CN108675956A - 一种尼可刹米的制备方法 - Google Patents
一种尼可刹米的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108675956A CN108675956A CN201810323486.0A CN201810323486A CN108675956A CN 108675956 A CN108675956 A CN 108675956A CN 201810323486 A CN201810323486 A CN 201810323486A CN 108675956 A CN108675956 A CN 108675956A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nikethamidum
- certain amount
- added dropwise
- niacin
- method preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备尼可刹米的方法，制备方法包括：S1、在反应瓶中，加入一定量的溶剂、一定量烟酸，混合搅拌30‑40min，冷却室温；S2、边搅拌边滴加一定量的有机胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；S3、当体系温度升至70‑80℃时，滴加一定量的副产物抑制剂和混合溶液A，滴加完毕后，反应体系升温回流30min；S4、继续搅拌冷却至室温，滴加一定量的氢氧化钠溶液，至水层的PH8‑9左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。本发明提供的制备尼可刹米的方法，产物得率高，副产物少，且易于处理，相比于其他方法更为绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种制备尼可刹米的方法。
背景技术
尼可刹米又称烟酰乙胺，为无色或微黄色的油状液体，稍有特臭及苦味。沸点296～300℃(0.1MPa)。折射率1.525～1.526，能与水、乙醇、氯仿任意混合。由尼古丁)酸与苯磺酰二乙胺反应制得。能选择性兴奋延髓呼吸中枢，并作用于颈动脉体、主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，微弱兴奋血管运动中枢。适用于中枢性呼吸及循环衰竭、中枢抑制药物中毒的解救。制剂为注射剂。尼可刹米生产主要采用易得的烟酸和二乙胺为原料进行制备，但从化学上二者直接反应的活性较差，一般要用到活化试剂。
常用的制备尼可刹米的方法，专利文献(US.1403117)条用氯化亚砜为活化试剂，专利(CN104387319)条用草酰氯为活化试剂，专利(PL43588)使用三氯氧磷作为活化试剂，这些活化剂的作用为，在反应过程中将烟酸在体系中变为活泼的中间体酰卤或酐而与二乙胺进一步反应，这些活化试剂都有一个明显的弊端，即副产物至少有两种，从而使后处理的废液中成分复杂，难于回收或处理。
本发明提供的一种尼可刹米的制备方法，用三光气(碳酸三氯甲基酯)为活化试剂，在反应过程中生成二氧化碳和氯化氢，只需要用水处理氯化氢为盐酸，和反应液的后处理中的液碱中和得相应产品的盐酸盐，最终的废液中含氯化钠，该工艺废水大幅度减少且成份较为单纯，易于处理，相比于其他方法更为绿色环保。
发明内容
为解决现有方法制备尼可刹米产率低，副产物多，后处理的废液中成分复杂，难于回收和处理等问题。
本发明提供的一种尼可刹米的制备方法，用三光气(碳酸三氯甲基酯)为活化试剂，代替传统的活化试剂，在活化试剂和副产物抑制剂的作用下得到高纯度的尼可刹米(烟酰乙胺)，在反应过程中生成二氧化碳和氯化氢，只需要用水处理氯化氢为盐酸，和反应液的后处理中的液碱中和得相应产品的盐酸盐，最终的废液中含氯化钠，该工艺废水大幅度减少且成份较为单纯，易于处理，相比于其他方法更为绿色环保。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
S1、在反应瓶中，加入一定量的溶剂及120-130g的烟酸，混合搅拌30-40min，冷却至室温；
S2、边搅拌边往步骤S1的体系中滴加80-90g的有机胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；
S3、：当体系温度升至70-80℃时，滴加一定量的副产物抑制剂和混合溶液A(滴加过程中有HCl放出，注意水吸收)，滴加完毕后，反应体系恒温回流30min；
所述混合溶液A为一定量的活化试剂和三氯乙烷的混合液，其用量为
步骤S1中溶剂的2-2.2倍；；
S4、继续搅拌冷却至室温，滴加30-40ml的氢氧化钠溶液，至水层的pH8-9左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。
作为优选，所述S1中溶剂为三氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或1，1，1，2-四氯乙烷，与烟酸的体积质量比为25∶(12-15)，体积单位ml，质量单位g。
更优选，所述溶剂为三氯乙烷，与烟酸的体积质量比为25∶13。
作为优选，所述S2中有机胺为乙二胺、二乙基乙二胺或四甲基乙二胺，有机胺与烟酸的质量比为(8-9)∶(12-13)。
更优选，所述有机胺为乙二胺，与烟酸的用量比为8∶13。
作为优选，所述活化试剂和三氯乙烷的混合液中二者的质量配比为(29-30)∶(25-26)，所述活化试剂为三光气。
更优选，所述活化试剂与三氯乙烷的质量比为29∶26。
作为优选，所述S3中副产物抑制剂为硫脲衍生物，添加量为烟酸质量的2-3％。
优选的，所述硫脲衍生物为乙烯硫脲、N-甲基硫脲、4-甲基-硫代氨基脲或苯甲酰基硫脲中的任意一种。
本专利中的活化试剂为三光气，就活化剂的作用而言，其存在能够控制反应原料的基团之间的电位差，提高反应效率，但实践中发现，会同步产生大量的副反应生，为此在反应添加了一定量的副产物抑制剂，作为有机物的硫脲衍生物的基团体积较大，反应原料的基团之间形成架桥作用，控制反应往目标产物进行。活化试剂剂和副产物抑制剂的协同作用使得反应可控、产物得率高，副产物少。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种一种尼可刹米的制备方法，用三光气(碳酸三氯甲基酯)为活化试剂，代替传统的活化试剂，在活化试剂和副产物抑制剂的作用下得到高纯度的尼可刹米(烟酰乙胺)，在反应过程中生成二氧化碳和氯化氢，只需要用水处理氯化氢为盐酸，和反应液的后处理中的液碱中和得相应产品的盐酸盐，最终的废液中含氯化钠，该工艺废水大幅度减少且成份较为单纯，易于处理，相比于其他方法更为绿色环保。
附图说明
图1为用三光气为活化试剂将烟酸转化成烟酰乙胺的反应式。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1：
一种制备尼可刹米的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、在反应瓶中，加入250ml的三氯乙烷及120g的烟酸，混合搅拌30min，冷却室温；
