CN108697795A - Gfral受体疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及通过激动GFRAL受体来治疗糖尿病或肥胖症的方法，用于这种治疗中的化合物和含有这种化合物的药物组合物。本发明还涉及通过拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体来治疗恶病质的方法，用于这种治疗中的化合物和含有这种化合物的药物组合物。

Description

GFRAL受体疗法
本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及通过激动GFRAL受体来治疗糖尿病或肥胖症的方法，用于这种治疗中的化合物和含有这种化合物的药物组合物。本发明还涉及通过拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体来治疗恶病质的方法，用于这种治疗中的化合物和含有这种化合物的药物组合物。
GDF15属于转化生长因子-β(TGFβ)超家族。在GDF15的许多报道的生物学功能中，能量内稳态的调节可能由于其在治疗肥胖症和代谢疾病中的潜力而是重要的。GDF15和体重之间的联系最初基于具有晚期***癌的个体中的升高的血清GDF15水平和重量减轻之间的相关性的观察结果。此外，GDF15在动物模型中的过表达导致瘦表型、食欲减退和代谢参数的改善。已经报道，GDF15通过作用于下丘脑和脑干来调节食物摄入和体重。然而，GDF15的作用机制尚未在分子水平上被理解，并且迄今尚未鉴定到GDF15的受体。
申请人已经发现，GDF15以高亲和力与GFRα受体家族的远端成员GFRAL(GDNF受体α样)(其为具有单个跨膜结构域且没有已知配体的膜蛋白)结合。GFRAL是胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)受体家族的成员。GDNF家族配体属于半胱氨酸结蛋白家族并且作为同源二聚体发挥功能。与经典的TGF-β超家族成员不同，所有GDNF家族配体都通过RET受体和GDNF家族受体-α之间的复合物信号传递。GFRα受体是具有糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚的质膜蛋白。已经表征了四种不同的GFRα受体(GFRα1-4)并且已经确定了它们的配体特异性。GDNF结合GFRα1，NRTN结合GFRα2，ARTN结合GFRα3，且PSPN结合GFRα4。有趣的是，已经基于序列同源性鉴定了GFRα受体的两种远端同源物GFRAL和Gas1(生长停滞特异性1)。它们的配体迄今未知。
GFRAL是GFRα家族的远端同源物，并且其与GFRα-3 (30％同一性)比其与GFRα-1、-2或-4更密切相关。GFRAL和GFRα家族的其他成员之间的一个区别是GFRAL缺乏C端GPI锚定基序。相反，预测GFRAL是具有单个跨膜结构域的膜蛋白。
申请人在本文中公开了GDF15对动物模型中的体重、食物摄入和葡萄糖参数的影响需要GFRAL受体。在纯合GFRAL缺陷小鼠中不存在重组GDF15降低血糖和体重的效力。这些数据提供了明确的证据来支持GFRAL作为GDF15受体。该发现是用于开发与GFRAL受体相互作用以治疗糖尿病、肥胖症和恶病质中的一种或多种的新化合物的基础。
本文所述的发明提供了用化合物调节GDF15和GFRAL活性(包括激动、拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体)的方法。所述化合物可以包含以比GDF15更大的亲和力结合GFRAL受体且阻断GDF15结合GFRAL受体的抗体。本发明还包括在哺乳动物中降低血糖和降低体重的方法，其包括施用化合物或药物组合物以激动GFRAL受体。本发明还包括在哺乳动物中增加哺血糖和增加体重的方法，其包括施用化合物或药物组合物以拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体。
本发明包括降低哺乳动物中的血糖的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。本发明还包括增加哺乳动物中的血糖的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。此外，本发明包括降低哺乳动物中的体重的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。本发明还包括增加哺乳动物中的体重的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。
本发明包括前述方法，其中所述化合物通过抑制GDF15的结合来阻断GFRAL受体，且其中所述化合物包含抗体或其片段。本发明还包括前述方法，其中所述哺乳动物是人，且所述GFRAL受体具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，且所述GDF15具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。本发明还包括前述方法，其中所述哺乳动物是小鼠，且其中所述GFRAL受体具有SEQ IDNO:9的氨基酸序列，且所述GDF15具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
本发明包括前述方法，其中所述化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起施用，且其中所述化合物与GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种一起施用。
本发明包括药物组合物，其包含激动GFRAL受体的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还包括药物组合物，其包含拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还包括前述组合物，其还包含GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种。本发明还包括前述组合物，其中将所述化合物和GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种融合。
本发明包括分离的化合物，其激动GFRAL受体。本发明还包括分离的化合物，其拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体。本发明还包括前述化合物，其中所述化合物是肽、蛋白、抗体或其片段。本发明还包括前述化合物，其中所述抗体或其片段与GDF15结合GFRAL上的相同表位或氨基酸区域。
本发明包括治疗哺乳动物中的糖尿病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。本发明还包括治疗哺乳动物中的肥胖症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。本发明还包括治疗哺乳动物中的恶病质的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。
本发明包括蛋白，其包含(a)不溶性人GFRAL受体的结合GDF15的可溶性片段，其中所述不溶性人GFRAL受体特异性结合人GDF15，和(b)人免疫球蛋白IgG重链的恒定区的除了所述恒定区的第一个结构域之外的所有结构域；其中所述蛋白特异性结合人GDF15。本发明还包括前述蛋白，其中所述不溶性人GFRAL受体包含SEQ ID NO:4。本发明还包括前述蛋白，其中所述蛋白基本上由以下组成：不溶性人GFRAL受体的细胞外区域和人IgG1免疫球蛋白重链的恒定区的除了所述恒定区的第一个结构域之外的所有结构域。
对于本发明，“抗体”是指动物抗体、人源化抗体或人抗体的完整的抗体(包含完全或全长Fc区)，基本上完整的抗体，或包含抗原结合区的抗体的部分或片段，例如Fab片段、Fab’片段或F(ab’)2片段。如本文所用的术语“单克隆抗体”是指来自基本上均质的抗体群体的抗体，即构成群体的单独抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了可能在单克隆抗体的产生期间产生的可能变体，诸如通常以少量存在的变体。这种单克隆抗体通常包括包含结合靶标的多肽序列的抗体，其中通过包括从多种多肽序列中选择单个靶标结合多肽序列的方法获得靶标结合多肽序列。例如，选择方法可以是从多种克隆诸如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的合并物中选择独特克隆。应当理解，可进一步改变选择的靶标结合序列，例如以改善对靶标的亲和力，将靶标结合序列人源化，改善其在细胞培养物中的产生，降低其在体内的免疫原性，产生多特异性抗体等，而且包含改变的靶标结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性以外，单克隆抗体制备物的优势在于它们通常未被其它免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上均质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，待根据本发明使用的单克隆抗体可以通过本领域已知的各种技术制备，包括杂交瘤方法、重组DNA方法和噬菌体展示技术中的一种或多种。
单克隆抗体在本文中具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体以及此类抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们表现出期望的生物学活性。制备嵌合抗体的方法是本领域已知的。
本领域众所周知，用于治疗糖尿病和/或肥胖症的药剂可以与其他用于治疗糖尿病和/或肥胖症的药剂组合。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与糖尿病或肥胖症的其他有效治疗(包括但不限于GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素)同时或依次共同施用。单独或与其它有效治疗组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以遵循批准的医疗程序(诸如减肥外科手术，例如胃旁路手术或可调节胃捆扎手术)同时或依次施用。
通过免疫共沉淀测定法测试GDF15与一组GFRα受体相关蛋白的相互作用。三种受体GFRα4、GFRAL (SEQ ID.NO:4)和Gas1是FLAG™ -标记的并且在HEK293细胞中瞬时过表达。FLAG™，Sigma-Aldrich的注册商标，是可以添加至蛋白中的标签，其具有序列基序Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys。收获细胞裂解物并在与抗FLAG™抗体免疫沉淀之前与GDF15-串联Fc融合重组蛋白一起孵育。尽管所有三种蛋白都被表达和免疫沉淀，但GDF15(SEQ ID. NO:2)-串联Fc仅在GFRAL存在的情况下免疫共沉淀(图1)，表明GFRAL和GDF15之间的直接相互作用。
为了提供GFRAL和GDF15之间相互作用的更多证据并更好地理解相互作用的特异性，表达GFRAL (SEQ ID.NO:4)的细胞外结构域(“ECD”)的重组蛋白，并纯化以开发固相测定以生成相对结合亲和力的更定量测量。利用重组天然GDNF蛋白作为该测定中的阳性对照，并且其结合经典GFRα受体，且与GFRα1的相互作用最强(图2A)。GDNF和GFRAL或Gas1之间未观察到相互作用。相反，天然GDF15 (SEQ ID.NO:2)强烈结合GFRAL的ECD，但不识别任何其他受体(图2B)。这些结果表明GFRAL和GDF15之间的相互作用是选择性和特异性的。
SPR光谱术用于评价GFRAL (SEQ ID. NO:4)和GDF15 (SEQ ID. NO:2)之间的亲和力。经由胺偶联将纯化的GFRAL的重组ECD固定化在GE Life Sciences CM5芯片上。在流动相中递送各种浓度的重组GDF15蛋白(图3)。将六个数据集拟合至二价分析模型，并计算蛋白的亲和力(KD)。天然重组GDF15和GFRAL的ECD之间的亲和力为~0.7 nM。
动物模型用于证实GDF15的生物学功能需要GFRAL。从Taconic Biosciences,Inc.获取具有GFRAL的全身缺失的小鼠用于该测试。纯合的GFRAL敲除小鼠是活的并且没有严重的异常。雄性纯合敲除小鼠重量小于野生型性别匹配的同窝小鼠，而在雌性KO和野生型同窝小鼠之间没有观察到显著的体重差异。
用GDF15治疗小鼠抑制食物摄入和重量增加且改善葡萄糖参数。为了确定这些作用是否需要GFRAL，我们用重组串联Fc GDF15 (SEQ ID. NO:2)蛋白以0.1 mg/kg剂量注射野生型和纯合敲除小鼠13天，每两天一次。野生型(“WT”)动物表现出持续的重量减轻并显著减少食物摄入(图4)。我们还检查了GDF15在葡萄糖内稳态中的作用。GDF15导致WT小鼠中基线葡萄糖水平的显著降低(图4)。在研究结束时的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)期间，与媒介物治疗组相比，用GDF15治疗的WT动物具有降低的血糖漂移(图4)。
然而，GFRAL敲除群组中不存在GDF15对体重、食物摄入和葡萄糖参数的影响(图4)。对GFRAL敲除小鼠没有影响的GDF15治疗证实了我们的假设：GFRAL是介导GDF15的生物学活性的内源GDF15受体。该方法还可用于通过测量具有GFRAL受体的WT动物中与用GDF15处理的相同类型动物相比的对食物摄入、体重增加和葡萄糖的影响来鉴定潜在的治疗有效的GFRAL激动剂抗体或蛋白。
生成GFRAL抗体。用从暴露于SEQ ID NO:11的重组蛋白抗原的小鼠产生的小鼠杂交瘤产生针对小鼠GFRAL的六种小鼠单克隆抗体。选择六种所得抗体以测试它们干扰GDF15结合的能力。两种抗体8A2和8G2剂量依赖性地抑制GDF15和GFRAL之间的结合(图5)。这两种抗体结合人和小鼠GFRAL受体。其他四种抗体7F10、5E1、6F10和2H8仅结合小鼠GFRAL受体。
人和小鼠GDF15氨基酸序列下面分别作为SEQ ID NO:1和6给出。必须从全长蛋白切下这些序列的前结构域，以生成活性GDF15分子。活性GDF15分子氨基酸序列下面作为SEQID NO:2(人GDF15)和SEQ ID NO:7(小鼠GDF15)给出。
附图说明：
图1. 免疫共沉淀测定显示GFRAL与GDF15相互作用。从用FLAG™标记的GFRα4、GFRAL或GAS1瞬时转染HEK293细胞制备细胞裂解物，并与重组串联Fc-GDF15蛋白一起孵育。使用抗FLAG™抗体进行免疫沉淀，随后用抗FLAG™和抗Fc抗体进行免疫印迹。
图2. 固相结合测定显示(A)重组GDNF蛋白最强烈地结合GFRα1，且(B)重组GDF15与GFRAL的ECD特异性结合。
图3. 表面等离子体共振(“SPR”)传感图显示GDF15 (SEQ ID. NO:2)和GFRAL的ECD (SEQ ID. NO:4)之间的结合。在25℃下研究GFRAL的重组ECD与(A)天然GDF15和(B)串联Fc-GDF15之间的结合。将生物传感器芯片响应绘制为时间的函数。
图4. 显示具有和不具有GFRAL受体(SEQ ID NO. 9)的小鼠中GDF15 (SEQ ID NO.7)的影响。显示在正常饲料喂养的10周龄野生型或Gfral–/– (KO)小鼠(对于野生型，n =9；对于KO，n = 8)中，用GDF15治疗期间对(A)体重、(B)食物摄入和(C)饲喂血糖水平的影响，(D)在雄性小鼠中13天GDF15治疗后的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)且(E-H)是雌性小鼠中的相同的分别测试。
图5. 测试抗体以确定它们是否阻断GDF15和GFRAL之间的相互作用。在生成的不同GFRAL抗体存在的情况下，通过固相结合测定评价GDF15 (SEQ ID. NO:2)和GFRAL (SEQID. NO:9)之间的相互作用。8A2和8G2能够以剂量依赖性方式抑制结合。
方法：
重组天然GDF15、GDNF、GFRα1、GFRα2、GFRα3、Gas1蛋白、抗GDF15和抗GDNF购自R&DSystems。串联Fc GDF15包含第一Fc区和第二Fc区以及C端的天然GDF15 (SEQ ID. NO:2)。第一和第二Fc区通过柔性接头连接以形成连续多肽并二聚化以形成Fc二聚体。表达重组串联的Fc和GFRAL的ECD并通过Novoprotein纯化。从Taconic获取GFRAL敲除小鼠，通过同源重组将来自GFRAL基因的外显子2和3替换为LacZ/Neo盒。
免疫沉淀和免疫印迹分析。将HEK293细胞维持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基中。使用Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen)，用表达载体转染细胞。在PBS和1 % NP40加蛋白酶抑制剂混合物中收获细胞裂解物。在1μg/ml串联Fc GDF15重组蛋白存在的情况下，用抗FLAG™抗体缀合的珠粒进行免疫沉淀。用抗FLAG™和抗人Fc抗体进行免疫印迹。
固相结合测定。将Nunc 96孔板在4℃下用50μl 0.2μg/ ml重组GFRα受体包被过夜。用含有0.05% Tween 20的PBS洗涤后，在室温下向每个孔中添加50μl 1μg/ml重组GDNF或GDF15 (SEQ ID.NO:2)蛋白。2小时后，添加抗GDNF或抗GDF15抗体，并将板在室温下再孵育1小时。洗涤板并使用HRP缀合的二抗用于检测。
SPR光谱术。使用Biacore® 3000仪器来测量GDF15 (SEQ ID. NO:2)与GFRAL(SEQ ID. NO:4)受体的结合动力学。测量在25℃下进行。将样品溶解于PBS + 0.05% Tween20, pH7.4中。使用胺偶联化学法将GFRAL蛋白以243响应单位(RU)的水平固定化在CM5传感器芯片的流动室上。使用多个循环评估结合。每个循环由以下步骤组成：1)以30μl/min的流速注射约45μl GDF15，随后解离5分钟；和2)使用约15μl 10mM甘氨酸盐酸盐，pH 1.5再生。使用BIA评估软件评估每个循环的结合和解离速率。
动物和治疗。在该研究中使用野生型和GFRAL纯合敲除同窝小鼠。每两天一次以0.1mg/kg腹膜内(“i.p”)注射重组串联Fc GDF15蛋白或媒介物(PBS)。在指定时间后，测量体重和食物摄入。收集尾静脉血液并通过血糖仪测量血糖。
口服葡萄糖耐量测试。在口服施用葡萄糖(2g/kg)之前6小时使小鼠禁食，并且临给药前、在葡萄糖攻击后15、30、60和120分钟测量葡萄糖水平。
序列
人GDF15 AA序列(SEQ ID NO:1)
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
人活性GDF15 AA序列(SEQ ID NO:2)
ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
人GDF15 DNA序列(SEQ ID NO:3)
ATGCCCGGGCAAGAACTCAGGACGGTGAATGGCTCTCAGATGCTCCTGGTGTTGCTGGTGCTCTCGTGGCTGCCGCATGGGGGCGCCCTGTCTCTGGCCGAGGCGAGCCGCGCAAGTTTCCCGGGACCCTCAGAGTTGCACTCCGAAGACTCCAGATTCCGAGAGTTGCGGAAACGCTACGAGGACCTGCTAACCAGGCTGCGGGCCAACCAGAGCTGGGAAGATTCGAACACCGACCTCGTCCCGGCCCCTGCAGTCCGGATACTCACGCCAGAAGTGCGGCTGGGATCCGGCGGCCACCTGCACCTGCGTATCTCTCGGGCCGCCCTTCCCGAGGGGCTCCCCGAGGCCTCCCGCCTTCACCGGGCTCTGTTCCGGCTGTCCCCGACGGCGTCAAGGTCGTGGGACGTGACACGACCGCTGCGGCGTCAGCTCAGCCTTGCAAGACCCCAGGCGCCCGCGCTGCACCTGCGACTGTCGCCGCCGCCGTCGCAGTCGGACCAACTGCTGGCAGAATCTTCGTCCGCACGGCCCCAGCTGGAGTTGCACTTGCGGCCGCAAGCCGCCAGGGGGCGCCGCAGAGCGCGTGCGCGCAACGGGGACCACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCATATGA
人GFRAL受体AA序列(SEQ ID NO:4)
MIVFIFLAMGLSLENEYTSQTNNCTYLREQCLRDANGCKHAWRVMEDACNDSDPGDPCKMRNSSYCNLSIQYLVESNFQFKECLCTDDFYCTVNKLLGKKCINKSDNVKEDKFKWNLTTRSHHGFKGMWSCLEVAEACVGDVVCNAQLASYLKACSANGNPCDLKQCQAAIRFFYQNIPFNIAQMLAFCDCAQSDIPCQQSKEALHSKTCAVNMVPPPTCLSVIRSCQNDELCRRHYRTFQSKCWQRVTRKCHEDENCISTLSKQDLTCSGSDDCKAAYIDILGTVLQVQCTCRTITQSEESLCKIFQHMLHRKSCFNYPTLSNVKGMALYTRKHANKITLTGFHSPFNGEVIYAAMCMTVTCGILLLVMVKLRTSRISSKARDPSSIQIPGEL
人GFRAL受体DNA序列(SEQ ID NO:5)
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小鼠GDF15 AA序列(SEQ ID NO:6)
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小鼠活性GDF15 AA序列(SEQ ID NO:7)
AHPRDSCPLGPGRCCHLETVQATLEDLGWSDWVLSPRQLQLSMCVGECPHLYRSANTHAQIKARLHGLQPDKVPAPCCVPSSYTPVVLMHRTDSGVSLQTYDDLVARGCHCA
小鼠GDF15 DNA序列(SEQ ID NO:8)
ATGGCCCCGCCCGCGCTCCAGGCCCAGCCTCCAGGCGGCTCTCAACTGAGGTTCCTGCTGTTCCTGCTGCTGTTGCTGCTGCTGCTGTCATGGCCATCGCAGGGGGACGCCCTGGCAATGCCTGAACAGCGACCCTCCGGCCCTGAGTCCCAACTCAACGCCGACGAGCTACGGGGTCGCTTCCAGGACCTGCTGAGCCGGCTGCATGCCAACCAGAGCCGAGAGGACTCGAACTCAGAACCAAGTCCTGACCCAGCTGTCCGGATACTCAGTCCAGAGGTGAGATTGGGGTCCCACGGCCAGCTGCTACTCCGCGTCAACCGGGCGTCGCTGAGTCAGGGTCTCCCCGAAGCCTACCGCGTGCACCGAGCGCTGCTCCTGCTGACGCCGACGGCCCGCCCCTGGGACATCACTAGGCCCCTGAAGCGTGCGCTCAGCCTCCGGGGACCCCGTGCTCCCGCATTACGCCTGCGCCTGACGCCGCCTCCGGACCTGGCTATGCTGCCCTCTGGCGGCACGCAGCTGGAACTGCGCTTACGGGTAGCCGCCGGCAGGGGGCGCCGAAGCGCGCATGCGCACCCAAGAGACTCGTGCCCACTGGGTCCGGGGCGCTGCTGTCACTTGGAGACTGTGCAGGCAACTCTTGAAGACTTGGGCTGGAGCGACTGGGTGCTGTCCCCGCGCCAGCTGCAGCTGAGCATGTGCGTGGGCGAGTGTCCCCACCTGTATCGCTCCGCGAACACGCATGCGCAGATCAAAGCACGCCTGCATGGCCTGCAGCCTGACAAGGTGCCTGCCCCGTGCTGTGTCCCCTCCAGCTACACCCCGGTGGTTCTTATGCACAGGACAGACAGTGGTGTGTCACTGCAGACTTATGATGACCTGGTGGCCCGGGGCTGCCACTGCGCTTGA
小鼠GFRAL受体AA序列(SEQ ID NO:9)
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小鼠GFRAL受体DNA序列(SEQ ID NO:10)
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用于生成针对GFRAL的小鼠抗体的重组蛋白抗原(SEQ ID NO:11)
DHHHHHHAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSRDELTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGRAQTNDCAHLIQKCLIDANGCEQSWRSMEDTCLTPGDSCKINNSLHCNLSIQALVEKNFQFKECLCMDDLHCTVNKLFGKKCTNKTDNMEKDNKDKWNLTTTPFYHGFKQMQSCLEVTEACVGDVVCNAQLALYLKACSANGNLCDVKHCQAAIRFFYQNMPFNTAQMLAFCDCAQSDIPCQQSKETLHSKPCALNIVPPPTCLSVIHTCRNDELCRTHYRTFQTECWPHITGKCHEDETCISMLGKQDLTCSGSESCRAAFLGTFGTVLQVPCACRGVTQAEEHVCMIFQHMLHSKSCFNYPTPNVKDISSYEKKNSKE
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> GFRAL受体疗法
<130> P20949
<150> PCT/CN2016/074809
<151> 2016-02-29
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 308
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Pro Gly Gln Glu Leu Arg Thr Val Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu
1 5 10 15
Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Leu Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu
20 25 30
Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Glu Leu His Ser
35 40 45
Glu Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu
50 55 60
Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu
65 70 75 80
Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly
85 90 95
Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu
100 105 110
Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln
130 135 140
Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser
145 150 155 160
Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala
165 170 175
Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Gln Ala Ala Arg Gly Arg
180 185 190
Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly
195 200 205
Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly
210 215 220
Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys
225 230 235 240
Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln
245 250 255
Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro
260 265 270
Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr
275 280 285
Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp
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Cys His Cys Ile
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<211> 112
<212> PRT
<213> 智人
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Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 394
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Ile Val Phe Ile Phe Leu Ala Met Gly Leu Ser Leu Glu Asn Glu
1 5 10 15
Tyr Thr Ser Gln Thr Asn Asn Cys Thr Tyr Leu Arg Glu Gln Cys Leu
20 25 30
Arg Asp Ala Asn Gly Cys Lys His Ala Trp Arg Val Met Glu Asp Ala
35 40 45
Cys Asn Asp Ser Asp Pro Gly Asp Pro Cys Lys Met Arg Asn Ser Ser
50 55 60
Tyr Cys Asn Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Val Glu Ser Asn Phe Gln Phe
65 70 75 80
Lys Glu Cys Leu Cys Thr Asp Asp Phe Tyr Cys Thr Val Asn Lys Leu
85 90 95
Leu Gly Lys Lys Cys Ile Asn Lys Ser Asp Asn Val Lys Glu Asp Lys
100 105 110
Phe Lys Trp Asn Leu Thr Thr Arg Ser His His Gly Phe Lys Gly Met
115 120 125
Trp Ser Cys Leu Glu Val Ala Glu Ala Cys Val Gly Asp Val Val Cys
130 135 140
Asn Ala Gln Leu Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Cys Ser Ala Asn Gly Asn
145 150 155 160
Pro Cys Asp Leu Lys Gln Cys Gln Ala Ala Ile Arg Phe Phe Tyr Gln
165 170 175
Asn Ile Pro Phe Asn Ile Ala Gln Met Leu Ala Phe Cys Asp Cys Ala
180 185 190
Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu Ala Leu His Ser Lys
195 200 205
Thr Cys Ala Val Asn Met Val Pro Pro Pro Thr Cys Leu Ser Val Ile
210 215 220
Arg Ser Cys Gln Asn Asp Glu Leu Cys Arg Arg His Tyr Arg Thr Phe
225 230 235 240
Gln Ser Lys Cys Trp Gln Arg Val Thr Arg Lys Cys His Glu Asp Glu
245 250 255
Asn Cys Ile Ser Thr Leu Ser Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser
260 265 270
Asp Asp Cys Lys Ala Ala Tyr Ile Asp Ile Leu Gly Thr Val Leu Gln
275 280 285
Val Gln Cys Thr Cys Arg Thr Ile Thr Gln Ser Glu Glu Ser Leu Cys
290 295 300
Lys Ile Phe Gln His Met Leu His Arg Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro
305 310 315 320
Thr Leu Ser Asn Val Lys Gly Met Ala Leu Tyr Thr Arg Lys His Ala
325 330 335
Asn Lys Ile Thr Leu Thr Gly Phe His Ser Pro Phe Asn Gly Glu Val
340 345 350
Ile Tyr Ala Ala Met Cys Met Thr Val Thr Cys Gly Ile Leu Leu Leu
355 360 365
Val Met Val Lys Leu Arg Thr Ser Arg Ile Ser Ser Lys Ala Arg Asp
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Pro Ser Ser Ile Gln Ile Pro Gly Glu Leu
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<212> DNA
<213> 智人
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atgatagtgt ttattttctt ggctatgggg ttaagcttgg aaaatgaata cacttcccaa 60
accaataatt gcacatattt aagagagcaa tgcttacgtg atgcaaatgg atgtaaacat 120
gcttggagag taatggaaga tgcctgcaat gattcagatc caggtgaccc ctgcaagatg 180
aggaattcat catactgtaa cctgagtatc cagtacttag tggaaagcaa tttccaattt 240
aaagagtgtc tttgcactga tgacttctat tgtactgtga acaaactgct tggaaaaaaa 300
tgtatcaata aatcagataa cgtgaaagag gataaattca aatggaatct aactacacgt 360
tcccatcatg gattcaaagg gatgtggtcc tgtttggaag tggcagaggc atgtgtaggg 420
gatgtggtct gtaatgcaca gttggcctct taccttaaag cttgctcagc aaatggaaat 480
ccgtgtgatc tgaaacagtg ccaagcagcc atacggttct tctatcaaaa tatacctttt 540
aacattgccc agatgttggc tttttgtgac tgtgctcaat ctgatatacc ttgtcagcag 600
tccaaagaag ctcttcacag caagacatgt gcagtgaaca tggttccacc ccctacttgc 660
ctcagtgtaa ttcgcagctg ccaaaatgat gaattatgca ggaggcacta tagaacattt 720
cagtcaaaat gctggcagcg tgtgactaga aagtgccatg aagatgagaa ttgcattagc 780
accttaagca aacaggacct cacttgttca ggaagtgatg actgcaaagc tgcttacata 840
gatatccttg ggacggtcct tcaagtgcaa tgtacctgta ggaccattac acaaagtgag 900
gaatctttgt gtaagatttt ccagcacatg cttcatagaa aatcatgttt caattatcca 960
accctgtcta atgtcaaagg catggcattg tatacaagaa aacatgcaaa caaaatcact 1020
ttaactggat ttcattcccc cttcaatgga gaagtaatct atgctgccat gtgcatgaca 1080
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<212> PRT
<213> 小家鼠
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Met Ala Pro Pro Ala Leu Gln Ala Gln Pro Pro Gly Gly Ser Gln Leu
1 5 10 15
Arg Phe Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Trp Pro
20 25 30
Ser Gln Gly Asp Ala Leu Ala Met Pro Glu Gln Arg Pro Ser Gly Pro
35 40 45
Glu Ser Gln Leu Asn Ala Asp Glu Leu Arg Gly Arg Phe Gln Asp Leu
50 55 60
Leu Ser Arg Leu His Ala Asn Gln Ser Arg Glu Asp Ser Asn Ser Glu
65 70 75 80
Pro Ser Pro Asp Pro Ala Val Arg Ile Leu Ser Pro Glu Val Arg Leu
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Gly Ser His Gly Gln Leu Leu Leu Arg Val Asn Arg Ala Ser Leu Ser
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Gln Gly Leu Pro Glu Ala Tyr Arg Val His Arg Ala Leu Leu Leu Leu
115 120 125
Thr Pro Thr Ala Arg Pro Trp Asp Ile Thr Arg Pro Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Leu Ser Leu Arg Gly Pro Arg Ala Pro Ala Leu Arg Leu Arg Leu Thr
145 150 155 160
Pro Pro Pro Asp Leu Ala Met Leu Pro Ser Gly Gly Thr Gln Leu Glu
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Leu Arg Leu Arg Val Ala Ala Gly Arg Gly Arg Arg Ser Ala His Ala
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His Pro Arg Asp Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys His Leu
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Glu Thr Val Gln Ala Thr Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ser Asp Trp Val
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Leu Ser Pro Arg Gln Leu Gln Leu Ser Met Cys Val Gly Glu Cys Pro
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His Leu Tyr Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Ile Lys Ala Arg Leu
245 250 255
His Gly Leu Gln Pro Asp Lys Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ser
260 265 270
Ser Tyr Thr Pro Val Val Leu Met His Arg Thr Asp Ser Gly Val Ser
275 280 285
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Val Ala Arg Gly Cys His Cys Ala
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<212> PRT
<213> 小家鼠
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Ala His Pro Arg Asp Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys His
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Leu Glu Thr Val Gln Ala Thr Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ser Asp Trp
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Val Leu Ser Pro Arg Gln Leu Gln Leu Ser Met Cys Val Gly Glu Cys
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Pro His Leu Tyr Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Ile Lys Ala Arg
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Ser Ser Tyr Thr Pro Val Val Leu Met His Arg Thr Asp Ser Gly Val
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245 250 255
Thr Cys Ile Ser Met Leu Gly Lys Gln Asp Leu Thr Cys Ser Gly Ser
260 265 270
Glu Ser Cys Arg Ala Ala Phe Leu Gly Thr Phe Gly Thr Val Leu Gln
275 280 285
Val Pro Cys Ala Cys Arg Gly Val Thr Gln Ala Glu Glu His Val Cys
290 295 300
Met Ile Phe Gln His Met Leu His Ser Lys Ser Cys Phe Asn Tyr Pro
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Thr Pro Asn Val Lys Asp Ile Ser Ser Tyr Glu Lys Lys Asn Ser Lys
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Glu Ile Thr Leu Thr Gly Phe Asn Ser Phe Phe Asn Gly Glu Leu Leu
340 345 350
Tyr Val Val Val Cys Met Ala Val Thr Cys Gly Ile Leu Phe Leu Val
355 360 365
Met Leu Lys Leu Arg Ile Gln Ser Glu Lys Arg Asp Pro Ser Ser Ile
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Glu Ile Ala Gly Gly Val Ile Ile Gln
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<211> 1182
<212> DNA
<213> 小家鼠
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gatgtggttt gtaatgcaca gttggccctt taccttaaag catgctcagc aaatggaaat 480
ctgtgtgatg tgaaacactg ccaagcagcc atacggttct tctatcaaaa tatgcctttt 540
aacactgccc agatgttggc tttttgtgac tgtgctcaat ctgatatacc ctgtcagcaa 600
tccaaagaaa ctcttcacag caagccatgt gcactgaata tagttccacc ccccacttgc 660
ctcagtgtaa ttcacacttg ccgaaatgat gaattatgca ggacacacta ccgaacattc 720
cagacagaat gctggcccca cataactggg aagtgccatg aagatgagac ctgcattagc 780
atgttaggca agcaagacct tacttgttct gggagtgaga gctgcagggc tgccttccta 840
ggaacctttg ggacagtcct gcaagtaccc tgtgcttgca ggggcgttac acaggctgaa 900
gaacacgtgt gcatgatttt ccagcacatg cttcatagca aatcgtgttt caattaccca 960
actcctaatg tcaaagacat ttcctcatat gaaaaaaaga attcaaaaga aattactctg 1020
actggattca attctttctt caatggagaa ctactctatg ttgttgtgtg catggcagtt 1080
acctgtggaa ttcttttctt ggtgatgctc aagttaagga tacaaagtga aaaaagagat 1140
ccctcatcca tcgaaatagc tggaggtgtc atcattcagt ga 1182
<210> 11
<211> 550
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 11
Asp His His His His His His Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
20 25 30
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
35 40 45
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
50 55 60
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
65 70 75 80
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
85 90 95
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
100 105 110
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Lys
115 120 125
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
145 150 155 160
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Val Pro Val Leu Asp
165 170 175
Ser Asp Gly Ser Phe Arg Leu Ala Ser Tyr Leu Thr Val Asp Lys Ser
180 185 190
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
195 200 205
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Arg Ala Gln Thr Asn Asp Cys Ala His Leu
225 230 235 240
Ile Gln Lys Cys Leu Ile Asp Ala Asn Gly Cys Glu Gln Ser Trp Arg
245 250 255
Ser Met Glu Asp Thr Cys Leu Thr Pro Gly Asp Ser Cys Lys Ile Asn
260 265 270
Asn Ser Leu His Cys Asn Leu Ser Ile Gln Ala Leu Val Glu Lys Asn
275 280 285
Phe Gln Phe Lys Glu Cys Leu Cys Met Asp Asp Leu His Cys Thr Val
290 295 300
Asn Lys Leu Phe Gly Lys Lys Cys Thr Asn Lys Thr Asp Asn Met Glu
305 310 315 320
Lys Asp Asn Lys Asp Lys Trp Asn Leu Thr Thr Thr Pro Phe Tyr His
325 330 335
Gly Phe Lys Gln Met Gln Ser Cys Leu Glu Val Thr Glu Ala Cys Val
340 345 350
Gly Asp Val Val Cys Asn Ala Gln Leu Ala Leu Tyr Leu Lys Ala Cys
355 360 365
Ser Ala Asn Gly Asn Leu Cys Asp Val Lys His Cys Gln Ala Ala Ile
370 375 380
Arg Phe Phe Tyr Gln Asn Met Pro Phe Asn Thr Ala Gln Met Leu Ala
385 390 395 400
Phe Cys Asp Cys Ala Gln Ser Asp Ile Pro Cys Gln Gln Ser Lys Glu
405 410 415
Thr Leu His Ser Lys Pro Cys Ala Leu Asn Ile Val Pro Pro Pro Thr
420 425 430
Cys Leu Ser Val Ile His Thr Cys Arg Asn Asp Glu Leu Cys Arg Thr
435 440 445
His Tyr Arg Thr Phe Gln Thr Glu Cys Trp Pro His Ile Thr Gly Lys
450 455 460
Cys His Glu Asp Glu Thr Cys Ile Ser Met Leu Gly Lys Gln Asp Leu
465 470 475 480
Thr Cys Ser Gly Ser Glu Ser Cys Arg Ala Ala Phe Leu Gly Thr Phe
485 490 495
Gly Thr Val Leu Gln Val Pro Cys Ala Cys Arg Gly Val Thr Gln Ala
500 505 510
Glu Glu His Val Cys Met Ile Phe Gln His Met Leu His Ser Lys Ser
515 520 525
Cys Phe Asn Tyr Pro Thr Pro Asn Val Lys Asp Ile Ser Ser Tyr Glu
530 535 540
Lys Lys Asn Ser Lys Glu
545 550

Claims (27)

1.降低哺乳动物中的血糖的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。
2.增加哺乳动物中的血糖的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。
3.降低哺乳动物中的体重的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。
4.增加哺乳动物中的体重的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。
5.权利要求2或4中任一项的方法，其中所述化合物通过抑制GDF15的结合来阻断GFRAL受体。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述化合物包含抗体或其片段。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
8.权利要求7的方法，其中所述GFRAL受体具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，且GDF15具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述哺乳动物是小鼠。
10.权利要求9的方法，其中所述GFRAL受体具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列，且GDF15具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起施用。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述化合物与GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种一起施用。
13.药物组合物，其包含激动GFRAL受体的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.药物组合物，其包含拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求13或14的组合物，其还包含GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种。
16.权利要求15的组合物，其中将所述化合物和GLP-1、胰岛素、胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂和胰高血糖素中的一种或多种融合。
17.分离的化合物，其激动GFRAL受体。
18.分离的化合物，其拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体。
19.权利要求16或17的化合物，其中所述化合物是抗体或其片段。
20.权利要求19的化合物，其中所述抗体或其片段与GDF15结合GFRAL上的相同表位或氨基酸区域。
21.权利要求17或18的化合物，其中所述化合物是与GDF15结合GFRAL上的相同表位或氨基酸区域的肽或蛋白。
22.治疗哺乳动物中的糖尿病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。
23.治疗哺乳动物中的肥胖症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的激动GFRAL受体的化合物。
24.治疗哺乳动物中的恶病质的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的拮抗、抑制、中和或阻断GFRAL受体的化合物。
25.蛋白，其包含(a)不溶性人GFRAL受体的结合GDF15的可溶性片段，其中所述不溶性人GFRAL受体特异性结合人GDF15，和(b)人免疫球蛋白IgG重链的恒定区的除了所述恒定区的第一个结构域之外的所有结构域；其中所述蛋白特异性结合人GDF15。
26.权利要求25的蛋白，其中所述不溶性人GFRAL受体包含SEQ ID NO:4。
27.权利要求25的蛋白，其中所述蛋白基本上由以下组成：不溶性人GFRAL受体的细胞外区域和人IgG免疫球蛋白重链的恒定区的除了所述恒定区的第一个结构域之外的所有结构域。
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