CN108774140A - 一种n-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种N‑甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，步骤(1)邻硝基氯化苯与一甲胺作用下，得到产物N‑甲基邻硝基苯胺，步骤(2)步骤(1)得到的产物N‑甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中，以钯炭为催化剂，加氢还原得到N‑甲基邻苯二胺，过滤出催化剂，蒸出甲醇溶剂，滴加盐酸生成N‑甲基邻苯二胺盐酸盐。本发明的合成方法用邻硝基氯化苯路线合成目的产物，成本低廉具有极强的竞争力。还原中采用氢气作为还原剂，还原效率高，没有铁粉、硫化钠、水合肼等物质还原时产生的污染问题，也没有用水合肼还原时，涉及毒性问题。且加氢还原后的产品处理简单，产品品质高，对后期的药物的产品质量有可靠的保证。此外所使用的溶剂均为甲醇，可合并后回收循环套用。
Description
技术领域
本发明涉及治疗高血压药物替米沙坦中间体N-甲基邻苯二胺盐酸盐的一种新的合成方法。
背景技术
N-甲基邻苯二胺及其盐是合成替米沙坦(Telmisartan)的关键中间体。目前采用的生产工艺主要是以邻苯二胺为起始原料，以碘甲烷或溴甲烷或硫酸二甲或碳酸二甲酯作为烷化剂，这条工艺路线一是极易产生 N,N-二甲基邻苯二胺以，产品质量难以保证。二是原料邻苯二胺为高致癌性化合物，硫酸二甲酯为剧毒品，对车间生产员工的职业病防治存在很大的风险。
发明内容
为了解决上述问题，提供一种生产安全、产品质量高、生产工艺简便、生产成本低的合成替米沙坦中间体N-甲基邻苯二胺盐酸盐工业制备方法。即以邻硝基氯苯为起始原料，在加热加压条件下与过量的甲胺反应制得 N-甲基邻硝基苯胺，再经催化加氢还原制得N-甲基邻苯二胺，滴加盐酸生成目的产物。
本发明的技术方案为：一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其合成反应路线为：
步骤（1）将邻硝基氯化苯在一甲胺水溶液中，密闭在一定的温度和压强下，反应6-10小时，发生取代反应，反应结束后，泄压，冷却至温度10℃以下，将反应物料冷却结晶后，得到N-甲基邻硝基苯胺；
步骤（2）将步骤(1)得到的产物N-甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中，甲醇的重量是第一步中结晶得到的N-甲基邻硝基苯胺3-4倍，加入催化剂，在一定的温度和压强下，进行加氢反应，将氢气直接通入反应液中，发生还原反应还原得到N-甲基邻苯二胺；
步骤（3）泄压冷却至室温，过滤出催化剂，蒸出甲醇溶剂，在N-甲基邻苯二胺的溶液中滴加盐酸生成N-甲基邻苯二胺盐酸盐，冷却结晶，过滤烘干。
优选的，步骤（1）直接用一甲胺与苯环上的氯发生取代反应，生成N-甲基邻硝基苯胺。
优选的，步骤（1）反应温度为100℃—120℃，反应压力为0.5MPa—0.8MPa，温度优选为110℃，压力优选为0.6MPa。
优选的，步骤（1）中邻硝基氯化苯、一甲胺的摩尔配比为,0.8-1.2:1.9-3.8。
优选的，步骤(2)中的催化剂为钯碳、金属镍、钯碳及其复合物或金属镍及其复合物、铁粉、锡及其盐、锌及其盐类其中的一种或混合物，催化剂优选为钯炭。
优选的，步骤(2)的还原反应所采用的溶剂为低级伯醇，低级伯醇甲醇、乙醇或丙醇。
优选的，步骤（2）反应温度选择为60℃—80℃，反应压力为0.3MPa-0.7MPa，温度优选为75℃，所压力优选为0.4MPa。
优选的，步骤（2）N-甲基邻硝基苯胺、甲醇、氢气的摩尔配比为1:1.9-3.8。
优选的，步骤（2）加入0-0.1摩尔的亚硫酸氢钠或氨水或保险粉作为保护剂，以保护产品被氧化。
本发明的有益之处：本发明的合成方法用邻硝基氯化苯路线合成目的产物，具有原料来源广、便宜、副产物少，成本低廉具有极强的竞争力。还原中采用氢气作为还原剂，还原效率高，没有铁粉、硫化钠、水合肼等物质还原时产生的污染问题，也没有用水合肼还原时，涉及毒性问题。因此加氢还原原方法是一种自动化程度高、清洁生产方式，且加氢还原后的产品处理简单，产品品质高，对后期的药物的产品质量有可靠的保证。此外所使用的溶剂均为甲醇，可合并后回收循环套用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述。
实施例1
反应釜中，投入40%一甲胺350g,和邻硝基氯苯200g，密闭升温到110℃左右,控制反应压力0.6MPa，反应时间6.5小时，取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应，泄压、冷却至物料温度10℃以下，过滤得到N-甲基邻硝基苯胺175.6g（折干品） ,HPLC分析含量99.2%，收率为90.2%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。
将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺175.6g滤饼投入到570g甲醇中，加入氨水1.8g以及含60%水分的1%钯炭催化剂8g，加热升温至反应温度75℃左右，反应压力0.5MPa下催化加氢还原，直至氢气不再吸收为止，取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%，氢气用量6.9g。反应结束后泄压、冷却至室温，过滤出钯碳催化剂循环套用，滤液蒸馏回收甲醇后，加入200g水，滴加盐酸至PH7.5，冷却至10℃以下，过滤得产品131g。收率93.6%。
实施例2
反应釜中，投入40%一甲胺350g,和邻硝基氯苯200g，密闭升温到100℃左右,控制反应压力0.55MPa，反应时间6.5小时，取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应，泄压、冷却至物料温度10℃以下，过滤得到N-甲基邻硝基苯胺181.2g（折干品） ,HPLC分析含量99.2%，收率为93%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。
将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺181.2g滤饼投入到570g甲醇中，加入氨水1.8g以及含60%水分的1%钯炭催化剂8g，加热升温至反应温度75℃左右，反应压力0.4MPa下催化加氢还原，直至氢气不再吸收为止，取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%，氢气用量7.1g。反应结束后泄压、冷却至室温，过滤出钯碳催化剂循环套用，滤液蒸馏回收甲醇后，加入200g水，滴加盐酸至PH7.5，冷却至10℃以下，过滤得产品137g。收率95%。
实施例3
反应釜中，投入40%一甲胺350kg,和邻硝基氯苯200kg，密闭升温到100℃左右,控制反应压力0.55MPa，反应时间7小时，取样分析邻硝基氯化苯含量小于0.7%以下结束反应，泄压、冷却至物料温度10℃以下，过滤得到N-甲基邻硝基苯胺181.5kg（折干品） ,HPLC分析含量99.2%，收率为93%。过滤得到的母液回收一甲胺循环套用。
将上步得到的N-甲基邻硝基苯胺181.5kg滤饼投入到570kg甲醇中，加入氨水1.8kg以及含60%水分的1%钯炭催化剂8kg，加热升温至反应温度75℃左右，反应压力0.4MPa下催化加氢还原，直至氢气不再吸收为止，取样分析N-甲基邻硝基苯胺的含量小于0.5%，。反应结束后泄压、冷却至室温，过滤出钯碳催化剂循环套用，滤液蒸馏回收甲醇后，加入200kg水，滴加盐酸至PH7.5，冷却至10℃以下，过滤得产品137.1kg。收率95%。
Claims (9)
1.一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：其合成反应路线为 ：
步骤（1） 将邻硝基氯化苯在一甲胺水溶液中，密闭在一定的温度和压强下，反应6-10小时，发生取代反应，反应结束后，泄压，冷却至温度10℃以下，将反应物料冷却结晶后，得到N-甲基邻硝基苯胺；
步骤（2）将步骤(1)得到的产物N-甲基邻硝基苯胺粗品溶于甲醇溶剂中，加入催化剂，在一定的温度和压强下，进行加氢反应，将氢气直接通入反应液中，发生还原反应还原得到N-甲基邻苯二胺；
步骤（3）泄压冷却至室温，过滤出催化剂，蒸出甲醇溶剂，在N-甲基邻苯二胺的溶液中滴加盐酸生成N-甲基邻苯二胺盐酸盐，冷却结晶，过滤烘干。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）直接用一甲胺与苯环上的氯发生取代反应，生成N-甲基邻硝基苯胺。
3.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）反应温度为100℃—120℃，反应压力为0.5MPa—0.8MPa，所述温度优选为110℃，所述压力优选为0.6MPa。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中邻硝基氯化苯、一甲胺的摩尔配比为,0.8-1.2:1.9-3.8。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的催化剂为钯碳、金属镍、钯碳及其复合物或金属镍及其复合物、铁粉、锡及其盐、锌及其盐类其中的一种或混合物，所述催化剂优选为钯炭。
6.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的还原反应所采用的溶剂为低级伯醇，所述低级伯醇甲醇、乙醇或丙醇。
7.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）反应温度选择为60℃—80℃，反应压力为0.3MPa-0.7MPa，所述温度优选为75℃，所述压力优选为0.4MPa。
8.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）N-甲基邻硝基苯胺、甲醇、氢气的摩尔配比为1:1.9-3.8。
9.根据权利要求1所述的一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）加入0-0.1摩尔的亚硫酸氢钠或氨水或保险粉作为保护剂，以保护产品被氧化。
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|---|---|---|---|---|
| CN103319415A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-09-25 | 海门市新港医药科技有限公司 | 2-正丙基-4-甲基-6（1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑的生产工艺 |
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