S2、边搅拌边滴加80g的乙二胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；
S3、：当体系温度升至70℃时，滴加24g的副产物抑制剂和500ml混合溶液A(滴加过程中有HCl放出，注意水吸收)，滴加完毕后，反应体系升温回流30min；
S4、继续搅拌冷却至室温，滴加30ml的氢氧化钠溶液，至水层的pH8左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。
所述混合溶液A为一定量的三光气和三氯乙烷的混合液，三光气和三氯乙烷的质量配比为29∶25，副产物抑制剂为乙烯硫脲。
实施例2：
一种制备尼可刹米的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、在反应瓶中，加入250ml的1，1，1-三氯乙烷及130g的烟酸，混合搅拌35min，冷却室温；
S2、边搅拌边滴加85g的二乙基乙二胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；
S3、当体系温度升至75℃时，滴加39g的硫脲衍生物和550ml混合溶液A(滴加过程中有HCl放出，注意水吸收)，滴加完毕后，反应体系升温回流30min；
S4、继续搅拌冷却至室温，滴加35ml的氢氧化钠溶液，至水层的pH8.5左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。
所述混合溶液A为一定量的三光气和三氯乙烷的混合液，三光气和三氯乙烷的质量配比为15∶13，副产物抑制剂为N-甲基硫脲。
实施例3：
一种制备尼可刹米的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、在反应瓶中，加入250ml 1，1，1，2-四氯乙烷及150g的烟酸，混合搅拌40min，冷却室温；
S2、边搅拌边滴加90g的四甲基乙二胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；
S3、：当体系温度升至80℃时，滴加37.5g的硫脲衍生物和525ml混合溶液A(滴加过程中有HCl放出，注意水吸收)，滴加完毕后，反应体系升温回流30min；
S4、继续搅拌冷却至室温，滴加40ml的氢氧化钠溶液，至水层的pH9左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。
所述混合溶液A为一定量的三光气和三氯乙烷的混合液，三光气和三氯乙烷的质量配比为29∶26，副产物抑制剂为苯甲酰基硫脲。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (8)
1.一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、在反应瓶中，加入一定量的溶剂、一定量烟酸，混合搅拌30-40min，冷却至室温；
S2、边搅拌边往步骤S1的体系中滴加一定量的有机胺，使反应混合物体系温度缓慢上升；
S3、当体系温度升至70-80℃时，滴加一定量的副产物抑制剂和混合溶液A，滴加完毕后，反应体系恒温回流30min；
所述混合溶液A为一定量的活化试剂和三氯乙烷的混合液，其用量为步骤S1中溶剂的2-2.2倍；
S4、继续搅拌冷却至室温，滴加一定量的氢氧化钠溶液，至水层的pH8-9左右，分出有机层，水层再以三氯乙烷提取二次，合并有机层，浓缩减压蒸馏，收集产品尼可刹米。
2.如权利要求1所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述S1中溶剂为三氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或1，1，1，2-四氯乙烷，溶剂的体积ml与烟酸的质量g之比为25∶(12-15)。
3.如权利要求2所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述S1中溶剂为三氯乙烷，溶剂的体积ml与烟酸的质量g之比为25∶13。
4.如权利要求1所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述S2中有机胺为乙二胺、二乙基乙二胺或四甲基乙二胺，有机胺与烟酸的质量比为(8-9)∶(12-13)。
5.如权利要求4所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述S2中有机胺为乙二胺，与烟酸的用量比为8∶13。
6.如权利要求1所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，活化试剂和三氯乙烷的质量配比为(29-30)∶(25-26)，所述活化试剂为三光气。
7.如权利要求1所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述S3中副产物抑制剂为硫脲衍生物，添加量为烟酸质量的2-3％。
8.如权利要求7所述的一种制备尼可刹米的方法，其特征在于，所述硫脲衍生物为乙烯硫脲、N-甲基硫脲、4-甲基-硫代氨基脲或苯甲酰基硫脲中的任意一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810323486.0A CN108675956A (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种尼可刹米的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810323486.0A CN108675956A (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种尼可刹米的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108675956A true CN108675956A (zh) | 2018-10-19 |
Family
ID=63799948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810323486.0A Pending CN108675956A (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 一种尼可刹米的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108675956A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109748866A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-05-14 | 杭州金仕源医药化工有限公司 | 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040116479A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-17 | Fortuna Haviv | Method of inhibiting angiogenesis |
| CN102002009A (zh) * | 2010-10-18 | 2011-04-06 | 齐鲁制药有限公司 | 一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法 |
| CN102126986A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-07-20 | 浙江司太立制药有限公司 | 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂 |
| CN102311369A (zh) * | 2011-09-13 | 2012-01-11 | 吴江桃源染料有限公司 | 1-氨基-2-（4-磺酸偶氮苯）-8-羟基-3,6-双磺酸的制备工艺 |
| CN103833724A (zh) * | 2012-11-20 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一种5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法 |
| CN104387319A (zh) * | 2014-12-07 | 2015-03-04 | 河南领先科技药业有限公司 | 一种n,n-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-12 CN CN201810323486.0A patent/CN108675956A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040116479A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-17 | Fortuna Haviv | Method of inhibiting angiogenesis |
| CN102002009A (zh) * | 2010-10-18 | 2011-04-06 | 齐鲁制药有限公司 | 一种5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的制备方法 |
| CN102126986A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-07-20 | 浙江司太立制药有限公司 | 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂 |
| CN102311369A (zh) * | 2011-09-13 | 2012-01-11 | 吴江桃源染料有限公司 | 1-氨基-2-（4-磺酸偶氮苯）-8-羟基-3,6-双磺酸的制备工艺 |
| CN103833724A (zh) * | 2012-11-20 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一种5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法 |
| CN104387319A (zh) * | 2014-12-07 | 2015-03-04 | 河南领先科技药业有限公司 | 一种n,n-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109748866A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-05-14 | 杭州金仕源医药化工有限公司 | 一种n,n-二乙基烟酰胺的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2812304T3 (en) | CARBOXYLATE ACID | |
| CN102241606B (zh) | 一种n-氰乙基苯胺的清洁生产方法 | |
| CN103097298A (zh) | 盐水纯化方法 | |
| JP2013528575A (ja) | 廃硫酸から有機第３級アミンを回収する方法 | |
| CN108675956A (zh) | 一种尼可刹米的制备方法 | |
| CN103896808A (zh) | 一种制备偶氮二异丁腈的方法 | |
| CN107686468A (zh) | 一种溶剂中含有1，2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮的回收方法 | |
| CN105152976A (zh) | 氰基乙酯制备方法的改进工艺 | |
| CN107308883A (zh) | 一种由松香基氨基酸表面活性剂形成的稳定泡沫 | |
| CN106477525A (zh) | 一种氯代反应尾气氯化氢脱氯气净化方法 | |
| CN106608858A (zh) | 一种硫噻唑生产工艺 | |
| CN105218366A (zh) | 一种三乙酸甘油酯的制备方法 | |
| CA2604268A1 (en) | Processes for production and purification of normal propyl bromide | |
| CN104876836B (zh) | 利用溴代沙坦联苯废渣制备溴代沙坦联苯的方法 | |
| CN106083893B (zh) | 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法 | |
| CN104230743B (zh) | 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法 | |
| CN104151351A (zh) | 乙基氯化物去水解氯化生产的方法 | |
| US2227948A (en) | Production of epichlorhydrin | |
| CN106478573A (zh) | 一种医药级脱氢乙酸钠的制备方法 | |
| CN106986762A (zh) | 一种制备dl‑扁桃酸的工艺 | |
| CN101525318B (zh) | 2,6-二甲基-n-十三烷基吗啉的生产方法 | |
| CN105693510A (zh) | 一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法 | |
| CN108821938A (zh) | 一种制备4-氯-2-（三氟乙酰）-苯胺盐酸盐副产物的分离方法 | |
| CN102906069A (zh) | 二环己基二硫化物的制造方法 | |
| CN111138348A (zh) | 一种4-氰基吡啶制备工艺中4-甲基吡啶的回收方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181019 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |