方式制备，例如下述方式，但本发明不限于此。本文中所使用的材料化合物可自市售产物取得或以合适的传统方式制备。

[化学式3]

方案1

其中R^1a至R^4a独立地为氢原子、卤素、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1a至R^4a中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。X¹表示离去基团。Y¹为C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中该亚烷基或亚烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、氟基、及氟化C_1-6烷基，进一步地，其中结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中可取代碳原子与该亚烷基或亚烯基中另一可取代碳原子，或结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。

根据方案1所示方法，化合物(1a)可通过在合适的溶剂或无溶剂中，碱性化合物存在下或不存在下，将化合物(2)及化合物(3)反应而制备。

本文中使用的离去基团X¹包括卤基如氟、氯、溴、及碘；经取代的磺酰氧基如C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)、C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)、及C_7-16芳烷基磺酰氧基(例如，苯甲基磺酰氧基)；酰氧基如乙酰氧基及苯甲酰氧基；经如琥珀酰亚胺、苯并***、喹啉、及4-硝基苯基的杂环基或芳基取代的氧基；及杂环如咪唑。

本文所使用的溶剂可广泛地选择自已知溶剂，只要其不会负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，水；醚如二噁烷、四氢呋喃(THF)、二乙基醚、二乙二醇二甲基醚(二甘二甲醚)，及乙二醇二甲基醚；芳族烃如苯、甲苯、及二甲苯；卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯化碳；醇类如甲醇、乙醇、及2-丙醇；酮类如丙酮及甲基乙基酮；极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺及乙腈；及其混合物。

本文所使用的碱性化合物可广泛地选择自已知碱性化合物，其包括，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、及氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、及碳酸氢钾；乙酸盐如乙酸钠及乙酸钾；碱金属如钠及钾；无机盐类如氨化钠、氢化钠、及氢化钾；碱金属低碳数烷氧化物如甲氧化钠、乙氧化钠及叔丁氧化钠；有机碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。这些碱性化合物可以单一成分使用或以二种或更多种成分的组合使用。

需要时，反应中，碱金属碘化物如碘化钾及碘化钠可使用作为反应加速剂。

本文所使用的化合物(3)的量，对于每一摩尔化合物(2)通常为至少0.5摩尔，优选约0.5至10摩尔。本文使用碱性化合物的量，对于每一摩尔化合物(2)通常为约0.5至10摩尔，优选约0.5至6摩尔。上述反应通常是在0℃至250℃进行，优选在0℃至200℃，在常压或增压下，且反应在约1至80小时完成。此外，反应可于微波照射下进行。

[化学式4]

方案2

其中R^1b至R^4b独立地为氢原子、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1b至R^4b中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。Y²为具有氧代的C_l烷基或C_m烯基，其中该烷基或烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基，进一步地，其中在结合至该烷基或烯基的取代基中的可取代碳原子与该烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在结合至该烷基或烯基的取代基中的二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环，其前提为该氧代结合的碳原子不是紧邻于苯环与Y²的间的卤素原子或氧原子，且该氧代不结合至烯烃碳。R⁵为C_n烷基。X²为卤素原子。Y³为具有羟基的C_3-6烷基或C_4-6烯基，其中该烷基或烯基可经独立地选自C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基所成群组的一或多个取代基取代，进一步地，其中在结合至该烷基或烯基的取代基中的可取代碳原子与该烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在结合至该烷基或烯基的取代基中的二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环，其前提为该羟基结合的碳原子不是紧邻于苯环与Y³的间的卤素原子或氧原子，该羟基不结合至烯烃碳，以及该羟基不为一级醇。l为2至5的整数，m为3至5的整数，及n为1至4的整数，其前提为l+n≤6，及m+n≤6。

根据方案2所示方法，Y³中具有羟基的化合物(1b)可将Y²具有氧代的化合物(4)与格氏试剂(Grignard reagent(R⁵MgX²))或锂试剂(R⁵Li)于如二乙基醚及THF的合适的惰性溶剂中反应而制备。

本文所使用的式(5)的格氏试剂(R⁵MgX²)或锂试剂(R⁵Li)的量，对于每一摩尔化合物(4)通常为至少约0.5摩尔，优选约3至10摩尔。上述反应通常在-78℃至室温进行，优选在0℃至室温，以及反应在约1至24小时完成。

[化学式5]

方案3

其中R¹至R⁴如上述所定义。R⁶及R⁷独立地为氢原子、C_1-6烷基、或卤代C_1-6烷基。R⁶及R⁷可于R⁶及R⁷中的各可取代碳原子一起组合形成3-至6-元碳环。

根据方案3所示方法，化合物(1c)可通过于合适溶剂中，于碱性化合物存在下，将化合物(6)与化合物(7)反应而制备。

本文所使用的溶剂可广泛地选择自已知溶剂，只要其不会负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，极性溶剂如DMF、DMSO、及乙腈；酮类如丙酮及甲基乙基酮；烃类如苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、及液体石蜡；醇类如甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇，及叔丁醇；醚类如THF、二噁烷、二异丙基醚、二乙基醚、及二甘二甲醚；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、及乙酸叔丁酯；及其混合物。

本文所使用的碱性化合物可广泛地选择自已知碱性化合物，其包括，例如，方案1中所列述的碱性化合物。

本文所使用的化合物(7)，对于每一摩尔化合物(6)，通常为约0.5至5摩尔，优选约0.5至3摩尔。本文所使用的碱性化合物的量，对于每一摩尔化合物(6)，通常为约0.1至5摩尔，优选约1至2摩尔。

上述反应可如下述进行：化合物(6)溶解于反应溶剂，于室温或冰冷却下对搅拌溶液添加碱性化合物，反应混合物于室温至80℃搅拌30分钟至1小时，对其添加化合物(7)，并且然后反应混合物通常于室温至100℃，优选于50至80℃，搅拌30分钟至60小时，优选为1至50小时。

[化学式6]

方案4

其中R^1c至R^4c独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、氟化C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或氟化C_1-6烷氧基，其前提为R^1c至R^4c中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。R⁸为C_1-6烷基。Y¹如上述所定义。

根据方案4所示方法，化合物(1d)可于合适溶剂中，于酸性化合物的存在或不存在下，将化合物(8)与肼反应而制备。

本文所使用的溶剂为惰性溶剂，其包括，例如，醇类如甲醇、乙醇及2-丙醇；乙酸；及水；优选为乙醇。

本文所使用的肼通常为其水合物或其矿酸盐如氢氯酸盐及硫酸盐。本文所使用的肼的量，对于每一摩尔化合物(8)，通常为约一或多摩尔，优选约1至3摩尔。

反应温度不特别限定，其包括自室温至所使用溶剂的回流温度的温度，且其优选是加热该反应介质以促进反应。反应时间通常为0.1至100小时。

[化学式7]

方案5

其中R¹至R⁴如上述所定义。Y⁴为具有氧代的C_1-6烷基或C_2-6烯基，其中该烷基或烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基，进一步地，其中在结合至该烷基或烯基的取代基中的可取代碳原子与该烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在结合至该烷基或烯基的取代基中的二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环，其前提为该氧代结合的碳原子不是紧邻于苯环与Y⁴的间的卤素原子或氧原子，且该氧代不结合至烯烃碳。Y⁵表示其中Y⁴的氧代部分是经还原为羟基的取代基。

根据方案5所示的方法，Y⁵中具有羟基的化合物(1e)可于合适溶剂中，将Y⁴中具有氧代的化合物(9)与氢化物还原剂反应而制备。

本文所使用的氢化物还原剂包括，例如，硼氢化钠、硼氢化锌，且这些氢化物还原剂可以单一成分使用或以二种或更多种成分的组合使用。利用氢化物还原剂的氢化作用通常可于溶剂中进行。本文所使用的溶剂包括，例如，水；醇类如甲醇及2-丙醇；及醚类如THF、二乙基醚、二异丙基醚、及二甘二甲醚。这些溶剂可以单一溶剂使用或以二种或更多种溶剂组合使用。

反应温度不特别限定，其通常为-60至150℃，优选为-30至100℃。反应时间通常为10分钟至15小时。

[化学式8]

方案6

其中R¹至R⁴如上述所定义。Y⁶为C_1-5亚烷基或C_2-5亚烯基，其中该亚烷基或亚烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基，进一步地，其中结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中可取代碳原子与该亚烷基或亚烯基中另一可取代碳原子，或结合至该亚烷基或亚烯基的取代基中二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。R⁹为C_1-6烷基。

根据方案6所示的方法，化合物(1f)可通过于合适溶剂中将化合物(10)与氢化物还原剂反应而制备。

本文所使用氢化物还原剂，例如，二异丁基氢化铝、硼氢化钠、及硼氢化锂-三甲氧基硼烷。这些还原剂可以单一成分使用或以二种或更多种成分的组合使用。本文所使用的氢化物还原剂的量对于化合物(1f)通常至少为等摩尔，优选为等摩尔至15倍摩尔的范围。

还原反应可于适当溶剂中进行，例如，水；醇类如甲醇、乙醇、及2-丙醇；醚类如THF、二乙基醚、二异丙基醚、及二甘二甲醚；卤化烃类如二氯甲烷、氯仿、及四氯化碳；或其混合物，于约-60℃至150℃，优选为-30℃至100℃，通常反应约10分钟至40小时。

[化学式9]

方案7

其中R^1d至R^4d独立地为离去基团、氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1d至R^4d中的至少一个为离去基团，其中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。离去基团包括氯、溴、碘及经取代的磺酰氧基。Y如上述所定义。R^1e至R^4e独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1e至R^4e中的至少一个为CN，其中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。化合物(11)中的离去基团是于化合物(1g)的相同位置经CN置换。

根据方案7所示的方法，化合物(1g)可通过于合适溶剂中，于钯化合物存在下，将化合物(11)与氰化试剂反应而制备。

本文所使用的溶剂包括，例如，醚类如THF、乙二醇二甲基醚、叔丁基甲基醚、及1,4-二噁烷；脂族烃类如己烷、庚烷、及辛烷；芳族烃类如甲苯及二甲苯；醇类如甲醇及乙醇；酸酰胺类如DMF及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)；亚砜类如DMSO；及其混合物，优选为DMF。

本文所使用的氰化试剂包括，氰化锌，以及本文所使用的钯化合物包括，例如，四(三苯基膦)钯。本文所使用的氰化试剂的量对于每一摩尔化合物(11)通常为1至5摩尔，以及本文所使用的钯化合物的量对于每一摩尔化合物(11)通常为0.01至0.5摩尔。

反应温度通常为50至200℃的范围。反应时间通常为0.5至24小时的范围。此外，反应可于微波照射下进行。

[化学式10]

方案8

其中R^1f至R^4f独立地为氢原子、卤素、OH、经羟基用保护基保护的羟基(后文中，此简称为“经保护羟基”)、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1f至R^4f中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。P¹为羟基用保护基。当R^1f至R^4f中的一个或多个为经保护羟基时，保护基可于P¹的脱保护相同时间点移除。R¹至R⁴、及Y如上述所定义。

本文所使用的羟基用保护基不限定，只要其不负面影响反应。保护基包括，例如，甲硅烷基保护基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、缩醛保护基(例如，四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基、乙氧基乙基、苯甲基氧基甲基)、及酰基保护基(例如，乙酰基、丙酰基,三甲基乙酰基,叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯二甲酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基)。

根据方案8所示的方法，化合物(15)可通过在合适溶剂中，在光延试剂及膦的存在下，将化合物(13)与化合物(14)反应而制备。

光延试剂包括，例如，偶氮二羧酸二乙酯及偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基酯)。本文所使用的光延试剂的量，对于方案8所示化合物(13)每一摩尔为1至10摩尔，优选为1至5摩尔。本文所使用的化合物(14)的量，对于方案8所示化合物(13)每一摩尔为1至10摩尔，优选为1至5摩尔。本文所使用的膦试剂包括，例如，三苯基膦三丁基膦。本文所使用的膦试剂的量，对于方案8所示化合物(13)每一摩尔为1至10摩尔，优选为1至5摩尔。

本文所使用的溶剂不限定，只要其不负面影响反应。本文所使用的优选溶剂包括，例如，甲苯、苯、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、NMP、DMSO、及其混合物。

反应温度通常为-78至200℃，优选为0至50℃。反应时间通常为5分钟至3日，优选为10分钟至10小时。

根据方案8所示方法，化合物(1h)可通过脱保护化合物(15)而制备。

当羟基用保护基为甲硅烷基-型保护基时，脱保护可于酸性条件下通过水解进行或使用氟化物离子进行。例如，选择叔丁基二甲基甲硅烷基作为甲硅烷基保护基的情况，脱保护反应可利用氟化物离子进行。合适当的氟化物离子源包括，例如，四丁基氟化铵及氟化氢-吡啶，优选为四丁基氟化铵。本文所使用的氟化合物的量，对于方案8所示化合物(15)每一摩尔为1至10摩尔，优选为1至5摩尔。

本文所使用的溶剂不限定，只要其不负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，THF、乙腈、及二氯甲烷。

脱保护反应可于0℃至所使用反应溶剂的回流温度进行，优选为0℃至室温。反应时间通常为5分钟至3日，优选为10分钟至10小时。

当羟基用保护基为如甲氧基甲基的缩醛保护基时，脱保护可通过使用酸性水解条件进行。该使用于酸水解的“酸”包括，例如，乙酸、盐酸及磷酸，优选为盐酸。酸的量对于方案8所示化合物(15)每一摩尔适当地为1至1000摩尔的范围，优选为1至10摩尔。

本文所使用的溶剂不限定，只要其不负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，二氯甲烷、甲醇、及水。

反应时间可根据本文所使用的材料化合物、反应温度或其他因子而变动，但其适当为0.5小时至24小时的范围。

当羟基用保护基为酰基-型保护基时，脱保护通常可通过使用碱性水解条件进行。本文所使用的溶剂包括，例如，水；醇类如甲醇、乙醇、2-丙醇、及叔丁醇；酮类如丙酮及甲基乙基酮；醚类如二乙基醚、二噁烷、THF、乙二醇二甲醚(monoglyme)、及二甘醇二甲醚；酯类如乙酸甲酯及乙酸乙酯；卤化烃类如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、及四氯化碳；DMSO；DMF；六甲基磷酰三胺；及其混合物。本文所使用的碱性化合物包括，例如，碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、及碳酸氢钾；及金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、及氢氧化锂。这些碱性化合物可以单一成分使用或以二种或更多种成分的组合使用。

水解反应可通常在0至200℃处理，优选在0至150℃，以及反应通常在约10分钟至50小时完成。

当R^1f至R^4f及P¹中存在多个羟基用保护时，保护基可为相同或不同的。如果这些保护基为不同，脱保护反应可通过组合适当于各保护基的多种脱保护条件进行。

[化学式11]

方案9

其中R^1g至R^4g独立地为氢原子、卤素、经保护羟基、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1g至R^4g中的至少一个为经保护羟基，其中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。R^1h至R^4h独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R^1h至R^4h中的至少一个为羟基，其中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子。化合物(17)中的经保护羟基是于化合物(1i)中相同位置脱保护而成OH。Y⁴及Y⁵如上述所定义。

化合物(16)及氢化物还原剂的反应可在类似于方案5反应的反应条件下进行。

化合物(17)的脱保护可在类似于方案8反应的反应条件下进行。

[化学式12]

方案10

其中R^1a至R^4a、及X¹如上述所定义。Y⁷为C_2-6烯基、其中该烯基可经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：C_1-6烷基、卤素、及卤代C_1-6烷基，进一步地，其中结合至该烯基的取代基中可取代碳原子与该烯基中另一可取代碳原子，或结合至该烯基的取代基中二个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。Y⁸表示其中Y⁷的烯基中的双键是经转化为环氧基的基团。Y⁹表示其中Y⁸的环氧基是经开环的基团。

化合物(2)及化合物(18)的反应可在类似方案1反应的反应条件下进行。

根据方案10所示方法，化合物(20)可在合适溶剂中或无溶剂下通过将化合物(19)与氧化剂反应而制备。本文所使用氧化剂包括，例如，间-氯过苯甲酸、过乙酸、过硫酸氢钾制剂及过氧化氢。本文所使用的溶剂可广泛地选择自已知溶剂，只要其不会负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，芳族烃类如苯、甲苯、及二甲苯；脂族烃类如己烷及庚烷；醇类如甲醇及乙醇；卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷；腈类如乙腈及丁腈；酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯、及甲酸甲酯；酰胺类如DMF及N,N-二甲基乙酰胺；及其混合物。

本文所使用氧化剂的量，对于每一摩尔化合物(19)通常为约1至5摩尔。上述反应通常在0℃至100℃进行，优选为0℃至室温，以及反应通常在约0.5至24小时完成。

根据方案10所示方法，化合物(1j)可于氢化条件下，于合适溶剂中，于钯化合物存在下，通过开环化合物(20)而制备。

本文所使用的还原剂包括，例如，氢及甲酸铵以及这些还原剂可单一成分使用或组合二种成分使用。

本文所使用的钯化合物包括，例如，钯-碳(10％w/w)。本文所使用的钯化合物的量，对于每一摩尔化合物(20)通常为0.01至0.5摩尔。

本文所使用的溶剂可广泛地选择自已知溶剂，只要其不会负面影响反应。本文所使用的溶剂包括，例如，醚类如二噁烷、THF、二乙基醚、二甘醇二甲醚、及乙二醇二甲基醚；卤化烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯化碳；醇类如甲醇、乙醇、及2-丙醇；极性溶剂如DMF、DMSO及乙腈；及其混合物。

上述反应通常在0℃至70℃进行，优选为0℃至室温，以及反应通常在约0.5至24小时完成。

[化学式13]

方案11

其中R¹至R⁴、Y、及P¹如上述所定义。

化合物(21)与肼的反应可于类似于方案4反应的反条件下进行。化合物(22)的脱保护可于类似于方案8反应的反应条件下进行。

本发明式(1)化合物可根据上述合成步骤制备，其亦可根据本文参考例及实例所揭示的合成步骤，考虑在申请日时间点已知的先前技术而制备。

若需要时，上述方案中显示的起始材料及中间物可在反应起始前利用合适的保护基保护，并且然后在反应后利用已知方式移除该保护基。

根据上述方案所制备的各产物可由各反应混合物依下述予以纯化，例如，将反应混合物冷却、将反应混合物以如过滤、浓缩及萃取的单离步骤处理以单离粗制产物，以及该粗制产物以如柱层析及重结晶的传统醇化方式予以纯化。

各方案中所示起始材料及产物亦包括其溶剂合物作为额外形式，例如，水合物及乙醇合物。

各方案中所示起始材料及产物可以优选的盐形式使用。各步骤中的各产物可不单离而使用于次一步骤。

本化合物(1)、上述方案中所制备的中间物、以及其起始材料可包括其几何异构体、立体异构体、互变异构体及光学异构体。

各异构体可通过传统方式单离。例如，消旋化合物可通过如结晶及层析的一般光学拆分分离为其光学上纯的异构体。此外，光学上纯的化合物亦可由合适材料制备。

本发明化合物可为用于***的有用药剂，特别是恶性肿瘤，具体地，化合物可为用于治疗和/或预防选自星形细胞瘤、恶性成神经管细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤及室管膜瘤所组成的组的儿童脑肿瘤；选自神经胶瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤及神经鞘肿瘤所组成的组的成人脑肿瘤选自上颌窦癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、喉癌、口腔癌(例如，唇癌、舌癌)及唾液腺癌(例如，腮腺癌)所组成的组的头颈癌；选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤及间皮瘤所组成的组的胸部癌及肿瘤；选自食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结肠直肠癌(例如，直肠癌、***癌)、胰脏癌及胰脏内分泌肿瘤所组成的组的胃肠癌及肿瘤；选自***癌、肾盂/尿道癌、肾细胞癌、睪丸肿瘤(亦称为睪丸瘤)、***癌、膀胱癌、威姆氏肿瘤(Wilms’tumor)及尿道上皮癌所组成的组的泌尿癌及肿瘤；选自外阴癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛膜癌、***癌、乳癌、卵巢癌、及卵巢生殖细胞肿瘤所组成的组的妇科癌及肿瘤；成人及儿童的软组织恶性肉瘤；选自骨肉瘤及尤因氏瘤所组成的组的骨肿瘤；选自肾上腺皮质癌及甲状腺癌所组成的组的内分泌组织癌及肿瘤；选自恶性淋巴瘤、非何杰金氏症淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多发性淋巴瘤、浆细胞瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、成人T-细胞白血病-淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、及慢性淋巴细胞白血病所组成的组的恶性淋巴瘤及白血病；或选自慢性骨髓性增生疾病、恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌及蕈样肉芽肿病所组成的组的皮肤癌及肿瘤。本发明化合物的给药途径可选自口服给药、非经肠给药或直肠给药，以及每日剂量可根据化合物结构、给药途径、患者的状况/年龄等而变化。例如，在口服给药的情况下，本化合物可给药至人类或哺乳动物的通常剂量为其体重每kg约0.01μg-10mg，优选约1μg-5mg，以一次或分数次剂量。例如，在如静脉内注射的非经肠给药的情况，本化合物可给药至人类或哺乳动物的通常剂量为其体重每kg约0.01μg-10mg，优选约1μg-5mg。

本发明剂型包括片剂、胶囊、粒剂、粉末、浆剂、悬浮剂、注射剂、栓剂、滴眼剂、乳膏、擦剂、贴剂、及吸入剂。这些剂型可依常规方式制备。若剂型为液体者时，其可为使用时通过与水、合适的水-溶液、或其他合适的溶剂混合而制备溶液或悬浮剂的配制品。片剂及粒剂可以已知方式包覆。再者，这些剂型可包括另一治疗有用成分。

在本化合物配制为单一剂型的情况，该剂型对于每全组合物可包括本化合物0.1-70％(w/w)，但本发明不限于此。优选地，其对于全组合物为5-40％(w/w)。

实例

本发明通过参考下述参考例、实例及测试更详细说明，然而，本发明不局限于此。

(参考例1)

生产(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷

[化学式14]

对4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(13.3g)于DMF(120mL)的混合物添加咪唑(6.1g)及叔丁基氯二甲基硅烷(10.9g)，及混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，对残余物添加水。混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至99:1)以提供标题化合物呈无色油(20.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.24(6H,s),1.03(9H,s),2.22(3H,s),7.14-7.17(1H,m),7.30-7.33(1H,m)。

(参考例2)

生产2-(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)乙酸甲酯

[化学式15]

对4-溴-2-氯-6-氟苯酚(2.0g)及碳酸钾(1.47g)于DMF(15mL)的混合物添加溴乙酸甲酯(0.924mL)，且混合物于室温搅拌2小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝80:20至60:40)以提供标题化合物呈无色油(2.53g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(3H,s),4.73(2H,s),7.20(1H,dd,J＝10.4,2.3Hz),7.33-7.37(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例2的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例3)

2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)乙酸甲酯

[化学式16]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.33(3H,s),3.79(3H,s),4.69(2H,d,J＝1.0Hz),7.06-7.11(2H,m)。

(参考例4)

2-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯

[化学式17]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.24(3H,d,J＝2.3Hz),3.80(3H,s),4.65(2H,s),6.42(1H,dd,J＝8.9,1.2Hz),7.28(1H,t,J＝8.9Hz)。

(参考例5)

生产2-(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)乙酸甲酯

[化学式18]

对2-氯-3-氟酚(2.6g)于乙酸(30mL)的混合物添加过溴化吡啶鎓(pyridiniumbromide perbromide)(6.0g)，且混合物于室温搅拌4.5小时。对反应混合物添加硫代硫酸钠水溶液，且混合物以甲苯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂以提供黄色油(3.4g)。此油溶解于DMF(30mL)，及对该混合物添加碳酸钾(4.9g)及溴乙酸甲酯(2.0mL)。混合物于室温搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至84:16)以提供标题化合物呈无色油(2.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(3H,s),4.73(2H,s),6.56(1H,dd,J＝9.0,1.8Hz),7.37(1H,dd,J＝9.0,7.4Hz)。

(参考例6)

生产1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式19]

0℃，氩气氛下，对2-(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)乙酸甲酯(参考例2，2.53g)于THF(30mL)的混合物中添加四异丙基正钛酸酯(2.49mL)。于0℃，对其缓慢添加乙基溴化镁(3.0M二乙基醚溶液，7.65mL)，及反应混合物于室温搅拌一小时。于0℃，对反应混合物添加1M盐酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至80:20)及然后通过氨基硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:0至90:10)以提供标题化合物呈无色油(1.15g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.60-0.66(2H,m),0.89-0.95(2H,m),2.95(1H,s),4.14(2H,s),7.21(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.33-7.37(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例6的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例7)

1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式20]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.68-0.74(2H,m),0.95-1.00(2H,m),2.78(1H,s),4.08(2H,s),6.71-6.84(2H,m),6.93-7.02(1H,m)。

(参考例8)

1-[(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式21]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.66-0.71(2H,m),0.93-0.98(2H,m),2.26-2.28(6H,m),2.77(1H,s),3.78(2H,s),7.13-7.16(2H,m)。

(参考例9)

1-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式22]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.66-0.73(2H,m),0.92-0.98(2H,m),2.32(3H,s),2.90(1H,s),3.95(2H,s),7.23(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz)。

(参考例10)

1-[(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式23]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.62-0.68(2H,m),0.90-0.95(2H,m),2.30(3H,s),2.76(1H,d,J＝1.0Hz),4.02(2H,s),7.07-7.13(2H,m)。

(参考例11)

1-[(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式24]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.69-0.75(2H,m),0.95-1.00(2H,m),2.22(3H,d,J＝2.3Hz),2.59(1H,s),4.00(2H,s),6.53(1H,dd,J＝8.9,1.3Hz),7.25-7.32(1H,m)。

(参考例12)

1-[(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)甲基]环丙-1-醇

[化学式25]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.70-0.76(2H,m),0.96-1.03(2H,m),2.81(1H,s),4.07(2H,s),6.65(1H,dd,J＝9.0,1.8Hz),7.38(1H,dd,J＝9.0,7.5Hz)。

(参考例13)

生产{1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式26]

于0℃，对1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]环丙-1-醇(参考例6，1.15g)于二氯甲烷(15mL)中的混合物中添加2,6-二甲基吡啶(0.544mL)及三氟甲烷磺酸三乙基硅烷基酯(0.968mL)。反应混合物于室温搅拌过夜。对反应混合物添加水，并且然后混合物以二氯甲烷萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至85:15)以提供标题化合物呈无色油(1.08g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.64(6H,q,J＝7.8Hz),0.77-0.84(2H,m),0.84-0.91(2H,m),0.95(9H,t,J＝7.8Hz),4.05(2H,s),7.17(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),7.30-7.33(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例13的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例14)

{1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式27]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.62-0.70(6H,m),0.73-0.78(2H,m),0.86-0.99(11H,m),4.02(2H,s),6.67-6.81(2H,m),6.91-7.00(1H,m)。

(参考例15)

{1-[(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式28]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.64(6H,q,J＝7.9Hz),0.74-0.79(2H,m),0.87-0.92(2H,m),0.96(9H,t,J＝7.9Hz),2.25(6H,s),3.73(2H,s),7.12(2H,s)。

(参考例16)

{1-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式29]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.60-0.68(6H,m),0.77-0.81(2H,m),0.86-0.91(2H,m),0.92-0.98(9H,m),2.32(3H,s),3.90(2H,s),7.21(1H,dd,J＝2.4,0.7Hz),7.33(1H,dd,J＝2.4,0.5Hz)。

(参考例17)

{1-[(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式30]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.62(6H,q,J＝8.0Hz),0.68-0.74(2H,m),0.83-0.89(2H,m),0.94(9H,t,J＝8.0Hz),2.30(3H,s),3.98(2H,s),7.04-7.09(2H,m)。

(参考例18)

{1-[(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式31]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59-0.68(6H,m),0.73-0.78(2H,m),0.85-0.90(2H,m),0.93(9H,t,J＝7.9Hz),2.20(3H,d,J＝2.3Hz),3.96(2H,s),6.50(1H,dd,J＝8.9,1.3Hz),7.24-7.30(1H,m)。

(参考例19)

{1-[(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷

[化学式32]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.61-0.71(6H,m),0.75-0.98(13H,m),4.03(2H,s),6.63(1H,dd,J＝9.0,1.7Hz),7.36(1H,dd,J＝9.0,7.6Hz)。

(参考例20)

生产3-氯-5-氟-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式33]

-78℃，氩气氛下，对{1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷(参考例13，1.08g)于THF(10mL)的混合物中添加正丁基锂(1.6M正己烷溶液，1.73mL)，且于相同条件下，搅拌反应混合物30分钟。于-78℃，对反应混合物添加DMF(0.224mL)，且反应混合物于-78℃搅拌30分钟然后于室温搅拌30分钟。对反应混合物添加氯化铵水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10)以提供标题化合物呈无色油(873mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.63(6H,q,J＝7.9Hz),0.78-0.85(2H,m),0.86-0.99(2H,m),0.94(9H,t,J＝7.9Hz),4.23(2H,s),7.53(1H,dd,J＝10.7,2.0Hz),7.69-7.72(1H,m),9.84(1H,d,J＝2.0Hz)。

下述化合物以类似于参考例20的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例21)

3,5-二甲基-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式34]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.64(6H,q,J＝7.9Hz),0.76-0.80(2H,m),0.86-0.92(2H,m),0.96(9H,t,J＝7.9Hz),2.36(6H,s),3.83(2H,s),7.55(2H,s),9.87(1H,s)。

(参考例22)

3-氯-5-甲基-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式35]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59-0.70(6H,m),0.76-1.01(13H,m),2.43(3H,s),4.02(2H,s),7.61(1H,d,J＝1.6Hz),7.73(1H,d,J＝1.6Hz),9.86(1H,s)。

(参考例23)

2-氟-3-甲基-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式36]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.63(6H,q,J＝7.9Hz),0.75-0.80(2H,m),0.87-0.98(11H,m),2.20(3H,d,J＝2.1Hz),4.08(2H,s),6.70(1H,d,J＝8.8Hz),7.70(1H,t,J＝8.8Hz),10.22(1H,s)。

(参考例24)

3-氟-5-甲基-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式37]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.61(6H,q,J＝7.9Hz),0.71-0.76(2H,m),0.85-0.90(2H,m),0.93(9H,t,J＝7.9Hz),2.39(3H,s),4.18(2H,s),7.44(1H,dd,J＝11.4,1.9Hz),7.47-7.50(1H,m),9.84(1H,d,J＝2.0Hz)。

(参考例25)

3-氯-2-氟-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式38]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.66(6H,q,J＝7.9Hz),0.78-0.84(2H,m),0.89-0.98(11H,m),4.14(2H,s),6.82(1H,d,J＝9.0Hz),7.77(1H,dd,J＝9.0,7.7Hz),10.22(1H,s)。

(参考例26)

生产2,3-二氟-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛

[化学式39]

-78℃，氩气氛下，对{1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]环丙基氧基}三乙基硅烷(参考例14，1.4g)及2,2,6,6-四甲基哌啶(0.8mL)于THF(10mL)的混合物添加正丁基锂(1.6M正己烷溶液，2.9mL)。混合物于-78℃搅拌30分钟，并且然后对其添加DMF(0.4mL)。反应混合物于-78℃搅拌30分钟，并且然后于室温搅拌30分钟。于0℃，对反应混合物添加氯化铵水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝94:6至76:24)以提供标题化合物呈无色油(1.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.60-0.69(6H,m),0.74-0.79(2H,m),0.86-0.96(11H,m),4.11(2H,s),6.79-6.86(1H,m),7.57-7.64(1H,m),10.20(1H,s)。

(参考例27)

生产3-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛

[化学式40]

2-溴-3-氟苯甲醚(25g)、六亚甲基四胺(34.2g)及三氟乙酸(150mL)的混合物于90℃搅拌27小时。使反应混合物冷却至室温，并且然后对反应混合物添加1M盐酸。反应混合物以乙酸乙酯萃取，并且然后有机层浓缩至约其一半体积。对经浓缩的有机层添加氢氧化钠水溶液，并且然后自混合物分离有机层且以盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝94:6至73:27)以提供标题化合物呈白色固体(22.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.01(3H,s),6.82(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,dd,J＝8.8,7.7Hz),10.22(1H,d,J＝0.7Hz)。

(参考例28)

生产2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯甲醛

[化学式41]

对3-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(参考例27，6.0g)于1,2-二甲氧基乙烷(90mL)的混合物添加硼酸甲酯(4.6g)、磷酸三钾(16.4g)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯复合二氯甲烷(1.1g)。反应混合物于氩气氛下回流24小时。使反应混合物冷却至室温，并且然后对其添加乙酸乙酯。混合物经由硅藻土垫过滤，并且然后对滤液添加氯化铵水溶液。自混合物分离有机层，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至73:27)以提供标题化合物呈白色固体(3.8g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.15(3H,d,J＝2.2Hz),3.92(3H,s),6.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.73(1H,t,J＝8.7Hz),10.22(1H,s)。

(参考例29)

生产3-氯-2-氟-4-羟基-5-甲基苯甲醛

[化学式42]

对2-氟-4-羟基-5-甲基苯甲醛(2.7g)于乙酸(5mL)的混合物添加硫酰氯(2.8mL)，且混合物于室温搅拌3小时。对其添加硫酰氯(0.7mL)，及反应混合物于室温再搅拌一小时。于0℃，对反应混合物添加水中的冰，于过滤器收集所得沉淀。所收集沉淀溶解于乙酸乙酯，混合物于无水硫酸钠干燥及过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝88:12至67:33)以提供标题化合物呈白色固体(1.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:2.23(3H,s),7.56(1H,dd,J＝7.9,0.7Hz),10.02(1H,s),10.98(1H,brs)。

(参考例30)

生产5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯甲醛

[化学式43]

0℃，氩气氛下，对1-氯-4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯(2.6g)于二氯甲烷(30mL)的混合物添加四氯化钛(8.1mL)及二氯甲基甲基醚(2.7mL)。反应混合物于0℃搅拌1.5小时，并且然后倒入冰水中。混合物于室温搅拌一小时，并且然后以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至90:10)以提供标题化合物呈白色固体(2.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.28(3H,d,J＝2.4Hz),3.91(3H,s),7.75(1H,d,J＝7.3Hz),10.24(1H,s)。

(参考例31)

生产3-氯-2,4-二甲氧基苯甲醛

[化学式44]

3-氯-2,4-二羟基苯甲醛(3.35g)、甲基碘(12.1mL)、及碳酸钾(26.8g)于丙酮(70mL)中的悬浮液于40℃搅拌过夜。反应混合物经由硅藻土垫过滤，浓缩滤液。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝85:15)以提供标题化合物呈淡黄色固体(2.57g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.99(3H,s),4.01(3H,s),6.84(1H,d,J＝9.0Hz),7.79-7.82(1H,m),10.24(1H,s)。

(参考例32)

生产3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛

[化学式45]

对3-溴-5-氯-4-羟基苯甲醛(1.00g)于二氯乙烷(20mL)的混合物添加N,N-二异丙基乙基胺(2.23mL)及氯甲基甲基醚(0.645mL)，及混合物回流过夜。浓缩反应混合物，对残余物添加水，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝83:17至67:33)以提供标题化合物呈白色固体(920mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.72(3H,s),5.29(2H,s),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),9.87(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例32的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例33)

3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛

[化学式46]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.63(3H,s),5.34(2H,d,J＝1.0Hz),7.59(1H,dd,J＝10.6,1.9Hz),7.89(1H,dd,J＝1.9,1.3Hz),9.86(1H,d,J＝2.1Hz)。

(参考例34)

3,5-二氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛

[化学式47]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.70(3H,s),5.29(2H,s),7.84(2H,s),9.87(1H,s)。

(参考例35)

4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛

[化学式48]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.63(3H,s),5.24(2H,s),5.25(2H,s),6.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.32-7.48(5H,m),7.77(1H,d,J＝8.8Hz),10.23(1H,s)。

(参考例36)

4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯甲醛

[化学式49]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.24(3H,s),3.61(3H,s),5.08(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J＝8.5Hz),7.32-7.46(5H,m),7.72(1H,d,J＝8.8Hz),10.19(1H,s)。

(参考例37)

3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛

[化学式50]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.34-2.36(3H,m),3.65(3H,s),5.20(2H,s),7.62(1H,dd,J＝7.6,0.7Hz),10.26(1H,s)。

(参考例38)

生产1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]丙烷-1-酮

[化学式51]

-78℃，氩气氛下，对(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(参考例1，10.0g)于THF(100mL)的混合物中滴加正丁基锂(2.65M正己烷溶液，11.8mL)。反应混合物于相同温度搅拌30分钟，并且然后对其添加N,N-二甲基丙酰胺(3.9mL)。反应混合物于相同温度搅拌30分钟然后于室温搅拌2小时。于-78℃，对反应混合物添加氯化铵水溶液以淬灭反应。混合物以乙酸乙酯萃取，及有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至91:9)以提供标题化合物呈淡黄色油(6.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.28(6H,s),1.04(9H,s),1.20(3H,t,J＝7.3Hz),2.29(3H,s),2.92(2H,q,J＝7.3Hz),7.67(1H,d,J＝2.1Hz),7.81(1H,d,J＝2.1Hz)。

(参考例39)

生产4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式52]

-78℃，氩气氛下，对1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]丙烷-1-酮(参考例38，6.3g)于THF(100mL)的混合物中滴加二异丙基氨基锂(2.0M，THF/庚烷/乙基苯的混合溶液，15.0mL)。混合物于相同温度搅拌一小时，并且然后对其添加溴乙酸甲酯(2.9mL)。反应混合物于-78℃搅拌15分钟，并且然后于室温搅拌过夜。反应混合物于冰-甲醇浴冷却，并且然后对其添加氯化铵水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，及有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至82:18)以提供标题化合物呈淡黄色油(2.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.28(6H,s),1.04(9H,s),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.30(3H,s),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.7Hz),2.94(1H,dd,J＝16.8,8.5Hz),3.65(3H,s),3.80-3.90(1H,m),7.70(1H,d,J＝2.3Hz),7.85(1H,d,J＝2.3Hz)。

下述化合物以类似于参考例39的方式自合适的起始材料制备。

(参考例40)

4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式53]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.46(1H,dd,J＝17.0,5.3Hz),2.96(1H,dd,J＝17.0,9.0Hz),3.65(3H,s),3.73-3.85(1H,m),4.11(3H,t,J＝1.6Hz),7.52-7.60(2H,m)。

(参考例41)

生产4-[3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式54]

氩气氛下，对3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛(参考例32，885mg)添加氯化锂(7mg)三甲基甲硅烷基氰化物(0.509mL)，及混合物于50℃搅拌2小时。THF(30mL)添加至混合物以溶解该混合物，并且然后反应混合物冷却至-78℃。对混合物缓慢添加二异丙基氨基锂(2.0M，THF/庚烷/乙基苯的混合溶液，1.90mL)，及混合物于-78℃搅拌30分钟。巴豆酸甲酯(0.369mL)添加至反应混合物，并且然后混合物于相同温度搅拌2小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝83:17至67:33)以提供标题化合物呈淡黄色油(1.15g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.46(1H,dd,J＝17.1,5.1Hz),2.96(1H,dd,J＝17.1,9.0Hz),3.65(3H,s),3.71(3H,s),3.74-3.87(1H,m),5.26(2H,s),7.97(1H,d,J＝2.0Hz),8.10(1H,d,J＝2.0Hz)。

下述化合物以类似于参考例41的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例42)

4-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式55]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.47(1H,dd,J＝17.0,5.2Hz),2.97(1H,dd,J＝17.0,8.9Hz),3.65(3H,s),3.75-3.86(1H,m),4.08(3H,d,J＝2.7Hz),7.66(1H,dd,J＝11.8,2.1Hz),7.80-7.83(1H,m)。

(参考例43)

4-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式56]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,dd,J＝7.1,1.0Hz),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.3Hz),2.96(1H,ddd,J＝16.8,8.8,1.8Hz),3.65(3H,s),3.73-3.83(1H,m),3.98(3H,s),6.83(1H,dd,J＝9.0,1.3Hz),7.82(1H,dd,J＝9.0,8.1Hz)。

(参考例44)

4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式57]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J＝7.3Hz),2.17(3H,s),2.38(1H,dd,J＝16.6,5.7Hz),2.89(1H,dd,J＝16.6,8.3Hz),3.67(3H,s),3.77(3H,s),3.87(3H,s),3.88-3.98(1H,m),6.68(1H,d,J＝8.5Hz),7.53(1H,d,J＝8.5Hz)。

(参考例45)

4-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式58]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J＝7.1Hz),2.40(1H,dd,J＝16.9,5.4Hz),2.91(1H,dd,J＝16.9,8.8Hz),3.67(3H,s),3.84-3.95(1H,m),3.94(3H,s),3.95(3H,s),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz)。

(参考例46)

4-[3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式59]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J＝7.2Hz),2.47(1H,dd,J＝17.0,5.3Hz),2.97(1H,dd,J＝17.0,9.0Hz),3.63(3H,s),3.65(3H,s),3.75-3.86(1H,m),5.31(2H,d,J＝0.6Hz),7.70(1H,dd,J＝11.5,2.1Hz),8.00(1H,t,J＝2.1Hz)。

(参考例47)

4-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式60]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,dd,J＝7.1,0.9Hz),2.44(1H,dd,J＝16.7,5.4Hz),2.95(1H,ddd,J＝16.7,8.7,1.8Hz),3.65(3H,s),3.73-3.83(1H,m),3.98(3H,s),6.79(1H,dd,J＝9.0,1.2Hz),7.88(1H,dd,J＝9.0,8.2Hz)。

(参考例48)

4-[4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式61]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.34(6H,s),2.44(1H,dd,J＝16.7,5.9Hz),2.95(1H,dd,J＝16.7,8.3Hz),3.62(3H,s),3.65(3H,s),3.85-3.96(1H,m),5.01(2H,s),7.68(2H,s)。

(参考例49)

4-(3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式62]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.30(3H,s),2.45(1H,dd,J＝16.9,5.6Hz),2.95(1H,dd,J＝16.9,8.5Hz),3.65(3H,s),3.79-3.90(1H,m),4.01(3H,d,J＝2.9Hz),7.54-7.62(2H,m)。

(参考例50)

4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式63]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,dd,J＝7.1,0.9Hz),2.15(3H,d,J＝2.4Hz),2.41(1H,dd,J＝16.6,5.8Hz),2.94(1H,ddd,J＝16.6,8.3,1.7Hz),3.65(3H,s),3.76-3.86(1H,m),3.90(3H,s),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),7.74(1H,t,J＝8.8Hz)。

(参考例51)

4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式64]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,dd,J＝7.1,0.9Hz),2.27(3H,dd,J＝2.7,0.5Hz),2.43(1H,dd,J＝16.9,5.4Hz),2.95(1H,ddd,J＝16.9,8.7,1.7Hz),3.66(3H,s),3.71-3.80(1H,m),3.88(3H,s),7.73(1H,dd,J＝7.6,0.6Hz)。

(参考例52)

4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式65]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J＝7.1Hz),2.39(1H,dd,J＝16.6,5.9Hz),2.86(1H,dd,J＝16.6,8.1Hz),3.58(3H,s),3.66(3H,s),3.84-3.96(1H,m),5.12(1H,d,J＝5.6Hz),5.17(1H,d,J＝5.6Hz),5.21(2H,s),6.83(1H,d,J＝8.8Hz),7.31-7.49(5H,m),7.53(1H,d,J＝8.8Hz)。

(参考例53)

4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式66]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J＝7.1Hz),2.27(3H,s),2.37(1H,dd,J＝16.6,6.1Hz),2.87(1H,dd,J＝16.6,7.8Hz),3.54(3H,s),3.66(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.96(1H,d,J＝6.6Hz),5.02(1H,d,J＝6.1Hz),5.13(2H,s),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),7.31-7.55(6H,m)。

(参考例54)

4-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式67]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,dd,J＝7.1,0.9Hz),2.33(3H,s),2.44(1H,dd,J＝16.9,5.4Hz),2.96(1H,ddd,J＝16.9,8.8,1.6Hz),3.64(3H,s),3.65(3H,s),3.71-3.81(1H,m),5.15-5.19(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.0,0.7Hz)。

(参考例55)

生产4-{3-氯-5-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式68]

氩气氛下，对3-氯-5-氟-4-{[1-(三乙基甲硅烷基氧基)环丙基]甲氧基}苯甲醛(参考例20，873mg)添加三甲基甲硅烷基氰化物(0.391mL)及氯化锂(6mg)，及混合物于50℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，及对混合物添加THF(10mL)。混合物于-78℃搅拌。于相同温度，对混合物添加二异丙基氨基锂(2.0M，THF/庚烷/乙基苯的混合溶液，1.34mL)，及混合物搅拌30分钟。于-78℃，对混合物添加巴豆酸甲酯(0.284mL)，及混合物搅拌2小时。对混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物溶解于THF(10mL)，及对其添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，2.92mL)添。反应混合物于室温搅拌一小时，及对其添加水。混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝90:10至60:40)以提供标题化合物呈淡黄色油(352mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.63-0.69(2H,m),0.92-0.98(2H,m),1.22(3H,d,J＝7.1Hz),2.47(1H,dd,J＝17.1,5.1Hz),2.95(1H,s),2.98(1H,dd,J＝17.1,9.0Hz),3.65(3H,s),3.76-3.86(1H,m),4.27(2H,s),7.67(1H,dd,J＝11.4,2.1Hz),7.83-7.85(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例55的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例56)

4-{2,3-二氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式69]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.72-0.78(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.22(3H,d,J＝7.1Hz),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.4Hz),2.77(1H,s),2.96(1H,ddd,J＝16.8,8.8,1.6Hz),3.65(3H,s),3.70-3.81(1H,m),4.15(2H,s),6.78-6.86(1H,m),7.61-7.68(1H,m)。

(参考例57)

4-{4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式70]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.68-0.73(2H,m),0.94-1.00(2H,m),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.35(6H,s),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.7Hz),2.79(1H,s),2.95(1H,dd,J＝16.8,8.5Hz),3.65(3H,s),3.85(2H,s),3.86-3.96(1H,m),7.68(2H,s)。

(参考例58)

4-{3-氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式71]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.69-0.74(2H,m),0.95-1.00(2H,m),1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.40(3H,s),2.46(1H,dd,J＝17.0,5.4Hz),2.92(1H,s),2.96(1H,dd,J＝17.0,8.9Hz),3.65(3H,s),3.79-3.90(1H,m),4.03(2H,s),7.74(1H,d,J＝2.1Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz)。

(参考例59)

4-{3-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式72]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.65-0.73(2H,m),0.92-0.98(2H,m),1.21(3H,d,J＝7.2Hz),2.38(3H,s),2.45(1H,dd,J＝17.0,5.5Hz),2.73(1H,s),2.96(1H,dd,J＝17.0,8.7Hz),3.65(3H,s),3.79-3.91(1H,m),4.16-4.18(2H,m),7.58(1H,dd,J＝12.0,1.8Hz),7.61-7.64(1H,m)。

(参考例60)

4-{2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式73]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.71-0.77(2H,m),0.96-1.02(2H,m),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.21(3H,d,J＝2.3Hz),2.41(1H,dd,J＝16.7,5.7Hz),2.59(1H,s),2.94(1H,ddd,J＝16.7,8.5,1.7Hz),3.65(3H,s),3.76-3.87(1H,m),4.05-4.13(2H,m),6.68(1H,d,J＝8.8Hz),7.72(1H,t,J＝8.8Hz)。

(参考例61)

4-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式74]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.74-0.79(2H,m),0.99-1.05(2H,m),1.22(3H,dd,J＝7.1,0.9Hz),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.3Hz),2.82(1H,s),2.96(1H,ddd,J＝16.8,8.8,1.8Hz),3.65(3H,s),3.72-3.83(1H,m),4.15(2H,s),6.80(1H,dd,J＝9.0,1.3Hz),7.80(1H,dd,J＝9.0,8.1Hz)。

(参考例62)

生产4-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式75]

氩气氛下，对3,5-二氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛(参考例34，3.28g)添加三甲基甲硅烷基氰化物(2.25mL)及氯化锂(30mg)，及混合物于50℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，及对混合物添加THF(40mL)。于-78℃，对混合物添加二异丙基氨基锂(2.0M，THF/庚烷/乙基苯的混合溶液，7.67mL)，及混合物于相同温度搅拌30分钟。于-78℃，对混合物添加巴豆酸甲酯(1.63mL)，及混合物搅拌2小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。移除溶剂且所得残余物溶解于THF(40mL)，及对溶液添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，16.7mL)。反应混合物于室温搅拌一小时。然后，对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝90:10至70:30)，浓缩所欲分液。残余物添加1M氢氧化钠水溶液，水溶液以二氯甲烷洗涤。水层以6M盐酸酸化，并且然后混合物以二氯甲烷萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂以提供标题化合物呈白色固体(1.16g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.23(3H,d,J＝7.3Hz),2.51(1H,dd,J＝17.2,5.0Hz),3.01(1H,dd,J＝17.2,8.9Hz),3.72-3.85(1H,m),7.92(2H,s)。

(参考例63)

生产4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式76]

对4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例50，7.8g)于乙醇(60mL)的混合物中添加5M氢氧化钠水溶液(17.5mL)，且混合物于室温搅拌一小时。反应混合物以水稀释，及混合物于0℃以6M盐酸酸化。混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂以提供标题化合物呈白色固体(7.9g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.08(3H,d,J＝7.1Hz),2.10(3H,d,J＝1.8Hz),2.36(1H,dd,J＝16.8,5.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,8.9Hz),3.58-3.70(1H,m),3.90(3H,s),6.97(1H,d,J＝8.8Hz),7.71(1H,t,J＝8.8Hz),12.13(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例63的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例64)

4-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式77]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(3H,d,J＝7.1Hz),2.39(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.71(1H,ddd,J＝17.0,8.9,1.3Hz),3.58-3.69(1H,m),3.98(3H,s),7.12(1H,dd,J＝9.0,1.0Hz),7.88(1H,t,J＝9.0Hz),12.17(1H,brs)。

(参考例65)

4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式78]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(3H,d,J＝7.1Hz),2.24(3H,d,J＝2.6Hz),2.41(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.70(1H,ddd,J＝17.0,8.9,1.3Hz),3.56-3.67(1H,m),3.84(3H,s),7.70(1H,d,J＝7.6Hz),12.21(1H,brs)。

(参考例66)

4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式79]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(3H,d,J＝7.1Hz),2.26(3H,s),2.45(1H,dd,J＝16.6,5.7Hz),2.90(1H,dd,J＝16.6,7.8Hz),3.52(3H,s),3.85-3.97(1H,m),4.95-5.02(2H,m),5.13(2H,s),6.76(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.53(6H,m)。

(参考例67)

4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式80]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(3H,d,J＝7.1Hz),2.46(1H,dd,J＝16.7,5.7Hz),2.91(1H,dd,J＝16.7,7.9Hz),3.56(3H,s),3.86-3.95(1H,m),5.13(2H,s),5.21(2H,s),6.84(1H,d,J＝8.8Hz),7.32-7.49(5H,m),7.52(1H,d,J＝8.8Hz)。

(参考例68)

4-{2,3-二氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式81]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.63-0.76(4H,m),1.10(3H,d,J＝7.1Hz),2.39(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.71(1H,dd,J＝17.0,8.5Hz),3.56-3.69(1H,m),4.18(2H,s),5.67(1H,s),7.14-7.21(1H,m),7.60-7.67(1H,m),12.17(1H,brs)。

(参考例69)

4-{2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式82]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.76(4H,m),1.08(3H,d,J＝7.1Hz),2.15(3H,d,J＝2.3Hz),2.35(1H,dd,J＝16.9,5.3Hz),2.69(1H,ddd,J＝16.9,8.9,1.2Hz),3.59-3.70(1H,m),4.09(2H,s),5.63(1H,s),6.94(1H,d,J＝8.9Hz),7.66(1H,t,J＝8.9Hz),12.12(1H,s)。

(参考例70)

4-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式83]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.64-0.77(4H,m),1.09(3H,d,J＝7.1Hz),2.40(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.70(1H,ddd,J＝17.0,8.9,1.1Hz),3.58-3.68(1H,m),4.21(2H,s),5.64(1H,s),7.18(1H,dd,J＝9.1,1.0Hz),7.79(1H,t,J＝9.1Hz),12.18(1H,brs)。

(参考例71)

生产4-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式84]

对4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例39，500mg)于甲醇(10mL)的混合物中添加5M氢氧化钠水溶液(0.520mL)。反应混合物于室温搅拌过夜，并且然后对反应混合物添加5M氢氧化钠水溶液(0.260mL)。反应混合物于室温搅拌3小时，并且然后于50℃搅拌2小时。浓缩反应混合物。对所得残余物添加二乙基醚，并且然后混合物以水萃取。分离的水层以6M盐酸酸化，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂以提供标题化合物呈淡黄色固体(317mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J＝7.1Hz),2.27(3H,s),2.36(1H,dd,J＝17.1,4.9Hz),2.68(1H,dd,J＝17.1,9.5Hz),3.75-3.88(1H,m),7.74-7.75(1H,m),7.80(1H,d,J＝2.0Hz),10.12(1H,brs),12.13(1H,brs)。

(参考例72)

生产6-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式85]

对4-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例54，2.91g)于乙醇(35mL)的混合物添加5M氢氧化钠水溶液(4.37mL)，及反应混合物于室温搅拌30分钟。于0℃冷却反应混合物后，反应混合物以6M盐酸酸化，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂以提供黄色油(2.96g)。该油溶解于乙醇(30mL)中，及对该溶液添加一水合肼(1.3mL)及乙酸(1.5mL)。混合物回流2小时。使反应混合物冷却至室温，于0℃对其添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝77:23至47:53)以提供标题化合物呈白色固体(1.65g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.7,3.8Hz),2.29(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.56(3H,s),5.13(2H,s),7.45(1H,dd,J＝8.5,0.5Hz),11.08(1H,s)。

(参考例73)

生产6-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式86]

对4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(参考例63，4.6g)于乙醇(60mL)的混合物添加一水合肼(1.3mL)及乙酸(1.6mL)，并且然后混合物回流2小时。使反应混合物冷却至室温，及所得沉淀于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(2.4g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.08(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.07-3.17(1H,m),3.85(3H,s),6.88(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,t,J＝8.8Hz),10.92(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例73的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例74)

6-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式87]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.8Hz),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.33-3.44(1H,m),3.97(3H,s),7.47-7.57(2H,m),11.05(1H,s)。

(参考例75)

6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式88]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.36-3.45(1H,m),3.94(3H,d,J＝1.6Hz),7.62-7.71(2H,m),11.07(1H,s)。

(参考例76)

6-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式89]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.93(3H,s),7.09(1H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,t,J＝9.0Hz),11.03(1H,s)。

(参考例77)

6-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式90]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J＝7.3Hz),2.16(3H,s),2.43(1H,dd,J＝16.9,4.5Hz),2.75(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.28-3.38(1H,m),3.70(3H,s),3.85(3H,s),6.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),8.48(1H,brs)。

(参考例78)

6-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式91]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.44(1H,dd,J＝17.0,4.5Hz),2.75(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),3.26-3.36(1H,m),3.85(3H,s),3.94(3H,s),6.77(1H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,d,J＝8.5Hz),8.45(1H,brs)。

(参考例79)

6-[4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式92]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.22(1H,d,J＝16.9Hz),2.26(6H,s),2.65(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.33-3.41(1H,m),3.51(3H,s),4.96(2H,s),7.46(2H,s),10.88(1H,s)。

(参考例80)

6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式93]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.21(1H,d,J＝16.7Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.26-3.46(1H,m),7.73(2H,s),10.57(1H,s),10.97(1H,s)。

(参考例81)

6-(3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式94]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.27(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.9,6.9Hz),3.32-3.42(1H,m),3.86(3H,d,J＝1.7Hz),7.42-7.50(2H,m),10.96(1H,s)。

(参考例82)

6-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式95]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.21-2.29(1H,m),2.21(3H,d,J＝2.3Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.80(3H,s),7.52(1H,d,J＝7.9Hz),11.07(1H,s)。

(参考例83)

生产6-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式96]

4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸(参考例66，3.20g)及一水合肼(0.626mL)于乙醇(30mL)的混合物于室温搅拌3天。于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈白色固体(1.56g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),2.44(1H,dd,J＝16.9,4.6Hz),2.82(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.31-3.41(1H,m),3.53(3H,s),4.92(1H,d,J＝5.6Hz),5.03(1H,d,J＝5.6Hz),5.13(2H,s),6.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.16(1H,d,J＝8.5Hz),7.33-7.49(5H,m),8.42(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例83的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例84)

6-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式97]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.92(3H,s),7.05(1H,dd,J＝8.9,1.2Hz),7.60(1H,t,J＝8.9Hz),11.02(1H,s)。

(参考例85)

6-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式98]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.53(3H,s),5.03(1H,d,J＝5.6Hz),5.15-5.22(3H,m),6.82(1H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,d,J＝8.5Hz),7.31-7.49(5H,m),8.45(1H,s)。

(参考例86)

生产6-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式99]

对4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例39，2.7g)于乙醇(35mL)的混合物中添加一水合肼(1.0mL)及乙酸(1.2mL)，并且然后混合物回流5小时。使反应混合物冷却至室温，于0℃对其添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，及过滤。移除溶剂。所得粗制固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(1.5g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.20(1H,d,J＝16.8Hz),2.24(3H,s),2.65(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.27-3.40(1H,m),7.50(1H,d,J＝2.2Hz),7.58(1H,d,J＝2.2Hz),9.47(1H,brs),10.86(1H,s)。

(参考例87)

生产6-(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式100]

对4-[3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例41，1.15g)于乙醇(15mL)的混合物添加乙酸(0.518mL)及一水合肼(0.440mL)，并且然后混合物回流13小时。浓缩反应混合物，对残余物添加水，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物自庚烷/乙酸乙酯重结晶以提供标题化合物呈淡黄色固体(713mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.18-2.24(1H,m),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.30-3.45(1H,m),7.76(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H,d,J＝2.2Hz),10.50(1H,brs),10.98(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例87的方式由合适的起始材料制备。

(参考例88)

6-(3-溴-5-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式101]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.21(1H,d,J＝16.7Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.32-3.41(1H,m),7.59(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),7.73(1H,t,J＝2.1Hz),10.85(1H,brs),10.95(1H,s)。

(参考例89)

生产6-(3-氯-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式102]

于0℃，对6-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例76,1.4g)于二氯甲烷(50mL)的混合物添加氯化铝(14.2g)。氩气氛下，反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物于0℃冷却后，对其添加水中的冰及5M氢氧化钠水溶液。于0℃分离水层以6M盐酸酸化，且然后混合物以乙酸乙酯/THF萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得固体以乙醇研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈淡黄色固体(0.9g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.4Hz),2.67(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),6.87(1H,dd,J＝8.8,1.3Hz),7.41(1H,t,J＝8.8Hz),10.98(1H,s),11.04(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例89的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例90)

6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式103]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.21(1H,d,J＝16.8Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.29-3.41(1H,m),7.39-7.50(2H,m),10.63(1H,brs),10.95(1H,s)。

(参考例91)

6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式104]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.21(1H,d,J＝16.7Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.30-3.43(1H,m),7.51-7.65(2H,m),10.83(1H,brs),10.96(1H,s)。

(参考例92)

生产6-(2-氟-4-羟基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式105]

0℃，氩气氛下，对6-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例73，3.6g)于二氯甲烷(80mL)的混合物滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，100mL)，并且然后混合物于室温搅拌3天。对反应混合物添加水中的冰，且混合物于室温搅拌30分钟。混合物以乙酸乙酯/THF的混合物萃取，并且然后移除溶剂。残余物溶解于1M氢氧化钠水溶液，并且然后以二氯甲烷洗涤。于0℃对分离水层以6M盐酸酸化，并且然后混合物以乙酸乙酯/THF萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈灰色固体(2.7g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.1Hz),2.05(3H,d,J＝2.2Hz),2.21(1H,dd,J＝16.7,3.4Hz),2.63(1H,dd,J＝16.7,6.6Hz),3.05-3.16(1H,m),6.68(1H,d,J＝8.4Hz),7.24(1H,t,J＝8.4Hz),10.12(1H,d,J＝2.0Hz),10.86(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例92的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例93)

6-(2,4-二羟基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式106]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(3H,d,J＝7.3Hz),1.98(3H,s),2.21-2.28(1H,m),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.41-3.51(1H,m),6.43(1H,d,J＝8.5Hz),7.27(1H,d,J＝8.5Hz),9.80(1H,s),10.97(1H,s),12.48(1H,s)。

(参考例94)

6-(3-溴-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式107]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.5Hz),2.67(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),6.84(1H,dd,J＝8.7,1.3Hz),7.44(1H,t,J＝8.7Hz),10.96(1H,s),11.07(1H,d,J＝1.7Hz)。

(参考例95)

6-(3-氟-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式108]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.20(1H,d,J＝16.7Hz),2.21(3H,s),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.29-3.39(1H,m),7.34-7.44(2H,m),9.79(1H,s),10.85(1H,s)。

(参考例96)

6-(5-氯-2-氟-4-羟基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式109]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.14(3H,d,J＝2.4Hz),2.22(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),7.41(1H,d,J＝7.9Hz),10.00(1H,s),10.96(1H,s)。

(参考例97)

生产6-(3-氯-2,4-二羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式110]

0℃，氩气氛下，对6-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例78，2.55g)于二氯甲烷(100mL)的混合物滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，45.1mL)。混合物于室温搅拌3天。于0℃通过缓慢添加甲醇而淬灭反应，并且然后移除溶剂。残余物以乙酸乙酯稀释，以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，及过滤。然后，移除溶剂。混合物溶解于DMF(15mL)，对其添加氯化锂(1.91g)。混合物于微波照射下于240℃搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至33:67)，并且然后自乙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(1.21g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.27(1H,d,J＝16.1Hz),2.78(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.41-3.56(1H,m),6.57(1H,d,J＝8.9Hz),7.42(1H,d,J＝8.9Hz),10.67(1H,brs),11.07(1H,s),13.03(1H,s)。

(参考例98)

生产6-[4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式111]

使6-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例83，1.55g)及钯-碳(10％w/w，100mg)于乙醇/THF(1:1，40mL)中的混合物置于氩气氛中。混合物于室温搅拌2小时，并且然后于40℃搅拌2小时。混合物经由硅藻土垫过滤，及浓缩滤液。残余物固体以二乙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(1.13g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90(3H,d,J＝7.1Hz),2.07(3H,s),2.21(1H,dd,J＝16.7,4.8Hz),2.63(1H,dd,J＝16.6,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.41(3H,s),4.87-4.92(2H,m),6.64(1H,d,J＝8.3Hz),6.96(1H,d,J＝8.3Hz),9.73(1H,s),10.76(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例98的方式由合适的起始材料制备。

(参考例99)

6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式112]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J＝7.3Hz),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.6Hz),2.79(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.27-3.39(1H,m),3.54(3H,s),5.02(1H,d,J＝5.6Hz),5.14(1H,d,J＝5.6Hz),5.84(1H,brs),6.88(1H,d,J＝8.5Hz),7.19(1H,d,J＝8.5Hz),8.47(1H,s)。

(参考例100)

6-[3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式113]

对6-(3-溴-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例94，2.37g)于二氯甲烷(30mL)的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(2.06mL)及氯甲基甲基醚(1.16mL)，并且然后混合物于室温搅拌3小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝80:20至67:33)以提供标题化合物呈白色固体(1.97g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.08-3.20(1H,m),3.42(3H,s),5.38(2H,s),7.12(1H,dd,J＝8.8,1.2Hz),7.59(1H,t,J＝8.8Hz),11.05(1H,brs)。

(参考例101)

生产6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式114]

对6-[3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例100，4.87g)于1,2-二甲氧基乙烷/水(3:1，32mL)的混合物中添加乙烯基三氟硼酸钾(3.78g)、碳酸钾(4.87g)、及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物复合二氯甲烷(1.15g)。然后，混合物于微波照射下于150℃搅拌一小时。反应混合物倒入至水/乙酸乙酯中，并且然后混合物经由硅藻土垫过滤。然后，滤液以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝80:20至67:33)以提供标题化合物呈淡黄色固体(3.01g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J＝7.1Hz),2.43(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.74(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.50(3H,s),5.26(2H,s),5.54-5.60(1H,m),5.98-6.08(1H,m),6.81(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),6.95(1H,dd,J＝8.8,1.0Hz),7.37(1H,t,J＝8.8Hz),8.60(1H,brs)。

(参考例102)

生产6-[3-乙基-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式115]

对6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例101，292mg)于乙醇(10mL)的混合物中添加铂-碳(1w/w％，195mg)。氢气氛下，反应混合物于室温搅拌4小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且然后浓缩滤液以提供标题化合物呈白色固体(280mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(3H,t,J＝7.6Hz),1.20(3H,d,J＝7.3Hz),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.66-2.79(3H,m),3.21-3.34(1H,m),3.49(3H,s),5.24(2H,s),6.90(1H,dd,J＝8.8,1.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.8Hz),8.53(1H,brs)。

(参考例103)

生产6-(3-乙基-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式116]

对6-[3-乙基-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例102，280mg)于乙醇(10mL)的混合物添加6M盐酸(0.476mL)，并且然后混合物于60℃搅拌7小时。对反应混合物添加水，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并且然后过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝33:67至17:83)以提供标题化合物呈白色固体(151mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),1.08(3H,t,J＝7.3Hz),2.20(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.52-2.68(3H,m),3.04-3.18(1H,m),6.68(1H,d,J＝8.5Hz),7.24(1H,t,J＝8.8Hz),10.09(1H,brs),10.87(1H,brs)。

下述化合物以类似于参考例103的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例104)

6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式117]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.19(6H,s),2.19(1H,d,J＝16.7Hz),2.61(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.27-3.38(1H,m),7.36(2H,s),8.59(1H,s),10.75(1H,s)。

(参考例105)

6-(2-氟-4-羟基-3-乙烯基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式118]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.21(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.64(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.04-3.16(1H,m),5.45-5.53(1H,m),5.96-6.05(1H,m),6.71-6.81(2H,m),7.30(1H,t,J＝8.8Hz),10.56(1H,d,J＝1.2Hz),10.91(1H,s)。

(参考例106)

6-(3-氯-2-氟-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式119]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.19-2.27(1H,m),2.20(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.08-3.18(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.8Hz),10.02(1H,s),10.97(1H,s)。

(参考例107)

生产6-[2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式120]

于0℃，对6-[4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例98，140mg)及碳酸钾(83mg)于DMF(3mL)的混合物中添加溴丙酮(0.052mL)，且混合物于相同温度搅拌2小时。反应混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝60:40至40:60)。所得固体以二乙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(120mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.41(1H,dd,J＝17.0,4.6Hz),2.79(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.26-3.37(1H,m),3.51(3H,s),4.56(2H,s),4.90(1H,d,J＝5.6Hz),5.00(1H,d,J＝5.6Hz),6.52(1H,d,J＝8.5Hz),7.13(1H,d,J＝8.5Hz),8.42(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例107的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例108)

6-[2,3-二氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式121]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.16(3H,s),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.10-3.23(1H,m),5.04(2H,s),6.91-7.01(1H,m),7.28-7.38(1H,m),11.03(1H,s)。

(参考例109)

6-[3,5-二氯-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式122]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.20-2.28(1H,m),2.23(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.37-3.49(1H,m),4.73(2H,s),7.84(2H,s),11.10(1H,s)。

(参考例110)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式123]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.18(3H,s),2.25(1H,dd,J＝16.6,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.6,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),5.06(2H,s),6.95(1H,dd,J＝8.9,1.5Hz),7.49(1H,t,J＝8.9Hz),11.03(1H,s)。

(参考例111)

6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式124]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J＝7.3Hz),2.37(3H,s),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.9Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.29-3.40(1H,m),3.54(3H,s),4.60(2H,s),5.04(1H,d,J＝5.6Hz),5.18(1H,d,J＝5.6Hz),6.63(1H,d,J＝8.8Hz),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),8.44(1H,s)。

(参考例112)

6-[3-氯-5-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式125]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.17(3H,s),2.24(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),4.95(2H,d,J＝2.0Hz),7.62(1H,dd,J＝13.2,2.1Hz),7.67-7.71(1H,m),11.06(1H,s)。

(参考例113)

6-[3-溴-5-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式126]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.19(3H,s),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.34-3.45(1H,m),4.92(2H,d,J＝2.1Hz),7.65(1H,dd,J＝13.4,2.1Hz),7.82(1H,t,J＝2.1Hz),11.06(1H,s)。

(参考例114)

6-[3-溴-2-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式127]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.19(3H,s),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.08-3.19(1H,m),5.04(2H,s),6.90(1H,dd,J＝8.9,1.2Hz),7.52(1H,t,J＝8.9Hz),11.02(1H,s)。

(参考例115)

6-[3,5-二甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式128]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.17(3H,s),2.22(1H,d,J＝16.8Hz),2.24(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.31-3.42(1H,m),4.52(2H,s),7.45(2H,s),10.88(1H,s)。

(参考例116)

6-[3-氟-5-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式129]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.14(3H,s),2.22(1H,d,J＝16.7Hz),2.31(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),4.84(2H,d,J＝1.7Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s)。

(参考例117)

6-[3-氯-5-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式130]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),2.38(3H,s),2.47(1H,dd,J＝17.1,1.2Hz),2.69(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),4.51(2H,s),7.50(1H,d,J＝2.2Hz),7.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.73(1H,brs)。

(参考例118)

6-[3-溴-5-氯-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式131]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,d,J＝7.3Hz),2.45(3H,s),2.45-2.55(1H,m),2.70(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.20-3.31(1H,m),4.54(2H,s),7.75(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H,d,J＝2.2Hz),8.58(1H,brs)。

(参考例119)

6-[2-氟-3-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式132]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.14(3H,d,J＝2.0Hz),2.18(3H,s),2.23(1H,dd,J＝16.9,3.6Hz),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),4.92(2H,s),6.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.33(1H,t,J＝8.7Hz),10.93(1H,s)。

(参考例120)

6-[2-氟-4-(2-氧代丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式133]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J＝6.8Hz),2.31(3H,s),2.43(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.74(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),4.63(2H,s),5.59-5.66(1H,m),6.06-6.13(1H,m),6.56(1H,dd,J＝8.8,1.0Hz),6.85(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J＝8.8Hz),8.58(1H,brs)。

(参考例121)

6-[3-乙基-2-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式134]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16-1.24(6H,m),2.31(3H,s),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.69-2.83(3H,m),3.20-3.33(1H,m),4.58(2H,s),6.51(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,t,J＝8.8Hz),8.48(1H,brs)。

(参考例122)

6-[2,3-二氟-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式135]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,t,J＝7.3Hz),1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.3Hz),2.48-2.58(2H,m),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),5.05(2H,s),6.89-7.01(1H,m),7.29-7.38(1H,m),11.03(1H,s)。

(参考例123)

6-[3-氯-5-氟-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式136]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,t,J＝7.3Hz),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.54(2H,q,J＝7.3Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,7.1Hz),3.34-3.45(1H,m),4.96(2H,d,J＝2.0Hz),7.58-7.64(1H,m),7.67-7.72(1H,m),11.06(1H,s)。

(参考例124)

6-[3,5-二氯-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式137]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00(3H,t,J＝7.3Hz),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.62(2H,q,J＝7.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,7.1Hz),3.38-3.49(1H,m),4.75(2H,s),7.84(2H,s),11.10(1H,s)。

(参考例125)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式138]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,t,J＝7.2Hz),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.56(2H,q,J＝7.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.10-3.19(1H,m),5.07(2H,s),6.94(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.49(1H,t,J＝8.8Hz),11.03(1H,s)。

(参考例126)

6-[3-氯-5-甲基-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式139]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(3H,t,J＝7.3Hz),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J＝17.1,1.0Hz),2.65-2.80(3H,m),3.23-3.33(1H,m),4.53(2H,s),7.49(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.76(1H,brs)。

(参考例127)

6-[3-溴-5-氯-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式140]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(3H,t,J＝7.3Hz),1.25(3H,d,J＝7.3Hz),2.49(1H,dd,J＝16.9,1.0Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),2.83(2H,q,J＝7.3Hz),3.20-3.31(1H,m),4.57(2H,s),7.75(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H,d,J＝2.2Hz),8.77(1H,brs)。

(参考例128)

6-[2-氟-4-(2-氧代丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式141]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,t,J＝7.3Hz),1.20(3H,d,J＝7.1Hz),2.43(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.63(2H,q,J＝7.3Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),4.65(2H,s),5.59-5.66(1H,m),6.06-6.15(1H,m),6.54-6.59(1H,m),6.85(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J＝8.5Hz),8.64(1H,brs)。

(参考例129)

生产3-[2-溴-6-氯-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2- 二甲基丙酸甲酯

[化学式142]

6-(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例87，500mg)、2,2-二甲基-3-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(430mg)、及碳酸铯(769mg)于NMP(4mL)的悬浮液于微波照射下于150℃搅拌1.5小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至33:67)以提供标题化合物呈淡黄色固体(342mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.24(3H,d,J＝7.6Hz),1.41(6H,s),2.48(1H,dd,J＝17.1,1.0Hz),2.69(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.20-3.30(1H,m),3.74(3H,s),4.08(2H,s),7.72(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H,d,J＝2.2Hz),8.67(1H,brs).

下述化合物以类似于参考例129的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例130)

3-[2-溴-6-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化学式143]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.63(3H,s),4.16(2H,d,J＝1.5Hz),7.67(1H,dd,J＝12.8,2.1Hz),7.80(1H,t,J＝2.1Hz),11.07(1H,s)。

(参考例131)

3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化学式144]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.29(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.63(3H,s),4.14(2H,s),7.05(1H,dd,J＝8.9,1.1Hz),7.58(1H,t,J＝8.9Hz),11.02(1H,s)。

(参考例132)

3-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化学式145]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.17-2.27(1H,m),2.22(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.30-3.40(1H,m),3.67(3H,s),3.74(2H,s),7.44(2H,s),10.87(1H,s)。

(参考例133)

3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化学式146]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.23(3H,d,J＝7.3Hz),1.38(6H,s),2.31(3H,s),2.46(1H,dd,J＝16.8,1.0Hz),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),3.75(3H,s),3.95(2H,s),7.46(1H,d,J＝2.2Hz),7.59(1H,d,J＝2.2Hz),8.73(1H,brs)。

(参考例134)

3-[2-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化学式147]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,t,J＝6.8Hz),1.34(6H,s),2.25(3H,s),2.46(1H,d,J＝17.0Hz),2.69(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),3.23-3.32(1H,m),3.72(3H,s),4.09-4.14(2H,m),7.28-7.36(2H,m),8.53(1H,s)。

(参考例135)

生产甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪- 3-基)苯氧基]丙基酯

[化学式148]

6-(2-氟-4-羟基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例92，500mg)、甲磺酸2,2-二氟-3-(甲基磺酰氧基)丙基酯(1.70g)、及碳酸铯(2.07g)于NMP(4mL)中的悬浮液于微波照射下于150℃搅拌1.5小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝65:35至45:55)以提供标题化合物呈淡黄色非晶质(324mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.13(3H,d,J＝2.2Hz),2.24(1H,dd,J＝16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.04-3.19(1H,m),3.32(3H,s),4.54(2H,t,J＝12.6Hz),4.73(2H,t,J＝13.4Hz),6.98(1H,d,J＝8.8Hz),7.41(1H,t,J＝8.8Hz),10.96(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例135的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例136)

甲磺酸3-[2,3-二氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2- 二氟丙基酯

[化学式149]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.13-3.22(1H,m),3.32(3H,s),4.60-4.76(4H,m),7.16-7.26(1H,m),7.38-7.47(1H,m),11.06(1H,s)。

(参考例137)

甲磺酸3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2- 二氟丙基酯

[化学式150]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,d,J＝16.9Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.34(3H,s),3.39-3.51(1H,m),4.49(2H,t,J＝13.1Hz),4.76(2H,t,J＝13.6Hz),7.81-7.90(2H,m),11.12(1H,s)。

(参考例138)

甲磺酸3-[2-氯-3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式151]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.07-3.21(1H,m),3.33(3H,s),4.58-4.78(4H,m),7.17-7.25(1H,m),7.55-7.63(1H,m),11.06(1H,s)。

(参考例139)

甲磺酸3-[2-氯-6-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式152]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,d,J＝17.0Hz),2.70(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.32(3H,s),3.37-3.49(1H,m),4.58(2H,t,J＝13.1Hz),4.73(2H,t,J＝13.6Hz),7.65-7.75(2H,m),11.10(1H,s)。

(参考例140)

甲磺酸3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式153]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.26(1H,dd,J＝16.6,3.8Hz),2.70(1H,dd,J＝16.6,6.8Hz),3.07-3.20(1H,m),3.36(3H,s),4.55-4.81(4H,m),7.16(1H,d,J＝8.8Hz),7.62(1H,t,J＝8.8Hz),11.06(1H,s)。

(参考例141)

甲磺酸2,2-二氟-3-[3-(甲氧基甲基氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]丙基酯

[化学式154]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),2.22(3H,s),2.42(1H,dd,J＝17.1,4.9Hz),2.79(1H,dd,J＝17.1,7.0Hz),3.10(3H,s),3.25-3.37(1H,m),3.51(3H,s),4.29(2H,t,J＝11.4Hz),4.61(2H,t,J＝11.8Hz),4.89(1H,d,J＝5.9Hz),5.00(1H,d,J＝5.6Hz),6.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.16(1H,d,J＝8.5Hz),8.43(1H,brs)。

(参考例142)

甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)-2-乙烯基苯氧基]丙基酯

[化学式155]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J＝7.1Hz),2.43(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.70-2.80(1H,m),3.09(3H,s),3.21-3.32(1H,m),4.34(2H,t,J＝11.2Hz),4.58(2H,t,J＝11.7Hz),5.59-5.65(1H,m),5.95-6.03(1H,m),6.69-6.80(2H,m),7.43(1H,t,J＝8.5Hz),8.47(1H,brs)。

(参考例143)

甲磺酸3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]- 2,2-二氟丙基酯

[化学式156]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.34(3H,s),2.68(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.30-3.45(1H,m),3.31(3H,s),4.37(2H,t,J＝13.2Hz),4.75(2H,t,J＝13.6Hz),7.64(1H,d,J＝2.0Hz),7.70(1H,d,J＝2.0Hz),11.01(1H,s)。

(参考例144)

生产6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式157]

6-(3-氯-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例89，250mg)、(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯-1-醇(217mg)、偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(251mg)、及三苯基膦(281mg)于THF(10mL)中的混合物于室温搅拌过夜。对反应混合物添加偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(251mg)及三苯基膦(281mg)，并且然后反应混合物于室温搅拌4小时。移除溶剂，及所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝65:35至45:55)以提供标题化合物呈白色固体(296mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.44(1H,dd,J＝17.1,3.2Hz),2.74(1H,dd,J＝17.1,6.7Hz),3.22-3.32(1H,m),4.33(2H,dd,J＝5.3,1.3Hz),4.81(2H,dd,J＝5.5,1.1Hz),5.65-5.86(2H,m),6.78(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.45(1H,t,J＝8.8Hz),8.47(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例144的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例145)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-5-甲基苯基}- 5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式158]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J＝7.6Hz),2.34(3H,s),2.47(1H,dd,J＝17.1,1.0Hz),2.70(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.24-3.33(1H,m),4.25-4.28(2H,m),4.57-4.61(2H,m),5.74-5.87(2H,m),7.47-7.49(1H,m),7.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.60(1H,brs)。

(参考例146)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式159]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,d,J＝7.3Hz),2.42(1H,dd,J＝16.9 3.4Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.32(1H,m),4.28-4.34(2H,m),4.71-4.77(2H,m),5.50-5.58(1H,m),5.68-5.83(2H,m),6.04-6.09(1H,m),6.71(1H,d,J＝8.5Hz),6.80(1H,dd,J＝18.1,12.2Hz),7.38(1H,t,J＝8.5Hz),8.52(1H,brs)。

(参考例147)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3-甲基苯基}- 5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式160]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,d,J＝7.1Hz),2.15(3H,d,J＝2.2Hz),2.42(1H,dd,J＝17.0,3.5Hz),2.73(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.20-3.33(1H,m),4.28-4.34(2H,m),4.67-4.75(2H,m),5.66-5.83(2H,m),6.66(1H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,t,J＝8.8Hz),8.43(1H,s)。

(参考例148)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-2,3-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式161]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.22(3H,d,J＝7.1Hz),2.45(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.21-3.33(1H,m),4.32(2H,dd,J＝5.4,1.5Hz),4.80(2H,dd,J＝5.9,1.2Hz),5.66-5.75(1H,m),5.75-5.84(1H,m),6.75-6.84(1H,m),7.25-7.34(1H,m),8.51(1H,brs)。

(参考例149)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-5-氟苯基}-5- 甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式162]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J＝7.6Hz),2.49(1H,dd,J＝17.0,0.7Hz),2.70(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.18-3.31(1H,m),4.26(2H,d,J＝3.9Hz),4.78(2H,d,J＝4.2Hz),5.73-5.83(2H,m),7.44(1H,dd,J＝12.0,2.2Hz),7.54(1H,t,J＝2.2Hz),8.54(1H,s)。

(参考例150)

6-{3-溴-4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-5-氟苯基}-5- 甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式163]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),2.48(1H,dd,J＝17.1,1.5Hz),2.70(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.18-3.31(1H,m),4.27(2H,d,J＝4.6Hz),4.78(2H,d,J＝5.1Hz),5.73-5.83(2H,m),7.48(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),7.70(1H,t,J＝2.1Hz),8.61(1H,brs)。

(参考例151)

6-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-3-氯-2-羟基苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式164]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.30(3H,d,J＝7.3Hz),2.04(2H,五重峰,J＝6.1Hz),2.52(1H,d,J＝17.1Hz),2.74(1H,dd,J＝17.1,6.6Hz),3.38-3.50(1H,m),3.85(2H,t,J＝6.1Hz),4.19(2H,t,J＝6.1Hz),6.56(1H,d,J＝8.8Hz),7.30(1H,d,J＝8.8Hz),8.47(1H,brs),12.38(1H,s)。

(参考例152)

6-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-5-甲基- 4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式165]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.04(6H,s),0.89(9H,s),1.29(3H,d,J＝7.3Hz),2.01(2H,五重峰,J＝6.1Hz),2.13(3H,s),2.46-2.54(1H,m),2.72(1H,dd,J＝16.8,6.6Hz),3.40-3.52(1H,m),3.83(2H,t,J＝6.1Hz),4.11(2H,t,J＝6.1Hz),6.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.23-7.28(1H,m),8.37(1H,brs),11.89(1H,s)。

(参考例153)

6-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基- 4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式166]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.19(3H,d,J＝7.1Hz),2.03(2H,五重峰,J＝6.1Hz),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.82(2H,t,J＝6.1Hz),4.15(2H,t,J＝6.1Hz),5.49-5.57(1H,m),5.99-6.08(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.8Hz),6.80(1H,dd,J＝18.1,12.2Hz),7.38(1H,t,J＝8.8Hz),8.53(1H,brs)。

(参考例154)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-3-氯-5-甲基苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式167]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.70-1.80(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.33(3H,s),2.43-2.51(1H,m),2.68(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.70(2H,t,J＝6.4Hz),3.96(2H,t,J＝6.4Hz),7.47(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.57-7.61(1H,m),8.54(1H,s)。

(参考例155)

6-{3-溴-4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-5-氟苯基}-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式168]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.69-1.79(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.48(1H,dd,J＝16.9,1.0Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.18-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.2Hz),4.19(2H,td,J＝6.5,1.3Hz),7.48(1H,dd,J＝12.2,2.2Hz),7.67-7.72(1H,m),8.55(1H,brs)。

(参考例156)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-3,5-二氯苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式169]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.25(3H,d,J＝7.3Hz),1.71-1.82(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.49(1H,d,J＝16.9Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.19-3.33(1H,m),3.71(2H,t,J＝6.2Hz),4.08(2H,t,J＝6.5Hz),7.68(2H,s),8.53(1H,brs)。

(参考例157)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-2,3-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式170]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),1.64-1.76(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.45(1H,dd,J＝17.0,2.9Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.20-3.34(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.1Hz),4.12(2H,t,J＝6.5Hz),6.74-6.81(1H,m),7.24-7.34(1H,m),8.55(1H,brs)。

(参考例158)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-2-氟-3-甲基苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式171]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.19(3H,d,J＝7.1Hz),1.67-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.15(3H,d,J＝2.2Hz),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.5Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.22-3.33(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.2Hz),4.03(2H,t,J＝6.3Hz),6.65(1H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,t,J＝8.8Hz),8.48(1H,s)。

(参考例159)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式172]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.21(3H,d,J＝7.3Hz),1.68-1.78(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.44(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.22-3.34(1H,m),3.70(2H,t,J＝6.2Hz),4.12(2H,t,J＝6.5Hz),6.76(1H,dd,J＝8.8,1.2Hz),7.45(1H,t,J＝8.8Hz),8.49(1H,s)。

(参考例160)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-5-甲基- 4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式173]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.28(3H,d,J＝7.6Hz),1.67-1.77(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.14(3H,s),2.49(1H,d,J＝17.1Hz),2.72(1H,dd,J＝17.1,6.6Hz),3.40-3.50(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.4Hz),4.03(2H,t,J＝6.4Hz),6.46(1H,d,J＝9.0Hz),7.24(1H,d,J＝9.0Hz),8.48(1H,brs),11.90(1H,s)。

(参考例161)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-3-氯-2-羟基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式174]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.29(3H,d,J＝7.6Hz),1.68-1.78(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.49-2.55(1H,m),2.74(1H,dd,J＝17.1,6.6Hz),3.38-3.48(1H,m),3.70(2H,t,J＝6.4Hz),4.11(2H,t,J＝6.4Hz),6.53(1H,d,J＝9.0Hz),7.29(1H,d,J＝9.0Hz),8.57(1H,brs),12.40(1H,s)。

(参考例162)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基- 4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式175]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.19(3H,d,J＝7.1Hz),1.66-1.76(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.4Hz),4.07(2H,t,J＝6.4Hz),5.49-5.57(1H,m),6.01-6.09(1H,m),6.70(1H,d,J＝8.1Hz),6.81(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),7.35-7.40(1H,m),8.51(1H,brs)。

(参考例163)

6-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基]-3-乙基-2-氟苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式176]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.14(3H,t,J＝7.3Hz),1.19(3H,d,J＝7.3Hz),1.66-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.41(1H,dd,J＝17.1,3.4Hz),2.64-2.78(3H,m),3.21-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.4Hz),4.03(2H,t,J＝6.4Hz),6.66(1H,d,J＝8.5Hz),7.34(1H,t,J＝8.5Hz),8.48(1H,brs)。

(参考例164)

6-{4-[(E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5- 甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式177]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.08(6H,s),0.92(9H,s),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.44(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.23-3.32(1H,m),4.22-4.25(2H,m),4.66-4.69(2H,m),5.90-6.03(2H,m),6.77(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.45(1H,t,J＝8.8Hz),8.49(1H,brs)。

(参考例165)

6-{4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式178]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.20(3H,d,J＝7.3Hz),1.50-1.65(4H,m),1.88(2H,五重峰,J＝6.6Hz),2.43(1H,dd,J＝17.1,3.2Hz),2.73(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.22-3.33(1H,m),3.65(2H,t,J＝6.1Hz),4.08(2H,t,J＝6.6Hz),6.75(1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.42-7.49(1H,m),8.49(1H,brs)。

(参考例166)

生产苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪- 3-基)苯氧基]丙基酯

[化学式179]

甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]丙基酯(参考例135，324mg)及苯甲酸钠(229mg)于DMF(4mL)的混合物于微波照射下于180℃搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝70:30至50:50)以提供标题化合物呈白色固体(253mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(3H,d,J＝7.1Hz),2.12(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.03-3.19(1H,m),4.63(2H,t,J＝12.7Hz),4.84(2H,t,J＝13.8Hz),7.01(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,t,J＝8.8Hz),7.52-7.60(2H,m),7.67-7.75(1H,m),7.98-8.05(2H,m),10.96(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例166的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例167)

苯甲酸3-[2,3-二氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2- 二氟丙基酯

[化学式180]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.08-3.22(1H,m),4.67-4.87(4H,m),7.20-7.27(1H,m),7.37-7.46(1H,m),7.53-7.60(2H,m),7.68-7.74(1H,m),7.98-8.05(2H,m),11.06(1H,s)。

(参考例168)

苯甲酸3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2- 二氟丙基酯

[化学式181]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.39-3.49(1H,m),4.56(2H,t,J＝12.8Hz),4.86(2H,t,J＝13.6Hz),7.54-7.61(2H,m),7.68-7.76(1H,m),7.83-7.88(2H,m),7.99-8.06(2H,m),11.12(1H,s)。

(参考例169)

苯甲酸3-[2-氯-3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式182]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.06-3.21(1H,m),4.67-4.91(4H,m),7.20-7.28(1H,m),7.52-7.63(3H,m),7.67-7.74(1H,m),7.98-8.05(2H,m),11.05(1H,s)。

(参考例170)

苯甲酸3-[2-氯-6-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式183]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.34-3.45(1H,m),4.67(2H,t,J＝12.9Hz),4.83(2H,t,J＝13.7Hz),7.52-7.61(2H,m),7.64-7.75(3H,m),7.98-8.04(2H,m),11.09(1H,s)。

(参考例171)

苯甲酸3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2, 2-二氟丙基酯

[化学式184]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.9Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.07-3.19(1H,m),4.75(2H,t,J＝12.6Hz),4.84(2H,t,J＝13.9Hz),7.19(1H,dd,J＝8.8,1.2Hz),7.53-7.64(3H,m),7.67-7.74(1H,m),7.98-8.04(2H,m),11.05(1H,s)。

(参考例172)

苯甲酸3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]- 2,2-二氟丙基酯

[化学式185]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.33(3H,s),2.68(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.27-3.43(1H,m),4.45(2H,t,J＝12.9Hz),4.85(2H,t,J＝13.6Hz),7.55-7.61(2H,m),7.62-7.64(1H,m),7.67-7.69(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.00-8.07(2H,m),11.01(1H,s)。

(参考例173)

苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)-2-乙烯基苯氧基]丙基酯

[化学式186]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J＝7.1Hz),2.43(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.70-2.80(1H,m),3.19-3.31(1H,m),4.39(2H,t,J＝11.2Hz),4.75(2H,t,J＝12.5Hz),5.55-5.62(1H,m),5.97-6.05(1H,m),6.70-6.81(2H,m),7.37-7.49(3H,m),7.56-7.64(1H,m),8.00-8.06(2H,m),8.51(1H,brs)。

(参考例174)

生产(3R)-4-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-3-甲基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代丁酰胺

[化学式187]

对4-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸(参考例71，317mg)于DMF(10mL)的混合物添加(S)-1-(4-硝基苯基)乙基胺盐酸盐(275mg)、三乙基胺(0.189mL)、1-羟基苯并***一水合物(208mg)、及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(260mg)。反应混合物于室温搅拌3天。对反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制非对映异构体通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至25:75)以提供标题化合物呈淡黄色非晶质(206mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.18(3H,d,J＝7.1Hz),1.44(3H,d,J＝7.1Hz),2.30-2.38(4H,m),2.80(1H,dd,J＝14.9,9.0Hz),3.85-3.97(1H,m),5.07(1H,五重峰,J＝7.1Hz),5.99(1H,d,J＝6.8Hz),6.08(1H,s),7.41-7.48(2H,m),7.70(1H,d,J＝1.5Hz),7.85(1H,d,J＝2.2Hz),8.15-8.22(2H,m)。

(参考例175)

生产4-溴苯甲酸2-{2-氯-6-甲基-4-[(2R)-2-甲基-3-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨甲酰基}丙酰基]苯氧基}乙基酯

[化学式188]

对(3R)-4-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-3-甲基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代丁酰胺(参考例174，206mg)于THF(5.0mL)的混合物中添加4-溴苯甲酸2-羟基乙基酯(162mg)及三苯基膦(174mg)，及混合物于冰浴冷却。将偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(155mg)缓慢添加至反应混合物，并且然后反应混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，及所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至33:67)以提供标题化合物呈无色固体(205mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.17(3H,d,J＝7.3Hz),1.45(3H,d,J＝7.1Hz),2.31-2.39(4H,m),2.82(1H,dd,J＝14.9,9.3Hz),3.85-3.96(1H,m),4.32-4.38(2H,m),4.64-4.70(2H,m),5.08(1H,五重峰,J＝7.1Hz),5.96(1H,d,J＝7.1Hz),7.41-7.47(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.71(1H,d,J＝1.5Hz),7.85(1H,d,J＝2.2Hz),7.87-7.93(2H,m),8.15-8.21(2H,m)。

将所得化合物自乙酸乙酯/庚烷重结晶以提供其单晶。根据该单晶的X-射线晶体结构分析，其丁酰胺部分的第三位置的立体异构化学测定为R。

<结晶数据>

组成式：C₂₉H₂₈BrClN₂O₇，分子量：631.90，单斜

空间群P2₁(#4)，

Z＝2，Dc＝1.464g/cm³，R-因子＝0.1308

(参考例176)

生产3-溴-2-氟-4-羟基-5-甲基苯甲醛

[化学式189]

对2-氟-4-羟基-5-甲基苯甲醛(3.39g)于乙酸(20mL)的溶液添加过溴化吡啶鎓(8.44g)，及混合物于75℃搅拌一小时。使反应混合物冷却至室温。对反应混合物添加水，于过滤器收集沉淀，以水洗涤，及干燥以提供标题化合物呈淡棕色固体(4.77g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25(3H,s),7.59(1H,dd,J＝8.1,0.7Hz),10.02(1H,s),10.82(1H,brs)。

下述化合物以类似于参考例28的方式由合适的起始材料制备。

(参考例177)

2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯甲醛

[化学式190]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.25(3H,d,J＝2.3Hz),2.29(3H,s),3.62(3H,s),5.03(2H,s),7.55(1H,d,J＝7.9Hz),10.27(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例30的方式由合适的起始材料制备。

(参考例178)

3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛

[化学式191]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.16(3H,d,J＝3.4Hz),7.53(1H,dd,J＝11.4,6.3Hz),10.23(1H,d,J＝3.2Hz)。

(参考例179)

生产5-氯-2,4-二羟基-3-甲基苯甲醛

[化学式192]

对2,4-二羟基-3-甲基苯甲醛(6.09g)于二氯乙烷(80mL)的混合物添加N-氯琥珀酰亚胺(6.41g)，及混合物于60℃搅拌3小时。移除溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯。溶液以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝95:5至74:26)以提供标题化合物呈白色固体(6.76g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:2.07(3H,d,J＝0.6Hz),7.68-7.70(1H,m),9.77(1H,s),10.52(1H,brs),11.36(1H,s).

(参考例180)

生产2,4-双(苯甲基氧基)-5-氯-3-甲基苯甲醛

[化学式193]

对5-氯-2,4-二羟基-3-甲基苯甲醛(参考例179，6.76g)于DMF(75mL)的混合物添加碳酸钾(15.0g)及苯甲基溴(10.8mL)，且混合物于室温搅拌一小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈淡棕色固体(11.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H,d,J＝0.5Hz),5.03(2H,s),5.05(2H,s),7.35-7.55(10H,m),7.66-7.67(1H,m),9.99(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例180的方式由合适的起始材料制备。

(参考例181)

2,4-双(苯甲基氧基)-3-氯-5-甲基苯甲醛

[化学式194]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.25(3H,d,J＝0.7Hz),5.06(2H,s),5.14(2H,s),7.35-7.53(10H,m),7.58(1H,d,J＝0.7Hz),10.05(1H,s)。

(参考例182)

生产4-苯甲基氧基-5-氯-2-羟基-3-甲基苯甲醛

[化学式195]

对2,4-双(苯甲基氧基)-5-氯-3-甲基苯甲醛(参考例180，11.33g)于甲苯(140mL)/二乙基醚(20mL)的混合物添加溴化镁(8.53g)。氩气氛下，混合物于100℃搅拌一小时。使反应混合物冷却至室温，对其添加1M盐酸，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝95:5至90:10至75:25)以提供标题化合物呈白色固体(4.26g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.15(3H,d,J＝0.5Hz),5.02(2H,s),7.34-7.53(6H,m),9.77(1H,s),11.37(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例182的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例183)

4-苯甲基氧基-3-氯-2-羟基-5-甲基苯甲醛

[化学式196]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.21(3H,d,J＝0.9Hz),5.08(2H,s),7.29-7.31(1H,m),7.36-7.53(5H,m),9.79(1H,s),11.57(1H,s)。

(参考例184)

2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛

[化学式197]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.22(3H,s),3.49(3H,s),5.26(2H,s),6.85(1H,d,J＝12.5Hz),7.65(1H,dd,J＝8.1,0.7Hz),10.21(1H,s)。

(参考例185)

3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛

[化学式198]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.36-2.39(3H,m),3.66(3H,s),5.18(2H,s),7.67(1H,dd,J＝7.7,0.7Hz),10.26(1H,s)。

(参考例186)

4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛

[化学式199]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.26(3H,d,J＝0.7Hz),3.63(3H,s),5.03(2H,s),5.20(2H,s),7.34-7.51(5H,m),7.62-7.63(1H,m),10.27(1H,s)。

(参考例187)

4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯甲醛

[化学式200]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.19(3H,d,J＝0.5Hz),3.58(3H,s),5.03(2H,s),5.04(2H,s),7.34-7.50(5H,m),7.78-7.80(1H,m),10.20(1H,s)。

(参考例188)

4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式201]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.20(3H,s),2.41(1H,dd,J＝16.7,5.9Hz),2.94(1H,ddd,J＝16.7,8.4,1.8Hz),3.49(3H,s),3.65(3H,s),3.73-3.84(1H,m),5.24(2H,s),6.83(1H,d,J＝13.2Hz),7.69(1H,d,J＝8.5Hz)。

(参考例189)

4-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式202]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,dd,J＝7.2,1.0Hz),2.45(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.97(1H,ddd,J＝17.0,9.1,1.9Hz),3.65(3H,s),3.69-3.80(1H,m),4.12(3H,d,J＝3.1Hz),7.57(1H,dd,J＝12.1,6.5Hz)。

(参考例190)

4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式203]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.1Hz),2.24(3H,d,J＝2.7Hz),2.27(3H,s),2.42(1H,dd,J＝16.7,5.7Hz),2.94(1H,ddd,J＝16.7,8.4,1.6Hz),3.61(3H,s),3.65(3H,s),3.73-3.86(1H,m),5.00(2H,s),7.52(1H,d,J＝8.5Hz)。

(参考例191)

4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式204]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(3H,d,J＝0.6Hz),2.40(1H,dd,J＝16.6,6.1Hz),2.87(1H,dd,J＝16.6,7.8Hz),3.57(3H,s),3.68(3H,s),3.82-3.92(1H,m),5.00(2H,s),5.08(1H,d,J＝5.6Hz),5.13(1H,d,J＝5.6Hz),7.32-7.33(1H,m),7.35-7.53(5H,m)。

(参考例192)

4-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式205]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J＝7.2Hz),2.23(3H,d,J＝0.5Hz),2.39(1H,dd,J＝16.7,5.9Hz),2.87(1H,dd,J＝16.7,8.1Hz),3.50(3H,s),3.68(3H,s),3.76-3.87(1H,m),4.92(1H,d,J＝6.0Hz),4.99(1H,d,J＝6.0Hz),5.00(2H,s),7.34-7.52(6H,m)。

(参考例193)

4-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式206]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.1Hz),2.43(1H,dd,J＝17.0,5.1Hz),2.71(1H,ddd,J＝17.0,8.8,1.2Hz),3.57-3.69(1H,m),4.08(3H,d,J＝2.9Hz),7.73(1H,dd,J＝12.2,6.7Hz),12.25(1H,s)。

(参考例194)

4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式207]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.08(3H,d,J＝7.1Hz),2.19(3H,d,J＝2.4Hz),2.25(3H,s),2.37(1H,dd,J＝16.9,5.3Hz),2.69(1H,ddd,J＝16.9,8.9,1.3Hz),3.52(3H,s),3.58-3.68(1H,m),5.04(2H,s),7.50(1H,d,J＝8.5Hz),12.16(1H,brs)。

(参考例195)

4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式208]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(3H,s),2.34(1H,dd,J＝16.7,6.0Hz),2.64(1H,dd,J＝16.7,7.7Hz),3.45(3H,s),3.67-3.77(1H,m),4.98-5.02(3H,m),5.04(1H,d,J＝5.9Hz),7.34-7.56(6H,m),12.16(1H,brs)。

(参考例196)

4-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式209]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.20(3H,d,J＝0.5Hz),2.34(1H,dd,J＝16.8,5.9Hz),2.64(1H,dd,J＝16.8,7.8Hz),3.40(3H,s),3.64-3.74(1H,m),4.90(1H,d,J＝6.1Hz),4.95(1H,d,J＝6.1Hz),4.99(2H,s),7.36-7.53(5H,m),7.55-7.56(1H,m),12.22(1H,brs)。

(参考例197)

6-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式210]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),4.00(3H,d,J＝2.1Hz),7.57(1H,dd,J＝12.3,7.1Hz),11.14(1H,s)。

(参考例198)

6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式211]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.17(3H,d,J＝2.4Hz),2.20-2.27(1H,m),2.23(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),3.52(3H,s),5.00(2H,s),7.26(1H,d,J＝8.8Hz),10.98(1H,s)。

(参考例199)

6-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式212]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.94(3H,d,J＝7.2Hz),2.24(3H,d,J＝0.7Hz),2.26(1H,dd,J＝16.7,5.4Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.11-3.23(1H,m),3.46(3H,s),4.96(2H,s),5.01-5.06(2H,m),7.18-7.19(1H,m),7.34-7.55(5H,m),10.96(1H,s)。

(参考例200)

6-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式213]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.94(3H,d,J＝7.2Hz),2.21(3H,s),2.26(1H,dd,J＝16.8,5.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.42(3H,s),4.93(1H,d,J＝6.0Hz),4.95(1H,d,J＝6.0Hz),4.96(2H,s),7.29-7.31(1H,m),7.35-7.54(5H,m),10.95(1H,s)。

(参考例201)

6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式214]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.17(3H,s),2.22(1H,dd,J＝16.7,3.3Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.10-3.18(1H,m),3.39(3H,s),5.28(2H,s),6.95(1H,d,J＝13.4Hz),7.42(1H,dd,J＝9.0,0.7Hz),10.95(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例92的方式由合适的起始材料制备。

(参考例202)

6-(3-氯-2,5-二氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式215]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.4Hz),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.10-3.21(1H,m),7.45(1H,dd,J＝11.7,7.2Hz),11.05(1H,s),11.37(1H,brs)。

下述化合物以类似于参考例98的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例203)

6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式216]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(3H,d,J＝7.3Hz),2.18(3H,d,J＝0.7Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,5.1Hz),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.44(3H,s),4.96(1H,d,J＝5.7Hz),4.99(1H,d,J＝5.7Hz),7.03-7.05(1H,m),9.50(1H,brs),10.86(1H,s)。

(参考例204)

6-[5-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式217]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91(3H,d,J＝7.3Hz),2.16(3H,s),2.23(1H,dd,J＝16.8,5.4Hz),2.64(1H,dd,J＝16.8,7.0Hz),3.10-3.19(1H,m),3.41(3H,s),4.89(1H,d,J＝6.0Hz),4.91(1H,d,J＝6.0Hz),7.13-7.15(1H,m),9.54(1H,s),10.85(1H,s)。

(参考例205)

6-(2-氟-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式218]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.1Hz),2.09(3H,s),2.20(1H,dd,J＝16.7,3.1Hz),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.08-3.16(1H,m),6.59(1H,d,J＝13.2Hz),7.32(1H,dd,J＝9.3,0.7Hz),10.19(1H,brs),10.87(1H,s)。

(参考例206)

6-(2-氟-4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式219]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.10(3H,d,J＝2.2Hz),2.15(3H,s),2.20(1H,dd,J＝16.7,3.4Hz),2.63(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.05-3.16(1H,m),7.14(1H,d,J＝9.0Hz),9.03(1H,s),10.87(1H,s)。

(参考例207)

6-[5-氯-2-氟-3-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式220]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.18(3H,s),2.21-2.29(4H,m),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.07-3.17(1H,m),4.72(2H,s),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),11.07(1H,s)。

(参考例208)

6-[3-氯-2-氟-5-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式221]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.19(3H,s),2.22-2.30(1H,m),2.28(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),4.73(2H,s),7.44(1H,d,J＝8.4Hz),11.08(1H,s)。

(参考例209)

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式222]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.16(3H,s),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),5.02-5.07(2H,m),7.53(1H,dd,J＝13.0,7.1Hz),11.13(1H,s)。

(参考例210)

6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式223]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,d,J＝7.3Hz),2.19(3H,s),2.25(1H,dd,J＝16.8,5.6Hz),2.26(3H,d,J＝0.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.45(3H,s),4.66(2H,s),5.01(1H,d,J＝5.9Hz),5.02(1H,d,J＝5.9Hz),7.17-7.18(1H,m),10.95(1H,s)。

(参考例211)

6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-4-(2-氧代丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式224]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),1.14(3H,t,J＝7.3Hz),2.41(1H,dd,J＝16.9,4.6Hz),2.69-2.85(3H,m),3.30-3.40(1H,m),3.54(3H,s),4.63(2H,s),5.04(1H,d,J＝5.6Hz),5.18(1H,d,J＝5.6Hz),6.63(1H,d,J＝8.8Hz),7.21(1H,d,J＝8.8Hz),8.52(1H,brs)。

(参考例212)

生产6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式225]

6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例99，130mg)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.268mL)、及碳酸钾(241mg)于乙醇(2.0mL)/水(0.2mL)的混合物于80℃搅拌7小时。反应混合物倒入至氢氧化钠水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，及过滤。移除溶剂以提供标题化合物呈无色油(130mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),1.39(6H,s),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.53(3H,s),3.87(2H,s),5.01-5.06(1H,m),5.14-5.20(1H,m),6.76(1H,d,J＝8.5Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),8.44(1H,brs)。

下述化合物以类似于参考例212的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例213)

6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式226]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.21-2.29(1H,m),2.27(3H,d,J＝0.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.45(3H,s),3.64(2H,s),4.64(1H,s),5.00(1H,d,J＝5.8Hz),5.02(1H,d,J＝5.8Hz),7.15-7.16(1H,m),10.94(1H,s)。

(参考例214)

6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式227]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),1.38(6H,s),2.16(1H,s),2.24(3H,s),2.41(1H,dd,J＝17.1,4.6Hz),2.79(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.28-3.38(1H,m),3.51(3H,s),3.82(2H,s),4.89(1H,d,J＝5.6Hz),5.00(1H,d,J＝5.6Hz),6.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),8.46(1H,brs)。

(参考例215)

6-[5-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式228]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.251(1H,dd,J＝16.8,5.8Hz),2.255(3H,d,J＝0.6Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.09-3.20(1H,m),3.42(3H,s),3.64(2H,s),4.66(1H,s),4.92(1H,d,J＝6.0Hz),4.96(1H,d,J＝6.0Hz),7.24-7.25(1H,m),10.94(1H,s)。

(参考例216)

甲磺酸3-[6-氯-3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式229]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.22-2.30(4H,m),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.18(1H,m),3.34(3H,s),4.43(2H,t,J＝13.3Hz),4.75(2H,t,J＝13.5Hz),7.57(1H,d,J＝7.8Hz),11.09(1H,s)。

(参考例217)

甲磺酸3-[2-氯-3-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式230]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.8Hz),2.30(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.34(3H,s),4.44(2H,t,J＝13.2Hz),4.75(2H,t,J＝13.5Hz),7.48(1H,d,J＝8.2Hz),11.10(1H,s)。

(参考例218)

甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪- 3-基)苯氧基]丙基酯

[化学式231]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.19(3H,d,J＝2.3Hz),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.8Hz),2.25(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.06-3.17(1H,m),3.31(3H,s),4.27(2H,t,J＝13.2Hz),4.74(2H,t,J＝13.6Hz),7.28(1H,d,J＝8.8Hz),11.00(1H,s)。

(参考例219)

甲磺酸3-[2-氯-3,6-二氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式232]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.27(1H,dd,J＝16.9,3.8Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.13-3.22(1H,m),3.31(3H,s),4.60-4.78(4H,m),7.63(1H,dd,J＝12.0,7.0Hz),11.17(1H,s)。

(参考例220)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)环丙基]甲氧基}-3-氯- 2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式233]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.49(1H,d,J＝5.6Hz),0.85-0.95(10H,m),1.21(3H,d,J＝7.1Hz),1.25-1.37(1H,m),1.38-1.49(1H,m),2.44(1H,dd,J＝17.1,3.2Hz),2.74(1H,dd,J＝17.1,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.65-3.73(1H,m),3.81-3.88(1H,m),4.13-4.23(2H,m),6.73-6.79(1H,m),7.42-7.49(1H,m),8.53(1H,s)。

(参考例221)

6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)环丙基]甲氧基}-3-氯- 5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式234]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.046(3H,s),0.054(3H,s),0.38-0.45(1H,m),0.87-0.94(10H,m),1.22-1.34(4H,m),1.39-1.51(1H,m),2.36(3H,s),2.43-2.51(1H,m),2.69(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.71(2H,d,J＝7.1Hz),3.94(1H,dd,J＝10.4,7.9Hz),4.12(1H,dd,J＝10.4,7.4Hz),7.48(1H,d,J＝2.2Hz),7.60(1H,d,J＝2.2Hz),8.54(1H,brs)。

(参考例222)

6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)环丙基]甲氧基}-3-氯- 2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式235]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.58-0.70(2H,m),0.89(9H,s),1.08-1.17(1H,m),1.18-1.29(4H,m),2.44(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.52-3.66(2H,m),3.91-4.07(2H,m),6.71-6.79(1H,m),7.44(1H,t,J＝8.5Hz),8.51(1H,brs)。

(参考例223)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式236]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.20(3H,d,J＝7.2Hz),2.22(3H,d,J＝2.4Hz),2.26(3H,s),2.43(1H,dd,J＝17.0,3.4Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.22-3.32(1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.42(2H,d,J＝5.3Hz),5.72-5.86(2H,m),7.21(1H,d,J＝8.8Hz),8.47(1H,brs)。

(参考例224)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式237]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.21(3H,dd,J＝7.2,0.6Hz),2.27-2.30(3H,m),2.45(1H,dd,J＝17.0,3.4Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.22-3.31(1H,m),4.25-4.28(2H,m),4.59-4.63(2H,m),5.74-5.87(2H,m),7.31(1H,dd,J＝8.3,0.7Hz),8.52(1H,s)。

(参考例225)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2,5-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式238]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.22(3H,d,J＝7.2Hz),2.46(1H,dd,J＝17.0,3.1Hz),2.73(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),3.25-3.34(1H,m),4.25-4.29(2H,m),4.82-4.86(2H,m),5.71-5.84(2H,m),7.34(1H,dd,J＝11.7,7.0Hz),8.55(1H,s)。

(参考例226)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-2-羟基-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式239]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.29(3H,d,J＝7.3Hz),2.14(3H,s),2.47-2.53(1H,m),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.40-3.51(1H,m),4.30-4.35(2H,m),4.67-4.71(2H,m),5.69-5.80(2H,m),6.46(1H,d,J＝8.8Hz),7.21-7.28(1H,m),8.38(1H,s),11.90(1H,s)。

(参考例227)

6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-羟基苯基]- 5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式240]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.12(6H,s),0.95(9H,s),1.33(3H,d,J＝7.6Hz),2.52-2.59(1H,m),2.78(1H,dd,J＝17.1,6.6Hz),3.41-3.53(1H,m),4.34-4.40(2H,m),4.80-4.86(2H,m),5.72-5.86(2H,m),6.58(1H,d,J＝9.3Hz),7.32(1H,d,J＝9.3Hz),8.40-8.53(1H,m),12.41(1H,d,J＝2.4Hz)。

(参考例228)

生产6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式241]

于0℃，对6-[4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例98，611mg)、3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-醇(627mg)、及三苯基膦(864mg)于THF(12mL)的混合物中添加偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(771mg)，并且然后混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，并且然后残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝85:15至35:65)以提供淡黄色油(1.04g)。将该油溶解于THF(10mL)，于0℃对混合物添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，2.76mL)，并且然后混合物于室温搅拌2.5小时。浓缩反应混合物，对残余物添加水，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至0:100)以提供标题化合物呈无色非晶质(635mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.06(3H,d,J＝7.3Hz),1.77-1.85(1H,m),2.09(2H,五重峰,J＝6.0Hz),2.19(3H,s),2.41(1H,dd,J＝17.1,4.6Hz),2.78(1H,dd,J＝17.1,7.0Hz),3.28-3.37(1H,m),3.50(3H,s),3.87-3.91(2H,m),4.15(2H,t,J＝6.0Hz),4.88(1H,d,J＝5.6Hz),4.98(1H,d,J＝5.6Hz),6.70(1H,d,J＝8.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.5Hz),8.56(1H,brs)。

下述化合物以类似于参考例228的方式自各合适的起始材料制备。

(参考例229)

6-[3-氯-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式242]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),1.63-1.68(1H,m),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.31-3.40(1H,m),3.53(3H,s),4.29-4.35(2H,m),4.72-4.77(2H,m),5.02(1H,d,J＝5.6Hz),5.16(1H,d,J＝5.6Hz),5.83-5.96(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),8.52(1H,s)。

(参考例230)

6-[3-氯-4-(4-羟基丁氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式243]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J＝7.3Hz),1.50-1.54(1H,m),1.77-1.85(2H,m),1.94-2.01(2H,m),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.32-3.40(1H,m),3.53(3H,s),3.74-3.79(2H,m),4.11(2H,t,J＝6.1Hz),5.01(1H,d,J＝5.6Hz),5.16(1H,d,J＝5.6Hz),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),7.21(1H,d,J＝8.8Hz),8.45(1H,brs)。

(参考例231)

6-[3-氯-4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式244]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J＝7.6Hz),1.90(1H,t,J＝5.5Hz),2.07-2.13(2H,m),2.30(3H,d,J＝0.7Hz),2.42(1H,dd,J＝17.0,4.9Hz),2.80(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.30-3.39(1H,m),3.52(3H,s),3.97(2H,td,J＝5.9,5.5Hz),4.09(2H,t,J＝5.9Hz),4.98(1H,d,J＝5.4Hz),5.12(1H,d,J＝5.4Hz),7.08(1H,d,J＝0.7Hz),8.49(1H,s)。

(参考例232)

苯甲酸3-[6-氯-3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式245]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.20-2.30(1H,m),2.24(3H,d,J＝2.4Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),4.51(2H,t,J＝13.2Hz),4.85(2H,t,J＝13.6Hz),7.52-7.62(3H,m),7.70-7.75(1H,m),8.00-8.07(2H,m),11.09(1H,s)。

(参考例233)

苯甲酸3-[2-氯-3-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式246]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.30(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),4.52(2H,t,J＝13.1Hz),4.85(2H,t,J＝13.6Hz),7.47(1H,d,J＝7.9Hz),7.55-7.62(2H,m),7.69-7.76(1H,m),8.01-8.07(2H,m),11.10(1H,s)。

(参考例234)

苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪- 3-基)苯氧基]丙基酯

[化学式247]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.18(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(3H,s),2.24(1H,dd,J＝16.7,3.9Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.06-3.16(1H,m),4.36(2H,t,J＝13.2Hz),4.84(2H,t,J＝13.7Hz),7.27(1H,d,J＝8.9Hz),7.54-7.62(2H,m),7.69-7.75(1H,m),8.02-8.08(2H,m),11.00(1H,s)。

(参考例235)

苯甲酸3-[2-氯-3,6-二氟-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式248]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.27(1H,dd,J＝16.8,3.6Hz),2.71(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.11-3.21(1H,m),4.75(2H,t,J＝13.0Hz),4.83(2H,t,J＝13.7Hz),7.52-7.65(3H,m),7.68-7.75(1H,m),7.97-8.05(2H,m),11.17(1H,s)。

(参考例236)

生产苯甲酸3-[2-氯-3-羟基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯

[化学式249]

6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例99，350mg)、甲磺酸2,2-二氟-3-(甲基磺酰氧基)丙基酯(943mg)、及碳酸铯(1.53g)于NMP(2.0mL)的悬浮液于微波照射下于150℃搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至0:100)以提供含有所欲的中间物的混合物。所得混合物及苯甲酸钠(121mg)于NMP(2.0mL)的溶液于微波照射下于180℃搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至33:67)然后通过二醇硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝75:25至33:67)以提供标题化合物呈无色固体(38mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.28(3H,d,J＝7.3Hz),2.53(1H,d,J＝16.6Hz),2.75(1H,dd,J＝16.6,6.6Hz),3.38-3.43(1H,m),4.42(2H,t,J＝11.2Hz),4.48(2H,t,J＝12.7Hz),6.55(1H,d,J＝9.3Hz),7.31(1H,d,J＝9.3Hz),7.41-7.48(2H,m),7.55-7.63(1H,m),8.00-8.06(2H,m),9.10(1H,s),12.54(1H,s)。

(参考例237)

生产4-苯甲基氧基-1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯

[化学式250]

-78℃，氩气氛下，对4-苯甲基氧基-1-溴-2-氟苯(6.10g)于THF(20mL)的混合物中滴加二异丙基氨基锂(2.0M，THF/庚烷/乙基苯的混合溶液，13.6mL)。反应混合物于相同温度搅拌30分钟，并且然后对其添加碘(6.61g)。反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至95:5至91:9)，并且然后所得固体以庚烷研磨而洗涤以提供白色固体(5.12g)。白色固体(5.12g)溶解于NMP(40mL)，并且然后对其添加二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(12.8mL)及碘化铜(4.79g)。氩气氛下，混合物于100℃搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，对其添加水及乙酸乙酯，并且然后混合物经由硅藻土垫过滤。分离有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100:0至83:17)以提供标题化合物呈白色固体(3.93g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.17(2H,s),6.74(1H,d,J＝8.8Hz),7.31-7.43(5H,m),7.57-7.63(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例20的方式由合适的起始材料制备。

(参考例238)

4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛

[化学式251]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.28(2H,s),6.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.32-7.45(5H,m),8.01(1H,dd,J＝8.8,7.9Hz),10.25(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例41的方式由合适的起始材料制备。

(参考例239)

4-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化学式252]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,dd,J＝7.0,0.9Hz),2.44(1H,dd,J＝16.8,5.2Hz),2.95(1H,ddd,J＝16.8,8.9,1.8Hz),3.64(3H,s),3.69-3.79(1H,m),5.25(2H,s),6.91(1H,d,J＝9.0Hz),7.31-7.44(5H,m),7.96-8.03(1H,m)。

下述化合物以类似于参考例63的方式由合适的起始材料制备。

(参考例240)

4-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁酸

[化学式253]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.1Hz),2.41(1H,dd,J＝17.0,5.3Hz),2.71(1H,ddd,J＝17.0,9.0,0.9Hz),3.55-3.67(1H,m),5.39(2H,s),7.32-7.49(6H,m),8.05-8.13(1H,m),12.20(1H,s)。

下述化合物以类似于参考例83的方式由合适的起始材料制备。

(参考例241)

6-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式254]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.05-3.19(1H,m),5.34(2H,s),7.28(1H,d,J＝9.2Hz),7.32-7.50(5H,m),7.77-7.87(1H,m),11.05(1H,s)。

(参考例242)

6-[2-氟-4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式255]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.04-3.15(1H,m),6.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.61-7.68(1H,m),10.99(1H,s),11.40(1H,brs)。

(实例1)

生产6-[3-溴-5-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式256]

对6-(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例87，300mg)溶解于乙醇-水(4:1，10mL)的混合物中添加1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.388mL)及碳酸钾(522mg)。反应混合物回流8小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至33:67)。所得固体自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色粉末(107mg)。

熔点：176.6-178.2℃

下述化合物以类似于实例1的方式自各合适的起始材料制备。

(实例2)

6-[3,5-二氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式257]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.29(6H,s),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.37-3.49(1H,m),3.75(2H,s),4.68(1H,brs),7.82(2H,s),11.09(1H,s)。

(实例3)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式258]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.5Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.10-3.20(1H,m),3.76(2H,dt,J＝5.4,5.0Hz),4.17(2H,t,J＝5.0Hz),4.91(1H,t,J＝5.4Hz),7.10(1H,dd,J＝8.9,1.5Hz),7.53(1H,t,J＝8.9Hz),11.01(1H,s)。

(实例4)

6-[3-氯-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式259]

熔点：157.4-157.6℃

(实例5)

生产6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式260]

6-(3-氯-2-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例89，302mg)、3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇(0.434mL)、及碳酸铯(767mg)于NMP(3mL)的悬浮液于微波照射下于130℃搅拌一小时。反应混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过氨基硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至0:100至乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，浓缩所欲分液。残余物自乙酸乙酯重结晶，于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈白色粉末(37mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.11-3.18(1H,m),3.31(2H,d,J＝5.4Hz),3.86(2H,s),4.65(1H,t,J＝5.4Hz),7.06(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.53(1H,t,J＝8.8Hz),11.01(1H,s)。

下述化合物以类似于实例5的方式自各合适的起始材料制备。

(实例6)

6-[3,5-二氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式261]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.27(2H,d,J＝5.3Hz),3.34-3.42(1H,m),3.92(2H,s),4.62(1H,t,J＝5.3Hz),7.44-7.57(2H,m),11.05(1H,s)。

(实例7)

6-[3-氯-5-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式262]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.29-3.34(2H,m),3.36-3.46(1H,m),3.92(2H,d,J＝1.7Hz),4.61(1H,brs),7.63(1H,dd,J＝12.8,2.1Hz),7.66-7.68(1H,m),11.06(1H,s)。

(实例8)

6-[2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式263]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(6H,s),1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.11(3H,d,J＝2.2Hz),2.22(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.07-3.16(1H,m),3.29-3.32(2H,m),3.75(2H,s),4.63(1H,t,J＝5.4Hz),6.84(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(1H,t,J＝8.5Hz),10.91(1H,s)。

(实例9)

6-[2,3-二氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式264]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.94(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.10-3.22(1H,m),3.28(2H,d,J＝5.4Hz),3.85(2H,s),4.67(1H,t,J＝5.4Hz),7.03-7.14(1H,m),7.30-7.45(1H,m),11.02(1H,s)。

(实例10)

6-[2,3-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式265]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),1.84-1.95(2H,m),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),3.49-3.64(2H,m),4.20(2H,t,J＝6.3Hz),4.59(1H,t,J＝5.1Hz),7.03-7.15(1H,m),7.34-7.44(1H,m),11.03(1H,s)。

(实例11)

6-[3-溴-5-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式266]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.82-1.92(2H,m),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.55-3.64(2H,m),4.16-4.24(2H,m),4.54(1H,t,J＝4.8Hz),7.67(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),7.82(1H,t,J＝2.1Hz),11.07(1H,s)。

(实例12)

6-[3-溴-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式267]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.85-1.95(2H,m),2.24(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.56-3.64(2H,m),4.20(2H,t,J＝6.2Hz),4.58(1H,t,J＝5.2Hz),7.04(1H,dd,J＝8.9,1.0Hz),7.58(1H,t,J＝8.9Hz),11.02(1H,s)。

(实例13)

6-[3,5-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式268]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.77-1.89(2H,m),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.33-3.47(1H,m),3.51-3.62(2H,m),4.23(2H,t,J＝6.3Hz),4.53(1H,t,J＝5.0Hz),7.45-7.61(2H,m),11.06(1H,s)。

(实例14)

6-[4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式269]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),2.21(1H,d,J＝16.8Hz),2.24(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.30-3.40(1H,m),3.58-3.66(2H,m),3.82(2H,t,J＝6.4Hz),4.50(1H,t,J＝5.1Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s)。

(实例15)

6-[3-氯-5-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式270]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.80-1.92(2H,m),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,7.0Hz),3.35-3.47(1H,m),3.52-3.64(2H,m),4.14-4.26(2H,m),4.53(1H,t,J＝5.1Hz),7.60-7.72(2H,m),11.06(1H,s)。

(实例16)

6-[3,5-二氯-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式271]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.87-1.98(2H,m),2.23(1H,d,J＝17.0Hz),2.69(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.36-3.49(1H,m),3.57-3.66(2H,m),4.10(2H,t,J＝6.5Hz),4.53(1H,t,J＝5.1Hz),7.82(2H,s),11.08(1H,s)。

(实例17)

6-[3-氯-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式272]

熔点：129.7-132.6℃

(实例18)

6-[3-溴-5-氯-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式273]

熔点：153.0-156.6℃

(实例19)

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式274]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.87-1.93(2H,m),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.10-3.19(1H,m),3.56-3.62(2H,m),4.21(2H,t,J＝6.3Hz),4.59(1H,t,J＝5.1Hz),7.09(1H,dd,J＝8.8,1.5Hz),7.55(1H,t,J＝8.8Hz),11.02(1H,s)。

(实例20)

6-[3-氟-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式275]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.80-1.90(2H,m),2.22(1H,d,J＝16.8Hz),2.27(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.31-3.41(1H,m),3.55-3.62(2H,m),4.06-4.13(2H,m),4.52(1H,t,J＝5.1Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例21)

6-[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式276]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),2.08(3H,d,J＝2.2Hz),2.22(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),3.55-3.63(2H,m),4.10(2H,t,J＝6.2Hz),4.56(1H,t,J＝5.2Hz),6.87(1H,d,J＝8.8Hz),7.38(1H,t,J＝8.8Hz),10.92(1H,s)。

(实例22)

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式277]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.87-1.96(2H,m),2.22-2.29(1H,m),2.27(3H,s),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.59-3.66(2H,m),4.02(2H,t,J＝6.5Hz),4.54(1H,t,J＝5.1Hz),7.43(1H,d,J＝8.7Hz),11.07(1H,s)。

(实例23)

6-[3-乙基-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式278]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,t,J＝7.6Hz),1.19(3H,d,J＝7.3Hz),1.56-1.62(1H,m),2.09(2H,五重峰,J＝6.1Hz),2.41(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.63-2.78(3H,m),3.21-3.33(1H,m),3.85-3.93(2H,m),4.16(2H,t,J＝6.1Hz),6.70(1H,d,J＝8.3Hz),7.33-7.38(1H,m),8.49(1H,brs)。

(实例24)

生产6-[3-溴-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式279]

0℃，氩气氛下，对6-[3-溴-2-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例114,357mg)于THF(10mL)的溶液滴加甲基溴化镁(3M二乙基醚溶液，1.0mL)。反应混合物于室温搅拌23小时。反应混合物于0℃冷却，对其添加氯化铵水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝33:67至6:94)。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(18mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.25(6H,s),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.86(2H,s),4.70(1H,s),7.03(1H,dd,J＝8.9,1.2Hz),7.57(1H,t,J＝8.9Hz),11.01(1H,s)。

下述化合物以类似于实例24的方式自各合适的起始材料制备。

(实例25)

6-[3-氯-5-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式280]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.25(6H,s),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.45(1H,m),3.87(2H,d,J＝1.2Hz),4.64(1H,s),7.64(1H,dd,J＝12.7,2.2Hz),7.68(1H,t,J＝2.2Hz),11.06(1H,s)。

(实例26)

6-[3-溴-5-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式281]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.26(6H,s),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.34-3.45(1H,m),3.86(2H,d,J＝1.3Hz),4.64(1H,s),7.67(1H,dd,J＝12.9,2.1Hz),7.81(1H,t,J＝2.1Hz),11.06(1H,s)。

(实例27)

生产6-[2,3-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式282]

6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(480mg)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.231mL)、及碳酸钾(415mg)于DMF(3mL)的悬浮液于微波照射下于160℃搅拌30分钟。反应混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝60:40至33:67)。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(326mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.11-3.21(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.06-7.13(1H,m),7.34-7.41(1H,m),11.02(1H,s)。

下述化合物以类似于实例27的方式自各合适的起始材料制备。

(实例28)

6-[2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式283]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),1.23(6H,s),2.05(3H,s),2.23-2.31(1H,m),2.76(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.47-3.57(1H,m),3.74(2H,s),4.65(1H,s),6.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.42(1H,d,J＝9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s)。

(实例29)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式284]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.24(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.06-7.11(1H,m),7.53(1H,t,J＝8.8Hz),11.02(1H,s)。

(实例30)

6-[3,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式285]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.20(6H,s),2.20-2.27(1H,m),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.33-3.43(1H,m),3.89(2H,s),4.61(1H,s),7.46-7.55(2H,m),11.05(1H,s)。

(实例31)

6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式286]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.19-2.26(1H,m),2.33(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.33-3.43(1H,m),3.64(2H,s),4.64(1H,s),7.58-7.67(2H,m),10.98(1H,s)。

(实例32)

6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式287]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.4Hz),1.27(6H,s),2.21(1H,d,J＝16.7Hz),2.26(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.32-3.40(1H,m),3.46-3.52(2H,m),4.60(1H,s),7.45(2H,s),10.87(1H,s)。

(实例33)

6-[3-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式288]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.23(6H,s),2.22(1H,d,J＝16.7Hz),2.30(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.31-3.42(1H,m),3.77(2H,d,J＝1.5Hz),4.61(1H,s),7.41-7.49(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例34)

6-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式289]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),1.23(6H,s),2.13(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),3.76(2H,s),4.68(1H,s),6.84(1H,d,J＝8.7Hz),7.37(1H,t,J＝8.7Hz),10.92(1H,s)。

(实例35)

6-[5-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式290]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),1.28(6H,s),2.21-2.29(1H,m),2.24(3H,d,J＝2.4Hz),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.67(2H,s),4.69(1H,s),7.52(1H,d,J＝7.9Hz),11.06(1H,s)。

(实例36)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式291]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.28(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.8Hz),2.29(3H,s),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.68(2H,s),4.67(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.4Hz),11.07(1H,s)。

(实例37)

6-{3-氯-5-氟-4-[3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基]苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式292]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),4.48(2H,s),7.66-7.74(2H,m),8.46(1H,brs),11.11(1H,s)。

(实例38)

6-{3-溴-5-氟-4-[3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基]苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式293]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.19-2.30(1H,m),2.70(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.48(1H,m),4.47(2H,s),7.72(1H,dd,J＝12.7,2.2Hz),7.82-7.86(1H,m),8.44(1H,s),11.10(1H,s)。

(实例39)

6-{3-氯-4-[(2S)-2-羟基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式294]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(3H,d,J＝6.6Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J＝16.9,1.2Hz),2.61(1H,d,J＝3.4Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.20-4.31(1H,m),7.49(1H,d,J＝2.2Hz),7.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.62(1H,s)。

(实例40)

6-{3-氯-4-[(2R)-2-羟基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式295]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),1.19(3H,d,J＝6.4Hz),2.20-2.26(1H,m),2.33(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),3.67-3.83(2H,m),3.92-4.03(1H,m),4.86(1H,brs),7.60(1H,d,J＝2.0Hz),7.65(1H,d,J＝2.0Hz),10.98(1H,s)。

(实例41)

生产6-{3-氯-5-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式296]

对4-{3-氯-5-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(参考例55，352mg)于乙醇(10mL)的混合物中添加一水合肼(0.149mL)及乙酸(0.175mL)，并且然后混合物回流8小时。添加水至反应混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝25:75至0:100)，浓缩所欲分液。残余物自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(91mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.73(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),4.10(2H,s),5.54(1H,s),7.63(1H,dd,J＝12.5,2.2Hz),7.66-7.69(1H,m),11.06(1H,s)。

下述化合物以类似于实例41的方式自各合适的起始材料制备。

(实例42)

6-{2,3-二氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式297]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.75(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),4.12(2H,s),5.65(1H,s),7.05-7.13(1H,m),7.33-7.41(1H,m),11.02(1H,s)。

(实例43)

6-{4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式298]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.58-0.72(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.21(1H,d,J＝16.8Hz),2.27(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.30-3.39(1H,m),3.74(2H,s),5.62(1H,s),7.44(2H,s),10.86(1H,s)。

(实例44)

6-{3-氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式299]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.60-0.74(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.36(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.32-3.43(1H,m),3.90(2H,s),5.62(1H,s),7.59(1H,d,J＝2.1Hz),7.65(1H,d,J＝2.1Hz),10.97(1H,s)。

(实例45)

6-{3-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式300]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.55-0.70(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.22(1H,d,J＝16.8Hz),2.33(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),4.00(2H,s),5.53(1H,s),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例46)

6-{2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式301]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.60-0.75(4H,m),1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.13(3H,d,J＝2.2Hz),2.22(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),4.03(2H,s),5.60(1H,s),6.86(1H,d,J＝8.7Hz),7.35(1H,t,J＝8.7Hz),10.92(1H,s)。

(实例47)

6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式302]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.76(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),4.15(2H,s),5.61(1H,s),7.10(1H,dd,J＝9.0,1.3Hz),7.52(1H,t,J＝9.0Hz),11.03(1H,s)。

(实例48)

生产6-[3-溴-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式303]

于0℃，对6-[3-溴-2-氟-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例114，321mg)于甲醇(4.5mL)的混合物中添加硼氢化钠(68mg)，并且然后混合物于相同温度搅拌一小时。对反应混合物添加水及盐水，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(270mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.20(3H,d,J＝6.0Hz),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.88-4.08(3H,m),4.92(1H,d,J＝4.6Hz),7.04(1H,dd,J＝8.9,1.1Hz),7.57(1H,t,J＝8.9Hz),11.01(1H,s)。

下述化合物以类似于实例48的方式自各合适的起始材料制备。

(实例49)

6-[2,3-二氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式304]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),1.16(3H,d,J＝6.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.2Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.10-3.22(1H,m),3.91-4.05(3H,m),4.96(1H,d,J＝4.6Hz),7.05-7.14(1H,m),7.33-7.42(1H,m),11.03(1H,s)。

(实例50)

6-[3-溴-5-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式305]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.20(3H,d,J＝6.1Hz),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.83-4.07(3H,m),4.86(1H,d,J＝4.8Hz),7.67(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),7.81(1H,t,J＝2.1Hz),11.06(1H,s)。

(实例51)

6-[4-(2-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式306]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.4Hz),1.19(3H,d,J＝6.3Hz),2.21(1H,d,J＝16.7Hz),2.26(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.29-3.40(1H,m),3.54-3.66(2H,m),3.91-4.01(1H,m),4.85(1H,d,J＝4.9Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s)。

(实例52)

6-[3-氯-5-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式307]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.18(3H,d,J＝5.9Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.35-3.46(1H,m),3.81-4.06(3H,m),4.86(1H,d,J＝4.6Hz),7.58-7.72(2H,m),11.06(1H,s)。

(实例53)

6-[3,5-二氯-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式308]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.21(3H,d,J＝6.1Hz),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.37-3.47(1H,m),3.74-3.81(1H,m),3.89-3.96(1H,m),3.97-4.07(1H,m),4.89(1H,d,J＝4.9Hz),7.82(2H,s),11.09(1H,s)。

(实例54)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式309]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.18(3H,d,J＝6.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),3.91-4.05(3H,m),4.93(1H,d,J＝4.6Hz),7.09(1H,dd,J＝8.8,1.2Hz),7.53(1H,t,J＝8.8Hz),11.02(1H,s)。

(实例55)

6-[3-氯-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式310]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(3H,d,J＝6.4Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J＝16.8,1.0Hz),2.61(1H,d,J＝3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.92-3.96(1H,m),4.19-4.31(1H,m),7.49(1H,dd,J＝2.2,0.5Hz),7.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.67(1H,brs)。

(实例56)

6-[3-氟-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式311]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.16(3H,d,J＝6.1Hz),2.22(1H,d,J＝16.7Hz),2.29(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.30-3.42(1H,m),3.80-3.97(3H,m),4.83(1H,d,J＝4.6Hz),7.40-7.50(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例57)

6-[3-溴-5-氯-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式312]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(3H,d,J＝6.4Hz),2.49(1H,dd,J＝17.1,1.0Hz),2.66-2.75(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.88-3.94(1H,m),4.10-4.14(1H,m),4.21-4.34(1H,m),7.74(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H,d,J＝2.2Hz),8.72(1H,brs)。

(实例58)

6-[2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式313]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),1.18(3H,d,J＝6.2Hz),2.11(3H,d,J＝2.2Hz),2.22(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),3.80-4.03(3H,m),4.89(1H,d,J＝4.8Hz),6.86(1H,d,J＝8.7Hz),7.36(1H,t,J＝8.7Hz),10.92(1H,s)。

(实例59)

6-[2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式314]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.18(3H,d,J＝6.1Hz),2.23(1H,dd,J＝16.9,3.9Hz),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),3.86-4.06(3H,m),4.93(1H,d,J＝4.6Hz),5.51-5.59(1H,m),6.02-6.10(1H,m),6.81(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,t,J＝8.8Hz),10.96(1H,brs)。

(实例60)

6-[3-乙基-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式315]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.16(3H,t,J＝7.6Hz),1.20(3H,d,J＝7.3Hz),1.32(3H,d,J＝6.4Hz),2.13-2.18(1H,m),2.42(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.66-2.78(3H,m),3.21-3.33(1H,m),3.84-3.91(1H,m),3.98(1H,dd,J＝9.0,3.4Hz),4.18-4.30(1H,m),6.68(1H,d,J＝8.5Hz),7.36(1H,t,J＝8.5Hz),8.49(1H,brs)。

(实例61)

6-[2,3-二氟-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式316]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.05(3H,d,J＝7.1Hz),1.34-1.48(1H,m),1.50-1.63(1H,m),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),3.67-3.78(1H,m),3.94-4.07(2H,m),4.93(1H,d,J＝5.4Hz),7.06-7.14(1H,m),7.31-7.43(1H,m),11.02(1H,s)。

(实例62)

6-[3-氯-5-氟-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式317]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.34-1.50(1H,m),1.56-1.71(1H,m),2.24(1H,d,J＝17.0Hz),2.69(1H,dd,J＝17.0,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.63-3.75(1H,m),3.92-4.09(2H,m),4.82(1H,d,J＝5.4Hz),7.57-7.72(2H,m),11.06(1H,s)。

(实例63)

6-[3,5-二氯-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式318]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.35-1.52(1H,m),1.60-1.76(1H,m),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.37-3.47(1H,m),3.71-3.81(1H,m),3.82-3.88(1H,m),3.89-3.96(1H,m),4.85(1H,d,J＝5.4Hz),7.82(2H,s),11.08(1H,s)。

(实例64)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式319]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.04(3H,d,J＝7.1Hz),1.39-1.50(1H,m),1.56-1.67(1H,m),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.10-3.18(1H,m),3.71-3.78(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.90(1H,d,J＝5.4Hz),7.10(1H,dd,J＝8.9,1.5Hz),7.53(1H,t,J＝8.9Hz),11.02(1H,s)。

(实例65)

6-[3-氯-4-(2-羟基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式320]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.04(3H,t,J＝7.6Hz),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.61(2H,五重峰,J＝7.6Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J＝16.8,1.0Hz),2.56(1H,d,J＝3.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.83-3.88(1H,m),3.93-4.04(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.65(1H,brs)。

(实例66)

6-[3-溴-5-氯-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式321]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.05(3H,t,J＝7.3Hz),1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.62(2H,五重峰,J＝6.8Hz),2.49(1H,d,J＝16.9Hz),2.63-2.75(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.93-4.06(2H,m),4.10-4.18(1H,m),7.74(1H,d,J＝2.2Hz),7.86(1H,d,J＝2.2Hz),8.66(1H,brs)。

(实例67)

6-[2-氟-4-(2-羟基丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式322]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.05(3H,t,J＝7.3Hz),1.19(3H,d,J＝7.3Hz),1.59-1.70(2H,m),2.15(1H,d,J＝3.7Hz),2.42(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),3.90-4.10(3H,m),5.53-5.61(1H,m),5.97-6.06(1H,m),6.69-6.75(1H,m),6.78(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),7.40(1H,t,J＝8.8Hz),8.55(1H,brs)。

(实例68)

生产6-[3-溴-5-氯-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式323]

0℃，氩气氛下，对3-[2-溴-6-氯-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(参考例129，342mg)于THF(10mL)的混合物缓慢添加二异丁基氢化铝(1M正己烷溶液，3.17mL)。混合物于室温搅拌2小时，添加盐酸至反应混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至25:75)。所得固体自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色粉末(111mg)。

熔点：198.0-199.7℃

下述化合物以类似于实例68的方式自各合适的起始材料制备。

(实例69)

6-[3-溴-5-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式324]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.30-3.34(2H,m),3.34-3.45(1H,m),3.92(2H,d,J＝1.8Hz),4.61(1H,t,J＝5.3Hz),7.66(1H,dd,J＝13.1,2.2Hz),7.79-7.83(1H,m),11.05(1H,s)。

(实例70)

6-[3-溴-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式325]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.97(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.33(2H,d,J＝5.4Hz),3.85(2H,s),4.65(1H,t,J＝5.4Hz),7.01(1H,dd,J＝8.9,1.2Hz),7.57(1H,t,J＝8.9Hz),11.01(1H,s)。

(实例71)

6-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式326]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.21(1H,d,J＝16.8Hz),2.25(6H,s),2.64(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.30-3.38(3H,m),3.47(2H,s),4.58(1H,t,J＝5.1Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s)。

(实例72)

6-[3-氯-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式327]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.09(6H,s),1.24(3H,d,J＝7.6Hz),2.14(1H,t,J＝6.4Hz),2.35(3H,s),2.47(1H,dd,J＝16.8,1.0Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.65(2H,d,J＝6.4Hz),3.74(2H,s),7.48(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.63(1H,brs)。

(实例73)

6-[3-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式328]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.22(1H,d,J＝16.7Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.27-3.42(3H,m),3.79(2H,d,J＝1.7Hz),4.60(1H,t,J＝5.3Hz),7.39-7.48(2H,m),10.94(1H,s)。

(实例74)

生产6-[2-羟基-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式329]

于0℃，对6-[2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基-4-(2-氧代丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例107，120mg)于甲醇(2mL)的混合物添加硼氢化钠(27mg)，且混合物于室温搅拌一小时。反应混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，及无水硫酸钠干燥。移除溶剂及残余物溶解于乙醇(2mL)，对混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.359mL)。反应混合物于室温搅拌2天。于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈淡黄色固体(83mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),1.18(3H,d,J＝6.1Hz),2.03(3H,s),2.27(1H,d,J＝16.9Hz),2.76(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.47-3.57(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.86-3.92(1H,m),3.92-4.02(1H,m),4.86(1H,brs),6.57(1H,d,J＝9.0Hz),7.42(1H,d,J＝9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s)。

下述化合物以类似于实例74的方式由合适的起始材料制备。

(实例75)

6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式330]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.19(3H,d,J＝5.9Hz),2.26-2.34(1H,m),2.80(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.50-3.60(1H,m),3.83-3.93(1H,m),3.94-4.05(2H,m),4.87-4.94(1H,m),6.74(1H,d,J＝9.0Hz),7.55(1H,d,J＝9.0Hz),11.13(1H,s),13.01(1H,s)。

(实例76)

生产6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式331]

对6-{4-[(Z)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例144，296mg)于THF(5mL)的混合物添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.805mL)，并且然后混合物于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，及所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10:90至0:100)。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(135mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.21(1H,m),4.11(2H,t,J＝5.0Hz),4.78-4.89(3H,m),5.59-5.70(1H,m),5.73-5.83(1H,m),7.09(1H,dd,J＝9.0,1.2Hz),7.54(1H,t,J＝9.0Hz),11.03(1H,s)。

下述化合物以类似于实例76的方式自各合适的起始材料制备。

(实例77)

6-[3-氯-2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式332]

熔点：225.0-225.3℃

(实例78)

6-[2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式333]

熔点：199.1-200.1℃

(实例79)

6-[3-氯-4-(4-羟基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式334]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.6Hz),1.57(1H,t,J＝5.4Hz),1.78-1.98(4H,m),2.34(3H,s),2.43-2.51(1H,m),2.68(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.76(2H,q,J＝6.1Hz),3.98(2H,t,J＝6.1Hz),7.47(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.58-7.62(1H,m),8.63(1H s)。

(实例80)

6-[3-溴-5-氟-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式335]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),1.42(1H,t,J＝5.5Hz),1.77-1.87(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.48(1H,dd,J＝17.0,0.9Hz),2.70(1H,dd,J＝17.0,6.8Hz),3.19-3.32(1H,m),3.76(2H,q,J＝5.5Hz),4.21(2H,td,J＝6.1,1.2Hz),7.48(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),7.70(1H,t,J＝2.1Hz),8.53(1H,brs)。

(实例81)

6-[3,5-二氯-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式336]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,d,J＝7.3Hz),1.47(1H,t,J＝5.5Hz),1.79-1.90(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.49(1H,dd,J＝17.1,1.0Hz),2.70(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.17-3.33(1H,m),3.77(2H,q,J＝5.5Hz),4.10(2H,t,J＝6.2Hz),7.69(2H,s),8.58(1H,brs)。

(实例82)

6-[2,3-二氟-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式337]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J＝7.1Hz),1.44(1H,t,J＝5.4Hz),1.72-1.84(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.45(1H,dd,J＝17.0,3.1Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.21-3.33(1H,m),3.75(2H,q,J＝5.4Hz),4.13(2H,t,J＝6.2Hz),6.74-6.84(1H,m),7.27-7.35(1H,m),8.51(1H,brs)。

(实例83)

6-[2-氟-4-(4-羟基丁氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式338]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J＝7.1Hz),1.41(1H,t,J＝5.4Hz),1.73-1.84(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.15(3H,d,J＝2.4Hz),2.42(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.75(2H,q,J＝5.4Hz),4.05(2H,t,J＝6.1Hz),6.66(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,t,J＝8.8Hz),8.46(1H,brs)。

(实例84)

6-[3-氯-2-氟-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式339]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J＝7.3Hz),1.48(1H,t,J＝5.5Hz),1.76-1.85(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.44(1H,dd,J＝17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.17-3.34(1H,m),3.76(2H,q,J＝5.5Hz),4.14(2H,t,J＝6.1Hz),6.77(1H,dd,J＝8.9,1.3Hz),7.46(1H,t,J＝8.9Hz),8.53(1H,brs)。

(实例85)

6-[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式340]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J＝6.8Hz),1.70(1H,t,J＝5.1Hz),2.10(2H,五重峰,J＝6.1Hz),2.42(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),3.86-3.91(2H,m),4.20(2H,t,J＝6.1Hz),5.52-5.59(1H,m),5.98-6.06(1H,m),6.74(1H,dd,J＝8.8,0.5Hz),6.78(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J＝8.8Hz),8.62(1H,brs)。

(实例86)

6-{3-氯-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式341]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.33-3.43(1H,m),4.00-4.04(2H,m),4.53-4.56(2H,m),4.77(1H,t,J＝5.4Hz),5.69-5.78(2H,m),7.61(1H,dd,J＝2.2,0.7Hz),7.67(1H,d,J＝2.2Hz),10.99(1H,s)。

(实例87)

6-[2-羟基-4-(4-羟基丁氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式342]

熔点：178.7-179.9℃

(实例88)

6-[3-氯-2-羟基-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式343]

熔点：204.5-204.9℃

(实例89)

6-[2-氟-4-(4-羟基丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式344]

熔点：106.4-107.4℃

(实例90)

6-[3-氯-2-氟-4-[(E)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式345]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.11-3.19(1H,m),3.98-4.02(2H,m),4.73(2H,dd,J＝5.6,1.2Hz),4.83(1H,t,J＝5.5Hz),5.81-5.89(1H,m),5.96-6.04(1H,m),7.10(1H,dd,J＝9.0,1.2Hz),7.54(1H,dd,J＝9.0,8.8Hz),11.02(1H,brs)。

(实例91)

6-[3-氯-2-氟-4-(5-羟基戊氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式346]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,dd,J＝7.3,0.5Hz),1.38(1H,t,J＝5.1Hz),1.54-1.72(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.43(1H,dd,J＝16.9,3.2Hz),2.73(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.66-3.74(2H,m),4.10(2H,t,J＝6.4Hz),6.75(1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.42-7.50(1H,m),8.66(1H,brs)。

(实例92)

6-[2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式347]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),2.09(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),4.10(2H,t,J＝5.3Hz),4.71(2H,d,J＝5.6Hz),4.82(1H,t,J＝5.3Hz),5.59-5.69(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.88(1H,d,J＝8.9Hz),7.37(1H,t,J＝8.9Hz),10.92(1H,s)。

(实例93)

6-{2,3-二氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式348]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),4.08-4.13(2H,m),4.80(2H,d,J＝6.1Hz),4.84(1H,t,J＝5.4Hz),5.59-5.70(1H,m),5.72-5.82(1H,m),7.05-7.15(1H,m),7.34-7.43(1H,m),11.03(1H,s)。

(实例94)

6-{3-氯-5-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式349]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.96-4.03(2H,m),4.71-4.83(3H,m),5.61-5.81(2H,m),7.64(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),7.69(1H,t,J＝2.1Hz),11.07(1H,s)。

(实例95)

6-{3-溴-5-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式350]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.34-3.46(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.68-4.84(3H,m),5.60-5.81(2H,m),7.67(1H,dd,J＝12.5,2.2Hz),7.82(1H,t,J＝2.2Hz),11.07(1H,s)。

(实例96)

6-{2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式351]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J＝7.3Hz),1.68(1H,t,J＝5.6Hz),2.42(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.20-3.34(1H,m),4.30(2H,t,J＝5.1Hz),4.72(2H,d,J＝5.1Hz),5.51-5.59(1H,m),5.79-5.95(2H,m),5.99-6.09(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.8Hz),6.80(1H,dd,J＝18.1,12.2Hz),7.39(1H,t,J＝8.8Hz),8.62(1H,brs)。

(实例97)

6-[3-乙基-2-氟-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式352]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,t,J＝7.6Hz),1.20(3H,d,J＝7.3Hz),1.38(1H,t,J＝5.4Hz),1.73-1.84(2H,m),1.87-1.98(2H,m),2.41(1H,dd,J＝17.1,3.4Hz),2.64-2.78(3H,m),3.21-3.34(1H,m),3.71-3.79(2H,m),4.05(2H,t,J＝6.4Hz),6.67(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,t,J＝8.8Hz),8.47(1H,brs)。

(实例98)

生产6-[3-氯-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式353]

于0℃，对6-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例86，255mg)、4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基丁烷-1-醇(258mg)、及三苯基膦(291mg)于THF(10mL)的混合物添加偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(260mg)，并且然后混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，并且然后残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50)以提供淡黄色固体(165mg)。所得固体溶解于THF(5mL)。于0℃，对溶液添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.424mL)，并且然后溶液于50℃搅拌2小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至0:100)，浓缩所欲分液。残余物自二异丙基醚/乙酸乙酯结晶，于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈白色粉末(59mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.06(6H,s),1.60(2H,t,J＝7.3Hz),2.22(1H,d,J＝16.5Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.5,7.0Hz),3.34-3.42(1H,m),3.52-3.59(2H,m),3.58(2H,s),4.32(1H,t,J＝5.0Hz),7.59-7.61(1H,m),7.65-7.67(1H,m),10.98(1H,s)。

下述化合物以类似于实例98的方式自各合适的起始材料制备。

(实例99)

6-[3-氯-5-氟-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式354]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.6Hz),1.57(2H,t,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.52(2H,t,J＝7.3Hz),3.83(2H,d,J＝1.5Hz),4.32(1H,brs),7.64(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),7.68(1H,t,J＝2.1Hz),11.06(1H,s)。

(实例100)

6-[3,5-二氯-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式355]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),1.07(6H,s),1.60(2H,t,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),3.55(2H,t,J＝7.3Hz),3.71(2H,s),4.19-4.45(1H,m),7.82(2H,s),11.08(1H,s)。

(实例101)

6-[3-氟-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式356]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.57(2H,t,J＝7.3Hz),2.22(1H,d,J＝16.6Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.6,6.8Hz),3.27-3.42(1H,m),3.48-3.57(2H,m),3.72(2H,d,J＝1.5Hz),4.32(1H,t,J＝5.0Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例102)

6-[2,3-二氟-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式357]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.55(2H,t,J＝7.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),3.51(2H,t,J＝7.3Hz),3.82(2H,s),4.34(1H,brs),7.02-7.12(1H,m),7.38(1H,td,J＝8.7,2.2Hz),11.02(1H,s)。

(实例103)

6-[3-氯-2-氟-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式358]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.57(2H,t,J＝7.4Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.07-3.22(1H,m),3.51(2H,t,J＝7.4Hz),3.83(2H,s),4.34(1H,brs),7.05(1H,dd,J＝9.0,1.2Hz),7.53(1H,t,J＝9.0Hz),11.01(1H,s)。

(实例104)

生产2-氟-6-(2-羟基丙氧基)-3-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯甲腈

[化学式359]

6-[3-溴-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例48，180mg)、氰化锌(105mg)、及四(三苯基膦)钯(29mg)于DMF(2.5mL)的混合物，于微波照射下于150℃搅拌30分钟。对反应混合物添加乙酸乙酯及水，并且然后混合物经由硅藻土垫过滤。分离有机层，以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝40:60至0:100)，浓缩所欲分液。残余物自二异丙基醚结晶。于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈白色固体(93mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.18(3H,d,J＝6.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.11-3.22(1H,m),3.95-4.14(3H,m),4.99(1H,d,J＝4.8Hz),7.21(1H,d,J＝9.0Hz),7.90(1H,t,J＝9.0Hz),11.09(1H,s)。

下述化合物以类似于实例104的方式由合适的起始材料制备。

(实例105)

2-氟-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基) 苯甲腈

[化学式360]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),1.23(6H,s),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.97(2H,s),4.77(1H,s),7.21(1H,d,J＝9.0Hz),7.90(1H,t,J＝9.0Hz),11.09(1H,s)。

(实例106)

生产2-氟-6-(3-羟基丙氧基)-3-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯甲腈

[化学式361]

6-[3-溴-2-氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例12,150mg)、氰化锌(108mg)、及四(三苯基膦)钯(24mg)于DMF(1.5mL)的混合物于100℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并且然后对其添加四(三苯基膦)钯(97mg)。反应混合物复于100℃搅拌一日。使反应混合物冷却至室温，对反应混合物添加水及乙酸乙酯，并且然后混合物经由硅藻土垫过滤。分离滤液的有机层，以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩以提供固体(191mg)。固体溶解于DMF(2.0mL)，对混合物添加咪唑(34mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(69mg)，及混合物于室温搅拌过夜。进一步对其添加咪唑(34mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(69mg)，且混合物于室温搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝85:15至15:85)以提供白色固体(45mg)。于冰冷却下，对所得白色固体(45mg)于THF(1.0mL)的溶液添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.16mL)。混合物于室温搅拌一小时。对反应混合物添加水及盐水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10:90至0:100至乙酸乙酯:甲醇＝90:10)。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(26mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.0Hz),1.86-1.96(2H,m),2.26(1H,d,J＝16.9Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.5Hz),3.12-3.22(1H,m),3.53-3.64(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.58-4.66(1H,m),7.20(1H,d,J＝8.9Hz),7.92(1H,t,J＝8.9Hz),11.09(1H,s)。

(实例107)

生产6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式362]

对苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]丙基酯(参考例166,253mg)于甲醇(2mL)的混合物添加5M氢氧化钠水溶液(0.349mL)，且混合物于室温搅拌2小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制固体自庚烷/乙酸乙酯重结晶以提供标题化合物呈白色固体(117mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.1Hz),2.11(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.06-3.20(1H,m),3.71-3.87(2H,m),4.39(2H,t,J＝12.6Hz),5.65-5.73(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,t,J＝8.8Hz),10.95(1H,s)。

下述化合物以类似于实例107的方式自各合适的起始材料制备。

(实例108)

6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2,3-二氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式363]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.4Hz),2.71(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.76(2H,td,J＝13.7,6.3Hz),4.51(2H,t,J＝12.8Hz),5.71(1H,t,J＝6.3Hz),7.15-7.24(1H,m),7.38-7.46(1H,m),11.06(1H,s)。

(实例109)

6-[3,5-二氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式364]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.37-3.49(1H,m),3.82(2H,td,J＝13.9,6.1Hz),4.38(2H,t,J＝13.2Hz),5.65(1H,t,J＝6.1Hz),7.85(2H,s),11.11(1H,s)。

(实例110)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式365]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.8Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),3.80(2H,td,J＝13.7,6.2Hz),4.51(2H,t,J＝12.6Hz),5.70(1H,t,J＝6.2Hz),7.19(1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.53-7.61(1H,m),11.04(1H,s)。

(实例111)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-5-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式366]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,7.1Hz),3.36-3.47(1H,m),3.80(2H,td,J＝13.8,6.1Hz),4.47(2H,t,J＝13.1Hz),5.65(1H,t,J＝6.1Hz),7.63-7.74(2H,m),11.09(1H,s)。

(实例112)

6-[3-溴-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式367]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.08-3.21(1H,m),3.82(2H,td,J＝13.8,6.2Hz),4.50(2H,t,J＝12.3Hz),5.70(1H,t,J＝6.2Hz),7.15(1H,dd,J＝8.8,1.2Hz),7.60(1H,t,J＝8.8Hz),11.04(1H,s)。

(实例113)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式368]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.33(3H,s),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.33-3.45(1H,m),3.81(2H,td,J＝13.9,6.0Hz),4.27(2H,t,J＝13.4Hz),5.65(1H,t,J＝6.0Hz),7.62(1H,d,J＝2.2Hz),7.68(1H,d,J＝2.2Hz),11.00(1H,s)。

(实例114)

6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式369]

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J＝7.1Hz),2.13(1H,t,J＝7.1Hz),2.42(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J＝17.1,6.8Hz),3.20-3.31(1H,m),4.00(2H,td,J＝12.5,7.1Hz),4.34(2H,t,J＝11.5Hz),5.56-5.63(1H,m),5.98-6.06(1H,m),6.70-6.83(2H,m),7.41(1H,t,J＝8.5Hz),8.57(1H,brs)。

(实例115)

生产6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-羟基-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式370]

甲磺酸2,2-二氟-3-[3-(甲氧基甲基氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯氧基]丙基酯(参考例141，80mg)及苯甲酸钠(51mg)于DMF(2mL)的混合物于微波照射下于180℃搅拌30分钟。反应混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50)以提供无色油。油溶解于乙醇(2mL)，对其添加5M氢氧化钠水溶液(0.046mL)，且混合物于室温搅拌一小时。混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，及以无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。残余物溶解于乙醇(2mL)，对其添加HCl(2M乙醇溶液，0.058mL)，及混合物于室温搅拌过夜。于过滤器收集沉淀以提供标题化合物呈白色固体(20mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.04(3H,s),2.27(1H,d,J＝16.6Hz),2.77(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.47-3.61(1H,m),3.73-3.86(2H,m),4.35(2H,t,J＝12.7Hz),5.66(1H,t,J＝6.2Hz),6.66(1H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,d,J＝9.0Hz),11.06(1H,s),12.54(1H,s)。

(实例116)

生产(5R)-(-)-6-[3-氯-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式371]

对4-溴苯甲酸2-{2-氯-6-甲基-4-[(2R)-2-甲基-3-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨甲酰基}丙酰基]苯氧基}乙基酯(参考例175，300mg)于2-丙醇(5.0mL)的混合物添加乙酸(0.272mL)及一水合肼(0.115mL)，并且然后混合物于60℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，对残余物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝80:20至50:50)。所得固体以乙酸乙酯/庚烷研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供无色固体(168mg)。固体溶解于乙醇(5.0mL)，及对混合物添加5M氢氧化钠水溶液(0.140mL)。混合物于室温搅拌15分钟，对溶液添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝25:75至0:100)。所得固体自乙酸乙酯/庚烷重结晶以提供标题化合物呈无色固体(50mg，>99％ee)。光学纯度是通过高效液相层析(HPLC)分析而测定。

旋光性：[α]_D ²⁴-322.4°(c＝0.21,MeOH)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J＝7.3Hz),2.28(1H,t,J＝6.4Hz),2.37(3H,s),2.44-2.52(1H,m),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.94-4.01(2H,m),4.03-4.13(2H,m),7.49-7.50(1H,m),7.62(1H,d,J＝2.0Hz),8.59(1H,brs)。

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA柱(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：7.22min(>99％ee)。

下文所示实例117至127的各绝对构型是通过与实例116比较而外推。

(实例117)

(5R)-(-)-6-[3,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式372]

6-[3,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例30，267mg)是根据下述制备条件通过手性柱层析进行光学拆分，并且然后自庚烷/乙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(33mg，99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：12ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝50/50

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.6min

[α]_D ²⁴-306.4°(c＝0.25,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.20(6H,s),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.34-3.44(1H,m),3.89(2H,s),4.62(1H,s),7.43-7.60(2H,m),11.05(1H,s)。

(实例118)

生产(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式373]

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例29，200mg)是根据下述制备条件通过手性柱层析进行光学拆分，并且然后自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(46mg，95％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝70/30

流速：12ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝30/70

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.2min

旋光性：[α]_D ²⁴-123.0°(c＝0.28,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.24(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.87(2H,s),4.69(1H,s),7.08(1H,dd,J＝9.0,1.3Hz),7.49-7.58(1H,m),11.01(1H,s)。

下述化合物以类似于实例118的方式由合适的起始材料制备。

(实例119)

生产(5R)-(-)-6-{3-氯-5-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式374]

光学纯度：>99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：6.0min

旋光性：[α]_D ²⁴-274.6°(c＝0.31,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.73(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.34-3.47(1H,m),4.10(2H,s),5.54(1H,s),7.58-7.72(2H,m),11.06(1H,s)。

(实例120)

生产(5R)-(-)-6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式375]

6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例107，130mg)是根据下述制备条件通过手性柱层析进行光学拆分，并且然后自乙酸乙酯/庚烷重结晶以提供标题化合物呈白色固体(33mg，99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝75/25

流速：12ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝50/50

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.7min

旋光性：[α]_D ²⁷-101.5°(c＝0.29,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.1Hz),2.11(3H,d,J＝2.2Hz),2.23(1H,dd,J＝16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.05-3.18(1H,m),3.79(2H,td,J＝13.7,6.0Hz),4.39(2H,t,J＝12.6Hz),5.68(1H,t,J＝6.0Hz),6.97(1H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,t,J＝8.8Hz),10.95(1H,s)。

下述化合物以类似于实例120的方式自各合适的起始材料制备。

(实例121)

(5R)-(-)-6-[3,5-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式376]

光学纯度：95％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：6.9min

[α]_D ²⁴-293.5°(c＝0.30,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.76-1.90(2H,m),2.24(1H,d,J＝16.7Hz),2.68(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.36-3.46(1H,m),3.52-3.60(2H,m),4.23(2H,t,J＝6.3Hz),4.53(1H,t,J＝5.1Hz),7.44-7.59(2H,m),11.05(1H,s)。

(实例122)

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式377]

光学纯度：96％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：7.2min

[α]_D ²⁴-114.2°(c＝0.28,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.29-3.34(2H,m),3.86(2H,s),4.66(1H,t,J＝5.4Hz),7.06(1H,d,J＝9.3Hz),7.49-7.58(1H,m),11.01(1H,s)。

(实例123)

(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式378]

光学纯度：99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：8.0min

[α]_D ²⁴-138.7°(c＝0.44,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.76(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.11-3.22(1H,m),4.12(2H,s),5.66(1H,s),7.05-7.14(1H,m),7.33-7.41(1H,m),11.03(1H,s)。

(实例124)

生产(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式379]

6-[2,3-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(实例27，117mg)是根据下述制备条件通过手性柱层析进行光学拆分，并且然后自乙醇/庚烷重结晶以提供标题化合物呈白色固体(30mg，99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝80/20

流速：12ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.9min

旋光性：[α]_D ²⁴-137.6°(c＝0.38,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.10-3.23(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.05-7.14(1H,m),7.34-7.41(1H,m),11.02(1H,s)。

下述化合物以类似于实例124的方式自各合适的起始材料制备。

(实例125)

(5R)-(-)-6-[3-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式380]

光学纯度：>99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝50/50

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.6min

[α]_D ²⁴-249.7°(c＝0.23,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.22(1H,d,J＝16.9Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.27-3.42(1H,m),3.28-3.33(2H,m),3.79(2H,d,J＝1.7Hz),4.60(1H,t,J＝5.3Hz),7.38-7.49(2H,m),10.95(1H,s)。

(实例126)

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式381]

光学纯度：98％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：8.4min

[α]_D ²⁴-137.2°(c＝0.22,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.73-3.79(2H,m),4.17(2H,t,J＝4.9Hz),4.91(1H,t,J＝5.3Hz),7.10(1H,dd,J＝9.0,1.3Hz),7.53(1H,t,J＝9.0Hz),11.01(1H,s)。

(实例127)

[化学式382]

光学纯度：97％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝60/40

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.5min

[α]_D ²⁴-231.9°(c＝0.18,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(6H,s),1.04(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.34(2H,d,J＝5.3Hz),3.37-3.47(1H,m),3.77(2H,s),4.58(1H,t,J＝5.3Hz),7.85(1H,d,J＝2.2Hz),7.95(1H,d,J＝2.2Hz),11.08(1H,s)。

(实例128)

生产6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式383]

对6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例212，130mg)于乙醇(2.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.351mL)，及混合物于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物以二乙基醚研磨而洗涤以提供标题化合物呈白色固体(100mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.24(6H,s),2.25-2.34(1H,m),2.81(1H,dd,J＝17.0,6.7Hz),3.48-3.60(1H,m),3.83(2H,s),4.67(1H,brs),6.73(1H,d,J＝9.3Hz),7.56(1H,d,J＝9.3Hz),11.13(1H,s),13.01(1H,s)。

下述化合物以类似于实例128的方式自各合适的起始材料制备。

(实例129)

6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式384]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.24-2.34(1H,m),2.26(3H,s),2.80(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.51-3.61(1H,m),3.64(2H,s),4.63(1H,s),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.78(1H,s)。

(实例130)

6-[5-氯-2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式385]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),1.28(6H,s),2.15(3H,s),2.27(1H,dd,J＝16.8,0.9Hz),2.78(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.50-3.66(3H,m),4.66(1H,s),7.55(1H,s),11.18(1H,s),12.60(1H,s)。

下述化合物以类似于实例1的方式自各合适的起始材料制备。

(实例131)

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式386]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J＝7.2Hz),1.24(6H,s),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.91-3.97(2H,m),4.66(1H,s),7.55(1H,dd,J＝12.3,7.1Hz),11.13(1H,s)。

(实例132)

6-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式387]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.27(6H,s),2.17(3H,d,J＝2.3Hz),2.22(3H,s),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.8Hz),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),3.51(2H,s),4.65(1H,s),7.24(1H,d,J＝8.9Hz),10.96(1H,s)。

(实例133)

6-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式388]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.6Hz),1.23(6H,s),2.23(1H,dd,J＝16.9,4.2Hz),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),3.82(2H,s),4.71(1H,s),5.53-5.60(1H,m),6.03-6.11(1H,m),6.83(1H,dd,J＝18.1,12.0Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,t,J＝8.8Hz),10.96(1H,s)。

(实例134)

6-[3-乙基-2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式389]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.3Hz),1.11(3H,t,J＝7.3Hz),1.24(6H,s),2.22(1H,dd,J＝16.9,3.9Hz),2.61-2.71(3H,m),3.06-3.18(1H,m),3.76(2H,s),4.68(1H,s),6.84(1H,d,J＝9.0Hz),7.37(1H,t,J＝9.0Hz),10.92(1H,s)。

(实例135)

6-[2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式390]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.1Hz),2.23(1H,dd,J＝16.9,3.9Hz),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),3.72-3.80(2H,m),4.10(2H,t,J＝4.6Hz),4.91(1H,t,J＝5.6Hz),5.54(1H,dt,J＝12.2,2.0Hz),6.06(1H,dt,J＝18.1,2.0Hz),6.80(1H,dd,J＝18.1,12.2Hz),6.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,t,J＝8.8Hz),10.95(1H,s)。

下述化合物以类似于实例5的方式自各合适的起始材料制备。

(实例136)

6-[5-氯-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式391]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.20-2.29(4H,m),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.66(2H,s),4.64(1H,t,J＝5.2Hz),7.51(1H,d,J＝8.1Hz),11.06(1H,s)。

(实例137)

6-[3-氯-2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式392]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00(6H,s),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.21-2.30(4H,m),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.09-3.19(1H,m),3.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.68(2H,s),4.62(1H,t,J＝5.2Hz),7.42(1H,d,J＝8.5Hz),11.07(1H,s)。

(实例138)

6-[2-氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式393]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),1.03(3H,d,J＝7.2Hz),2.16(3H,d,J＝2.1Hz),2.18-2.27(1H,m),2.21(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.06-3.16(1H,m),3.35(2H,d,J＝5.1Hz),3.50(2H,s),4.62(1H,t,J＝5.1Hz),7.23(1H,d,J＝9.0Hz),10.96(1H,s)。

(实例139)

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式394]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),3.29-3.33(2H,m),3.98-4.00(2H,m),4.63(1H,t,J＝5.3Hz),7.55(1H,dd,J＝12.5,7.1Hz),11.13(1H,s)。

(实例140)

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式395]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.82-1.92(2H,m),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.6Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.55-3.63(2H,m),4.24-4.32(2H,m),4.55(1H,t,J＝5.1Hz),7.56(1H,dd,J＝12.1,7.1Hz),11.14(1H,s)。

(实例141)

6-[2-氟-4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式396]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),1.84-1.94(2H,m),2.15(3H,d,J＝2.3Hz),2.19-2.27(1H,m),2.21(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),3.58-3.66(2H,m),3.85(2H,t,J＝6.3Hz),4.53(1H,t,J＝5.1Hz),7.24(1H,d,J＝8.9Hz),10.96(1H,s)。

(实例142)

生产6-[3-氯-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式397]

6-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例86，251mg)、4-甲基苯磺酸3-羟基-2-甲基丙基酯(364mg)、及碳酸铯(647mg)于NMP(3.0mL)的悬浮液于微波照射下于150℃搅拌30分钟。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及移除溶剂。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝50:50至0:100至乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，浓缩所欲分液。残余物自二异丙基醚/2-丙醇结晶以提供标题化合物呈白色粉末(224mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝6.6Hz),1.05(3H,d,J＝6.3Hz),2.01-2.07(1H,m),2.22(1H,d,J＝16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.35-3.54(3H,m),3.72-3.77(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.56(1H,t,J＝5.1Hz),7.60(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H,d,J＝2.2Hz),10.99(1H,s)。

下述化合物以类似于实例142的方式由合适的起始材料制备。

(实例143)

6-[3-氯-4-(3-羟基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式398]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.13(3H,d,J＝6.1Hz),1.74-1.88(2H,m),2.23(1H,d,J＝16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.7,7.0Hz),3.33-3.42(1H,m),3.82-4.03(3H,m),4.53(1H,d,J＝4.9Hz),7.60(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H,d,J＝2.2Hz),10.99(1H,s)。

(实例144)

6-{3-氯-4-[1-(羟基甲基)环丙基甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式399]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.55(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),2.22(1H,d,J＝16.9Hz),2.32(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),3.53(2H,d,J＝5.6Hz),3.80(2H,s),4.57(1H,t,J＝5.6Hz),7.59(1H,d,J＝2.2Hz),7.64(1H,d,J＝2.2Hz),10.97(1H,s)。

(实例145)

6-{2,3-二氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式400]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.54(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.24(1H,dd,J＝16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.20(1H,m),3.39(2H,d,J＝5.6Hz),4.03(2H,s),4.67(1H,t,J＝5.6Hz),7.04-7.10(1H,m),7.37(1H,td,J＝8.8,2.2Hz),11.02(1H,s)。

(实例146)

生产6-[3-氯-2-羟基-4-(4-羟基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式401]

6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例99，250mg)、4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基丁烷-1-醇(214mg)、三苯基膦(285mg)、及偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(255mg)于THF(10mL)的混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝67:33至33:67)以提供含有所欲的中间物的混合物。对上述中间物于乙醇(2.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，1.0mL)，及混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，及浓缩滤液，及所得固体以乙酸乙酯/庚烷研磨而洗涤以提供标题化合物呈无色固体(28mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(6H,s),1.10(3H,d,J＝7.6Hz),1.57(2H,t,J＝7.6Hz),2.29(1H,d,J＝16.9Hz),2.80(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.47-3.60(3H,m),3.79(2H,s),4.32(1H,t,J＝4.9Hz),6.70(1H,d,J＝9.0Hz),7.55(1H,d,J＝9.0Hz),11.12(1H,s),13.00(1H,s)。

(实例147)

6-[5-氯-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式402]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),1.19(3H,d,J＝6.2Hz),2.20-2.29(4H,m),2.68(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.74-3.84(2H,m),3.94-4.04(1H,m),4.90-4.95(1H,m),7.51(1H,d,J＝7.9Hz),11.06(1H,s)。

(实例148)

6-[3-氯-2-氟-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式403]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.19(3H,d,J＝6.3Hz),2.25(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.29(3H,s),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.73-3.86(2H,m),3.93-4.05(1H,m),4.90(1H,d,J＝4.9Hz),7.43(1H,d,J＝8.3Hz),11.07(1H,s)。

(实例149)

6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式404]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),1.18(3H,d,J＝6.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.5Hz),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.11-3.23(1H,m),3.89-4.12(3H,m),4.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.55(1H,dd,J＝12.3,7.1Hz),11.14(1H,s)。

(实例150)

6-{2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式405]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.16(3H,d,J＝2.3Hz),2.20-2.28(1H,m),2.22(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.06-3.16(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.39-4.46(2H,m),4.77(1H,t,J＝5.3Hz),5.68-5.79(2H,m),7.25(1H,d,J＝8.9Hz),10.97(1H,s)。

(实例151)

6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式406]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.1Hz),2.22-2.32(1H,m),2.27(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.56-4.63(2H,m),4.78(1H,t,J＝5.4Hz),5.69-5.81(2H,m),7.44(1H,d,J＝8.7Hz),11.08(1H,s)。

(实例152)

6-{3-氯-2,5-二氟-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式407]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.6Hz),2.71(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.97-4.05(2H,m),4.76-4.86(3H,m),5.63-5.82(2H,m),7.56(1H,dd,J＝12.0,7.1Hz),11.14(1H,s)。

(实例153)

6-{2-羟基-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式408]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.01(3H,s),2.27(1H,d,J＝16.7Hz),2.76(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.47-3.58(1H,m),4.05-4.14(2H,m),4.65-4.71(2H,m),4.81(1H,t,J＝5.3Hz),5.60-5.77(2H,m),6.60(1H,d,J＝8.8Hz),7.43(1H,d,J＝8.8Hz),11.04(1H,s),12.48(1H,s)。

(实例154)

6-(3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式409]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.36-0.43(1H,m),0.77-0.85(1H,m),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),1.14-1.26(1H,m),1.29-1.40(1H,m),2.25(1H,dd,J＝16.7,3.5Hz),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.8Hz),3.09-3.21(1H,m),3.46-3.55(2H,m),4.20(2H,d,J＝7.6Hz),4.39-4.47(1H,m),7.04-7.10(1H,m),7.53(1H,t,J＝8.8Hz),11.02(1H,s)。

(实例155)

6-(3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}-5-甲基苯基)-5-甲基- 4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式410]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.28-0.35(1H,m),0.74-0.83(1H,m),1.05(3H,d,J＝7.3Hz),1.11-1.23(1H,m),1.28-1.40(1H,m),2.19-2.27(1H,m),2.33(3H,s),2.67(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.33-3.51(3H,m),3.82-3.92(1H,m),4.00-4.09(1H,m),4.41(1H,t,J＝5.3Hz),7.58-7.62(1H,m),7.64-7.68(1H,m),10.98(1H,s)。

(实例156)

6-(3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(羟基甲基)环丙基]甲氧基}苯基)-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式411]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.49-0.58(2H,m),0.99-1.20(5H,m),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.5Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.07-3.20(1H,m),3.25-3.41(2H,m),3.88-3.98(1H,m),4.11-4.20(1H,m),4.51(1H,t,J＝5.6Hz),7.02-7.11(1H,m),7.53(1H,t,J＝8.8Hz),11.02(1H,s)。

(实例157)

6-{3-氯-2-羟基-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式412]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),2.26-2.32(1H,m),2.80(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.49-3.61(1H,m),4.08-4.16(2H,m),4.75-4.86(3H,m),5.59-5.69(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.75(1H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,d,J＝9.0Hz),11.13(1H,s),13.02(1H,s)。

(实例158)

6-[5-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式413]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.21-2.31(4H,m),2.69(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.08-3.18(1H,m),3.80(2H,td,J＝13.8,6.1Hz),4.32(2H,t,J＝13.5Hz),5.68(1H,t,J＝6.1Hz),7.55(1H,d,J＝7.9Hz),11.08(1H,s)。

(实例159)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式414]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.9,3.8Hz),2.29(3H,s),2.70(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.81(2H,td,J＝13.9,6.1Hz),4.32(2H,t,J＝13.4Hz),5.67(1H,t,J＝6.1Hz),7.46(1H,d,J＝8.5Hz),11.09(1H,s)。

(实例160)

6-[4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-氟-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式415]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H,d,J＝7.1Hz),2.18(3H,d,J＝2.3Hz),2.237(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.238(3H,s),2.66(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.06-3.17(1H,m),3.80(2H,td,J＝13.8,6.1Hz),4.14(2H,t,J＝13.3Hz),5.68(1H,t,J＝6.1Hz),7.27(1H,d,J＝8.8Hz),11.00(1H,s)。

(实例161)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2,5-二氟苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式416]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.27(1H,dd,J＝16.9,3.6Hz),2.71(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.79(2H,td,J＝13.8,6.2Hz),4.55(2H,t,J＝13.1Hz),5.68(1H,t,J＝6.2Hz),7.61(1H,dd,J＝12.2,7.1Hz),11.16(1H,s)。

(实例162)

6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-2-羟基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式417]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.29(1H,d,J＝16.8Hz),2.80(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.50-3.62(1H,m),3.80(2H,td,J＝13.9,6.4Hz),4.46(2H,t,J＝12.5Hz),5.68(1H,t,J＝6.4Hz),6.83(1H,d,J＝9.3Hz),7.60(1H,d,J＝9.3Hz),11.16(1H,s),13.08(1H,s)。

下述化合物以类似于实例74的方式自各合适的起始材料制备。

(实例163)

6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式418]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(3H,t,J＝7.3Hz),1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.37-1.51(1H,m),1.56-1.70(1H,m),2.29(1H,d,J＝16.9Hz),2.79(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.49-3.60(1H,m),3.68-3.79(1H,m),3.90-4.05(2H,m),4.85-4.90(1H,m),6.75(1H,d,J＝9.3Hz),7.55(1H,d,J＝9.3Hz),11.13(1H,s),13.00-13.03(1H,m)。

(实例164)

6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式419]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.19(3H,d,J＝6.2Hz),2.25(3H,s),2.30(1H,dd,J＝16.8,1.1Hz),2.79(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.51-3.61(1H,m),3.68-3.81(2H,m),3.93-4.03(1H,m),4.84-4.90(1H,m),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.78(1H,s)。

(实例165)

生产6-{3-溴-5-氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式420]

于0℃，对6-(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例87，318mg)及[1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基]甲醇(207mg)于THF(5.0mL)的混合物添加三苯基膦(315mg)及偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(281mg)。反应混合物于室温搅拌一小时，并且然后移除溶剂。残余物以乙酸乙酯稀释，以1M氢氧化钠水溶液洗涤然后以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝71:29至50:50至32:68)以提供无色非晶质。非晶质溶解于乙醇(5.0mL)，对混合物添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(23mg)，及混合物于60℃搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，添加水至反应混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以1M氢氧化钠水溶液洗涤然后以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤以提供标题化合物呈白色固体(282mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.67-0.78(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.36-3.46(1H,m),3.97-4.03(2H,m),5.63(1H,s),7.85(1H,d,J＝2.2Hz),7.95(1H,d,J＝2.2Hz),11.08(1H,s)。

下述化合物以类似于实例165的方式自各合适的起始材料制备。

(实例166)

6-{2-羟基-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式421]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.60-0.73(4H,m),1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.05(3H,s),2.26(1H,d,J＝16.7Hz),2.76(1H,dd,J＝16.7,6.7Hz),3.47-3.58(1H,m),3.96-4.05(2H,m),5.55(1H,s),6.57(1H,d,J＝9.0Hz),7.41(1H,d,J＝9.0Hz),11.02(1H,s),12.45(1H,s)。

(实例167)

6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式422]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.74(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.25(1H,dd,J＝16.9,3.7Hz),2.32(3H,s),2.69(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.95(2H,s),5.63(1H,s),7.39-7.45(1H,m),11.06(1H,s)。

(实例168)

6-{3-溴-2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式423]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.64-0.76(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.24(1H,dd,J＝16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),4.15(2H,s),5.59(1H,s),7.06(1H,dd,J＝9.0,1.0Hz),7.56(1H,t,J＝9.0Hz),11.01(1H,s)。

(实例169)

6-{3-溴-5-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式424]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.65-0.72(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.3Hz),2.23(1H,d,J＝16.8Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),4.09(2H,s),5.55(1H,s),7.66(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),7.81(1H,t,J＝2.1Hz),11.06(1H,s)。

(实例170)

6-{3,5-二氯-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3- 酮

[化学式425]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.66-0.75(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.24(1H,d,J＝16.9Hz),2.69(1H,dd,J＝16.9,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),4.01(2H,s),5.61(1H,s),7.81(2H,s),11.08(1H,s)。

(实例171)

6-{2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式426]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.59-0.71(4H,m),1.04(3H,d,J＝7.2Hz),2.19(3H,d,J＝2.4Hz),2.23(1H,dd,J＝16.8,3.8Hz),2.24(3H,s),2.65(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),3.77(2H,s),5.65(1H,s),7.23(1H,d,J＝8.9Hz),10.96(1H,s)。

(实例172)

6-{3-氯-2,5-二氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式427]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.62-0.72(4H,m),1.05(3H,d,J＝7.2Hz),2.26(1H,dd,J＝16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),4.17(2H,s),5.54(1H,s),7.54(1H,dd,J＝12.1,7.1Hz),11.13(1H,s)。

(实例173)

生产6-[3-氯-2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式428]

于0℃，对6-[3-氯-4-羟基-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例203，313mg)及3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-醇(208mg)于THF(5.0mL)的混合物添加三苯基膦(341mg)及偶氮二羧酸双(2-甲氧基乙基)酯(304mg)，并且然后混合物于室温搅拌一小时。移除溶剂，残余物以乙酸乙酯稀释。溶液以1M氢氧化钠水溶液洗涤然后以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝61:39至40:60至33:67)以提供无色非晶质。非晶质溶解于乙醇(5.0mL)，及对混合物添加HCl(2M乙醇溶液，1.0mL)。混合物于室温搅拌一小时。对反应混合物添加水，于过滤器收集沉淀，及干燥以提供标题化合物呈白色固体(256mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.85-1.96(2H,m),2.23(3H,s),2.30(1H,d,J＝16.8Hz),2.79(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.50-3.67(3H,m),3.98(2H,t,J＝6.5Hz),4.51(1H,t,J＝5.1Hz),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.77(1H,s)。

下述化合物以类似于实例173的方式自各合适的起始材料制备。

(实例174)

6-{3-氯-2-羟基-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪- 3-酮

[化学式429]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.62-0.74(4H,m),1.11(3H,d,J＝7.3Hz),2.29(1H,d,J＝16.8Hz),2.80(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.50-3.60(1H,m),4.07-4.15(2H,m),5.57(1H,s),6.76(1H,d,J＝9.2Hz),7.55(1H,d,J＝9.2Hz),11.12(1H,s),13.01(1H,s)。

(实例175)

6-{3-氯-2-羟基-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式430]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.62-0.74(4H,m),1.12(3H,d,J＝7.3Hz),2.29(3H,s),2.30(1H,dd,J＝16.9,1.3Hz),2.79(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.51-3.62(1H,m),3.87-3.94(2H,m),5.61(1H,s),7.46(1H,s),11.16(1H,s),12.76(1H,s)。

(实例176)

6-{5-氯-2-羟基-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式431]

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:0.61-0.73(4H,m),1.10(3H,d,J＝7.3Hz),2.19(3H,s),2.27(1H,dd,J＝16.9,1.2Hz),2.77(1H,dd,J＝16.9,6.7Hz),3.50-3.60(1H,m),3.88(2H,s),5.64(1H,s),7.53(1H,s),11.17(1H,s),12.58(1H,s)。

(实例177)

生产6-[4-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H- 哒嗪-3-酮

[化学式432]

于0℃，对6-(2-氟-4-羟基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例205，472mg)及溴二氟乙酸乙基酯(0.385mL)于DMF(10mL)的混合物添加碳酸钾(415mg)。混合物逐渐增温至室温，搅拌过夜。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以水及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝68:32至47:53至40:60)以提供无色非晶质。非晶质溶解于THF(6.0mL)，及于0℃对混合物添加硼氢化锂(44mg)。反应混合物于室温搅拌一小时。对反应混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得粗制产物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝53:47至32:68至29:71)，浓缩所欲分液。残余物以二异丙基醚研磨而洗涤以提供标题化合物呈白色固体(44mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J＝7.2Hz),2.21-2.29(1H,m),2.22(3H,s),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.8Hz),3.11-3.21(1H,m),3.85-3.96(2H,m),5.94(1H,t,J＝6.7Hz),7.14(1H,d,J＝11.7Hz),7.54(1H,d,J＝8.5Hz),11.06(1H,s)。

下文所示实例178至183的各绝对构型是与实例116比较而外推。

(实例178)

生产(5R)-(-)-6-[2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式433]

6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例228，695mg)根据下述制备条件通过柱层析进行光学拆分以提供手性6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮呈无色非晶质(322mg，99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝80/20

流速：15ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.7min

对上述所得手性6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(291mg)于乙醇(1.5mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.865mL)，并且然后混合物于室温搅拌一小时。于过滤器收集沉淀固体，并且然后自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(182mg，>99％ee)。

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.2min

旋光性：[α]_D ³¹-332.1°(c＝0.26,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(3H,d,J＝7.3Hz),1.84-1.92(2H,m),2.01(3H,s),2.27(1H,dd,J＝16.9,1.3Hz),2.76(1H,dd,J＝16.9,6.6Hz),3.48-3.61(3H,m),4.08(2H,t,J＝6.2Hz),4.55(1H,t,J＝5.1Hz),6.59(1H,d,J＝9.0Hz),7.43(1H,d,J＝9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s)。

下述化合物以类似于实例178的方式自各合适的起始材料制备。

(实例179)

(5R)-(-)-6-[2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式434]

手性6-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

光学纯度：98％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝50/50

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.6min

光学纯度：98％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝35/75

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：7.5min

旋光性：[α]_D ³¹-312.2°(c＝0.24,MeOH)

(实例180)

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羟基-4-(4-羟基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式435]

手性6-[3-氯-4-(4-羟基丁氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

光学纯度：>99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝15/85

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.6min

光学纯度：>99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.7min

旋光性：[α]_D ³¹-305.4°(c＝0.24,MeOH)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(3H,d,J＝7.3Hz),1.53-1.64(2H,m),1.73-1.84(2H,m),2.25-2.34(1H,m),2.79(1H,dd,J＝16.9,6.8Hz),3.42-3.50(2H,m),3.50-3.60(1H,m),4.12(2H,t,J＝6.4Hz),4.46(1H,t,J＝5.1Hz),6.73(1H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,d,J＝9.0Hz),11.13(1H,brs),13.01(1H,brs)。

(实例181)

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢- 2H-哒嗪-3-酮

[化学式436]

手性6-[3-氯-4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

光学纯度：>99％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝25/75

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：3.9min

(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羟基-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

光学纯度：96％ee

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.7min

旋光性：[α]_D ³¹-286.0°(c＝0.23,MeOH)

(实例182)

生产(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5- 二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式437]

6-[3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例212，525mg)根据下述制备条件通过柱层析进行光学拆分以提供手性6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮呈无色非晶质(220mg，99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝75/25

流速：15ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝40/60

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：5.2min

对上述所得手性6-[4-(3-羟基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(164mg)于乙醇(1.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.442mL)，并且然后混合物于室温搅拌一小时。于过滤器收集沉淀，并且然后自2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(57mg，99％ee)。

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝35/65

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：6.5min

旋光性：[α]_D ³⁰-291.0°(c＝0.26,MeOH)

(实例183)

生产(5R)-(-)-6-{3-氯-2-羟基-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4, 5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式438]

6-[3-氯-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例229，497mg)根据下述制备条件通过柱层析进行光学拆分以提供手性6-[3-氯-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮呈无色非晶质(232mg，>99％ee)。

<制备条件>

柱：Daicel CHIRALFLASH IA(

x10cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝70/30

流速：15ml/min

检测：UV(254nm).

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK IA(

x25cm)

洗脱液：己烷/乙醇＝20/80

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：4.6min

对上述所得手性6-[3-氯-4-[(Z)-4-羟基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(204mg)于乙醇(1.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.442mL)，并且然后混合物于室温搅拌一小时。于过滤器收集沉淀，并且然后自己烷/2-丙醇重结晶以提供标题化合物呈白色固体(54mg，93％ee)。

<光学纯度分析的HPLC条件>

柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(

x15cm)

洗脱液：乙腈/水＝35/65

流速：1.0ml/min

检测：UV(254nm).

保留时间：6.5min

旋光性：[α]_D ³¹-274.0°(c＝0.23,MeOH)

(实例184)

生产6-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮

[化学式439]

对6-[2-氟-4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(参考例242，290mg)于DMF(5.0mL)的混合物添加碳酸钾(207mg)及3-氯-2-甲基-1-丙烯(0.117mL)，并且然后混合物于80℃搅拌一小时。对反应混合物添加3-氯-2-甲基-1-丙烯(0.029mL)，并且然后反应混合物于80℃再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，将水添加至反应混合物，并且然后混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以1M氢氧化钠水溶液洗涤然后以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤以提供白色固体(276mg)。将白色固体(242mg)溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，于0℃对溶液添加间-氯过苯甲酸(280mg)。反应混合物于室温搅拌3小时。于0℃，对反应混合物添加硫代硫酸钠水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯＝47:53至26:74至12:88)，及所得固体以二异丙基醚研磨而洗涤以提供白色固体(163mg)。使白色固体(140mg)、甲酸铵(74mg)、及钯-碳(10％w/w，14mg)在乙醇(7.0mL)的混合物置于氢气氛中，且混合物于室温搅拌3小时。混合物经由硅藻土垫过滤，及浓缩滤液。残留固体以二异丙基醚研磨而洗涤，并且然后于过滤器收集以提供标题化合物呈白色固体(108mg)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J＝7.2Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J＝16.8,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.8,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),3.88(2H,s),4.72(1H,s),7.17(1H,d,J＝9.0Hz),7.76-7.83(1H,m),11.05(1H,s)。

(试验)

对抗人类儿童脑肿瘤细胞株(PFSK-1)的生长抑制活性是利用WST-8试剂[2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑鎓单钠盐，CellCounting Kit-8^TM]，根据揭示于Tominaga,H.et al.,Anal.Commun.,1999,36,47–50的方法。简言之，PFSK-1是以100μL/孔与含有10％胎牛血清(FBS)的Roswell Park MemorialInstitute(RPMI)1640培养基接种于96-孔微量培养板，及该细胞是于5％二氧化碳(CO₂)的存在下，于37℃培养24小时。50μL的经培养基稀释的各试验化合物添加至各孔，并且然后细胞再培养3天。培养后，将15μL的Cell Counting Kit-8^TM添加至各孔，及将细胞培养1个半小时。然后，测定测量波长450nm及参考波长630nm的光学密度(OD)值，且计算其差异。由计算差异，减去不包括细胞的对照孔的OD值差异(测量波长450nm及参考波长630nm)以提供各孔中的细胞生长活性。

各试验化合物的细胞生长抑制活性，是通过比较各测试化合物的细胞生长活性与无试验化合物(对照)的细胞生长活性，且计算抑制50％细胞生长的浓度的各IC50(nM)。结果示于下表。

Claims

1.一种式(1)化合物:

[化学式1]

或其药学上可接受盐

其中

R¹至R⁴独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、或卤代C_1-6烷氧基，其前提为R¹至R⁴中的一个或两个为氢原子，但并非其中三个或四个全为氢原子，以及

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴中的两个为氢原子。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴独立地为氢原子、卤素、OH、CN、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4烷氧基、或卤代C_1-4烷氧基。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中R¹至R⁴独立地为氢原子、氟原子、氯原子、OH、CN、C_1-4烷基、乙烯基、或C_1-4烷氧基。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基是经独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的：C_1-4烷基、卤素、及卤代C_1-4烷基，进一步地，其中取代基中结合至该亚烷基或亚烯基的可取代碳原子与该亚烷基或亚烯基中的另一个可取代碳原子，或取代基中结合至该亚烷基或亚烯基的两个可取代碳原子，可一起组合形成3-至6-元碳环。

6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基的碳原子是经独立地选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代的：C_1-4烷基及卤代C_1-4烷基，进一步地，当碳原子是经两个取代基取代时，该两个取代基中的各可取代的碳原子可一起组合形成3-至6-元碳环。

7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中Y中的亚烷基或亚烯基不具有取代基。

8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中式(1)化合物为下式所示的

[化学式2]

9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，该化合物为选自下述的化合物：

实例1：

实例2：

实例7：

实例12：

实例19：

实例22：

实例24：

实例26：

实例31：

实例36：

实例40：

实例44：

实例46：

6-{2-氟-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例47：

实例48：

实例53：

实例54：

实例55：

实例57：

实例59：

实例64：

实例69：

实例72：

实例99：

实例100：

实例104：

2-氟-6-(2-羟基丙氧基)-3-(4-甲基-6-氧代-4,5-二氢-1H-哒嗪-3-基)苯甲腈，

实例109：

实例112：

实例113：

实例118：

实例120：

实例124：

实例125：

实例127：

实例131：

实例137：

实例140：

实例142：

实例148：

实例151：

实例155：

实例159：

实例160：

实例167：

实例168：

实例170：

实例175：

6-{3-氯-2-羟基-4-[(1-羟基环丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例179：

(5R)-(-)-6-[2-羟基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮，

实例184：

10.一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐。