CN108752172B - 一种合成六氟异丙基甲基醚的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成六氟异丙基甲基醚的方法，六氟异丙醇和氟磺酸甲酯反应得到六氟异丙基甲基醚。本发明提供一种快速高效的合成六氟异丙基甲基醚的方法，使用化工生产中的副产物作为甲基化试剂的方法，对于改善化工生产的环境保护具有较大的意义；而且本发明同时具有反应条件温和、反应速度快、反应收率高、反应选择性和产品纯度高的优点。

Description

一种合成六氟异丙基甲基醚的方法

技术领域

本发明涉及一种合成六氟异丙基甲基醚的方法。

背景技术

六氟异丙基甲基醚是用于合成吸入式麻醉剂七氟醚的一种关键中间体。

吸入式麻醉剂七氟醚，又称七氟烷，即氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟丙基醚，是目前临床上广泛使用的一种吸入式全身麻醉剂，具有麻醉和苏醒快、肝肾毒性低等优点。七氟醚在医药工业上的合成方法主要有：

1)六氟异丙醇使用氟化氢、甲醛直接氟甲基化反应；

2)六氟异丙醇使用三氯化铝、甲醛进行氯甲基化得到氯甲基-1,1,1,3,3,3-六氟丙基醚(简称氯甲醚)，然后将氯甲醚氟化得到七氟醚；

3)六氟异丙基甲基醚氯气氯化得到氯甲醚，然后将氯甲醚氟化得到七氟醚；

以上合成工艺中，工艺3)因为合成产率高、产品质量好而应用最为广泛，由此，六氟异丙基甲基醚成为医药工业上合成七氟醚的重要中间体。

合成六氟异丙基甲基醚的现有工艺技术目前主要有以下几种：

美国专利US3346448公开了一种六氟异丙醇、碱金属氢氧化物、硫酸二甲酯反应合成六氟异丙基甲基醚的方法；其后美国专利US3883665、英国专利GB1250928、美国专利US3911024都是与之类似的方法。

中国专利CN105732337、CN105753665公开了一种在六氟异丙醇、碱金属氢氧化物、硫酸二甲酯反应中，加入相转移催化剂以提高反应效率的方法。

中国专利CN101544547公开了一种使用碳酸二甲酯对六氟异丙醇进行甲基化的方法。

中国专利CN102408317、美国专利US20100312019公开了一种使用卤代甲烷进行氟甲基化的方法。《浙江化工》43(10)1-4(2012)上发表的研究论文也描述了这种合成方法。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种快速高效的合成六氟异丙基甲基醚的方法。

本发明的目的特别在于提供了一种使用化工生产中的副产物作为甲基化试剂的方法，对于改善化工生产的环境保护具有较大的意义。

本发明同时具有反应条件温和、反应速度快、反应收率高、反应选择性和产品纯度高的优点。

本发明的技术特征是提供一种合成六氟异丙基甲基醚的方法，使用氟磺酸甲酯对六氟异丙醇进行甲基化反应。

一种合成六氟异丙基甲基醚的方法，将六氟异丙醇与氟磺酸甲酯混合，反应一定的时间，然后将反应产物进行水洗，将水洗后的产物进行干燥和精馏，得到六氟异丙基甲基醚。

优选地，水洗步骤在搅拌条件下进行，水洗步骤重复3次。

在本发明的技术方案包括以下步骤：1)将六氟异丙醇加入到反应釜中，进行搅拌，调整温度到-20至50℃；2)将氟磺酸甲酯加入到反应釜中，与六氟异丙醇进行混合，反应0.5-4小时；3)将反应产物加入到水中，开动搅拌进行水洗；停止搅拌分层后，分离六氟异丙基甲基醚产物；重复此水洗步骤3次；4)将水洗分离得到的产物用常规方法进行干燥和精馏，得到符合生产七氟醚要求的六氟异丙基甲基醚。

本发明的技术方案也可以在管道式的反应器中进行，该管道式的反应器可以是微管式反应器，也可以是静态混合器式或者文丘里式，反应结束后得到的反应产物也进行如同在反应釜内进行的反应那样的水洗、干燥和精馏后，得到符合生产七氟醚要求的六氟异丙基甲基醚产品。

优选地，氟磺酸甲酯和六氟异丙醇的摩尔比为(1:1)-(1.9:1)；进一步优选地，氟磺酸甲酯和六氟异丙醇的摩尔比为(1.05:1)-(1.2:1)。

优选地，反应温度为-20-至50℃；进一步优选地，反应温度为-10-至20℃。

优选地，反应时间为0.1-4小时；进一步优选地，反应时间为0.5-1.5小时。

本发明的方法所用的氟磺酸甲酯是一种作为商品销售的化学品，同时在一些化学反应中会作为副产物生成，例如在本公司的生产三氟丙酮酸甲(乙)酯的过程中，会产生较多量的副产物氟磺酸甲酯，通常的后处理工艺是将其分离出来后作为三废进行处理。本发明的方法可以将其作为甲基化试剂用于合成六氟异丙基甲基醚产品，既解决了六氟异丙基甲基醚生产的原料消耗，又减少了三废处理问题。

使用本发明的方法，生产六氟异丙基甲基醚时产生的废水中主要成分是氟化氢和硫酸这些无机物，可以容易地进行环保处理；而传统的六氟异丙基甲基醚生产方法产生较多的有机副产物，这些有机副产物的环保处理难度较大、成本较高。

本发明的方法反应条件温和，反应时间短，容易实施工业化生产。

本发明方法生产六氟异丙基甲基醚产品时，反应产率以六氟异丙醇计算为92-98％，反应选择接近100％，反应产物纯度高，有利于进行麻醉剂七氟醚的生产。

本发明相对于现有技术的另一优点在于：氟磺酸甲酯是一具有高度活性的甲基化反应试剂，相对与传统的用于合成六氟异丙基甲醚的甲基化试剂，例如硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及卤代甲烷，使用氟磺酸甲酯进行六氟异丙基甲醚的合成时，不需要另行使用酸或者碱催化剂，减少了合成过程中化学药品的消耗，相应也减少了化工厂的三废处理的难度和废物排放。另外需要说明的是：使用氟磺酸甲酯的反应较剧烈，能够较好进行传热传质的反应条件能够获得较高技术效果。

附图说明

图1为实施例1的产品的GC图谱。

图2为实施例1的产品的出峰时间第3min-第12min的GC图谱。

图3为实施例1的产品的GC分析报告。

图4是实施例1的产品的IR分析图谱。

具体实施方式

以下实施例用以进一步说明本发明的方案，但不作为对本发明方法的限定。

实施例中涉及的化学品介绍如下：

氟磺酸甲酯：FSO₂OCH₃，CAS号：421-20-5。

六氟异丙醇：(CF₃)₂CHOH，CAS号：920-66-1。

六氟异丙基甲醚：(CF₃)₂CHOCH₃，CAS号：13171-18-1。

实施例1

在一2升带内盘管的不锈钢反应釜中，加入800克(4.76摩尔)六氟异丙醇，开动搅拌，在内盘管中通入-15℃冷盐水，使釜内六氟异丙醇温度降低到-10℃；通过反应釜加料口慢慢加入氟磺酸甲酯，加入时会观察到反应釜内物料温度上升，控制加入氟磺酸甲酯的速度，使得反应釜内温保持在-10℃到-5℃间；共加入570克(5.00摩尔)氟磺酸甲酯，用时15分钟；保持温度继续搅拌30分钟；然后停止通入冷盐水并停止搅拌，待反应釜内物料温度自然上升至25℃后，将该物料通过反应釜导底管转移到一个水洗釜的水中(水量900毫升)；开动水洗釜的搅拌，搅拌5分钟，然后停止搅拌，物料静置分层，将下层物料放出到一个塑料烧杯中，上层水排掉，然后将塑料烧杯中的物料重新加到水洗釜中，加入900毫升水，重复上述水洗步骤，然后再重复水洗一次；将水洗后放出到塑料烧杯中的物料内加入无水硫酸钠干燥10小时，然后转移到一精馏塔内进行常压分馏，得到产品822克，经GC、IR标定测试是六氟异丙基甲基醚，纯度99.85％，产率94.9％。

GC图谱参见附图1、附图3、附图3，其中六氟异丙基甲醚的出峰保留时间在7.749min，该出峰保留时间与六氟异丙基甲醚的标准样品的出峰保留时间相一致，表明本实施例所得产品相同于六氟异丙基甲醚的标准样品；按照通用的气相色谱谱图面积归一法计算，样品中六氟异丙基甲醚的纯度为99.85％。另外，该出峰保留时间与文献《浙江化工》43(10)1-4(2012)上发表的结果具有一致性。

GC图谱测试条件：

安捷伦气相色谱仪GC7890；

载气:高纯N₂，流速4mL/min；

毛细柱DB-1701；

FID检测器；

进样温度200℃；

柱温50℃。

IR图谱参见附图3，谱图解析表1表明实施例1所得产品符合六氟异丙基甲醚的红外吸收特征；另外，该结果与文献美国专利US3346448中实施例1的结果一致。

表1实施例1的产品IR吸收峰解析

吸收峰(cm<sup>-1</sup>)	吸收峰解析
		3020～2950	甲基CH伸缩振动
1465	甲基CH弯曲振动
		1375	异丙基CH振动
1128.4～1109.4	CF<sub>3</sub>基振动
		1000	醚类C-O-C振动

实施例2

在一1500升带内盘管和夹套的不锈钢反应釜中，加入600千克(3571摩尔)六氟异丙醇，开动搅拌，在内盘管和夹套中通入-15℃冷盐水，使釜内六氟异丙醇温度降低到-10℃；通过反应釜加料口慢慢加入氟磺酸甲酯，加入时会观察到反应釜内物料温度上升，控制加入氟磺酸甲酯的速度，使得反应釜内温保持在-10℃到-5℃间；共加入430千克(3772摩尔)氟磺酸甲酯，用时30分钟；保持温度继续搅拌80分钟；然后停止通入冷盐水并停止搅拌，待反应釜内物料温度自然上升至25℃后，将该物料通过反应釜导底管转移到一水洗釜的水中(水量1000升)；开动水洗釜的搅拌，搅拌15分钟，然后停止搅拌，物料静置分层，将下层物料放出到一个衬塑过渡槽中，上层水排出，然后将过渡槽中的物料重新加到水洗釜中，加入1000升水，重复上述水洗步骤，然后再重复水洗2次；将水洗后放出到过渡槽中的物料内加入无水硫酸钠干燥10小时，然后转移到一精馏塔内进行常压分馏，得到产品633千克，经GC、IR标定测试是六氟异丙基甲基醚纯度99.96％，产率97.4％。

实施例3

将1000千克(5952摩尔)六氟异丙醇和740千克(6491摩尔)氟磺酸甲酯分别加入到两个带外部夹套的原料槽A、B中，两个原料槽通过加料泵(M、N)、保温物料管道与一静态混合器相连，静态混合器出口管道进入一带外部夹套的中间槽C，该中间槽又通过管道泵P与静态混合器进口相连。在各夹套中通入0℃冷盐水，使A、B、C槽内温降低到5-10℃，然后开动加料泵(预先调整加料流速分别为六氟异丙醇加料泵M流速20升/分钟、氟磺酸甲酯加料泵N流速10升/分钟)，使六氟异丙醇和氟磺酸甲酯分别加入到静态混合器内进行混合然后进入中间槽C；10分钟后开动中间槽C的管道泵P(预先调整加料流速为20升/分)；这样进行反应45分钟后关闭泵N、反应50分钟后关闭泵M，关闭泵M的同时将泵P的流速增加到40升/分。继续反应2小时后，关闭冷盐水，待反应***内物料温度自然上升至25℃后，将物料转移到水洗釜中，加水1500升，搅拌水洗15分钟，然后停止搅拌，物料静置分层，将下层物料放出到一个衬塑过渡槽中，上层水排出，然后将过渡槽中的物料重新加到水洗釜中，加入1500升水，重复上述水洗步骤，然后再重复水洗2次；将水洗后放出到过渡槽中的物料内加入无水硫酸钠干燥10小时，然后转移到一精馏塔内进行常压分馏，得到产品1051千克，经GC、IR标定测试是六氟异丙基甲基醚纯度99.95％，产率97.1％。

实施例4

将实施例3反应***中的静态混合器更换成一个316升不锈钢制文丘里。然后按照实施例3的加料量和温度及循环时间，将1000千克六氟异丙醇和740千克氟磺酸甲酯进行反应，然后将反应物料进行水洗、干燥和蒸馏，得到产品1032千克，经GC、IR标定测试是六氟异丙基甲基醚纯度99.87％，产率95.3％。

实施例5

将1000克六氟异丙醇(5.95摩尔)和700克(6.14摩尔)氟磺酸甲酯分别加入两个原料瓶中，通过管道泵与道康宁公司的碳硅陶瓷制G-1微通道反应器相连。将对应六氟异丙醇和氟磺酸甲酯的管道泵的流速分别设定为10克/分钟和7克/分钟，同时启动六氟异丙醇的管道泵和氟磺酸甲酯的管道泵，反应器温度设定为25℃。反应器出口管道的物料收集到一个收集瓶中。反应物料全部通过微反应器后，将收集瓶内的粗产物转移到分液漏斗中，每次加500毫升水，水洗3次。将水洗后放出到过渡槽中的物料内加入无水硫酸钠干燥10小时，然后转移到一玻璃分馏装置内进行简单蒸馏，得到产品1070克，经GC、IR标定测试是六氟异丙基甲基醚，纯度99.92％，产率98.8％。

应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为了清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种合成六氟异丙基甲基醚的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将六氟异丙醇加入到反应釜中，进行搅拌，调整温度到-20至50℃；2)将氟磺酸甲酯加入到反应釜中，与六氟异丙醇进行混合，反应0.5-4小时；3)将反应产物加入到水中，开动搅拌进行水洗；停止搅拌分层后，分离六氟异丙基甲基醚产物；重复此水洗步骤3次；4)将水洗分离得到的产物进行干燥和精馏，得到六氟异丙基甲基醚。

2.根据权利要求1所述的合成六氟异丙基甲基醚的方法，其特征在于，氟磺酸甲酯和六氟异丙醇的摩尔比为1.05:1-1.2:1。

3.根据权利要求1所述的合成六氟异丙基甲基醚的方法，其特征在于，反应温度为-10至20℃。

4.根据权利要求1所述的合成六氟异丙基甲基醚的方法，其特征在于，反应时间为0.5-1.5小时。

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