CN108659008B - 头孢丙烯母液套用工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢丙烯母液套用工艺，包括以下步骤:(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值，(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温，控温搅拌，静置，分液；(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至‑5℃以下，控温加入二甲基甲酰胺，加入丙酮洗液，搅拌，过滤，收集滤液；(4)将滤液降温，滴加氨水，调节pH值，降温，搅拌，过滤，收集滤饼，使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，真空干燥得头孢丙烯粗品；以及(5)头孢丙烯粗品精制。该套用工艺简单，操作方便，大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，经济效益和环境效益显著。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种头孢丙烯母液套用工艺。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil)化学名称：(6R,7R)-7【(R)-2-氨基-2-(对羟基-苯基)乙酰氨基】-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-(4,2,0)辛-2-烯-2羧酸-纯化水合物，是美国百时美施贵宝(Bristol-Myer Squibb)公司研制并于1992年在美国上市的第二代新型广谱口服头孢菌素，常用于成人上下呼吸道感染、泌尿道感染和肠道感染，儿童中耳炎、扁桃体炎、肺炎等上下呼吸道感染、泌尿***感染和肠道感染，目前工业化生产使用的工艺，在合成提取后的头孢丙烯母液中及洗液中往往残留一定量的头孢丙烯，如果不回收会造成严重的环境污染，回收时需要使用大量的二甲基甲酰胺及丙酮，会造成资源的浪费。
美国专利US200511357、中国专利CN101024649报道的头孢丙烯的合成主要是以头孢母核为起始原料，经Wittig反应在3-位引入丙烯基，7-位脱去保护基后引入侧链，最后在酸的作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基上的保护基，水解得到头孢丙烯一水合物，采用这几种方法总收率偏低。
世界专利WO2004083172A2、WO2004110399A2，将7-APRA与六甲基二硅胺烷及三甲基氯硅烷反应制得保护基混合溶液，再将对羟基苯甘氨酸邓钾盐与氯甲酸乙酯反应生成相应的活性酯混合液，将保护基混合液和活性酯混合液“一锅法”发生缩合反应，经水解得到头孢丙烯(合成路线如下)，收率提高到132％左右，但在母液中会残留较多的头孢丙烯。
中国专利CN102911187A，将头孢丙烯精制母液降温后加二甲基甲酰胺和丙酮处理，得到头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物，经精制得头孢丙烯，此法需要消耗大量的溶剂及能源，得到的产品质量不符合新版药典要求。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢丙烯母液套用工艺，该套用工艺简单，操作方便，大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，经济和环境效益显著。
为实现上述目的，本发明提供了一种头孢丙烯母液套用工艺，包括以下步骤：
(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值；
(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温至5℃-8℃，控温搅拌28-32min，静置，分液；
(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至-5℃以下，进一步将其控温至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌28-32min，过滤，收集滤液；
(4)将滤液降温至10℃-20℃，滴加氨水，调节PH值至6.3-6.8，降温至0℃-5℃，搅拌1.5-2.5h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得头孢丙烯粗品；以及
(5)将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述头孢丙烯粗品，控温至35-45℃，搅拌28-32min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于38-42℃真空干燥3h得头孢丙烯产品；
其中，添加饱和FeCl3溶液的目的是：使其与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)等杂质配位结晶，从而达到除杂的目的；
步骤(2)中，头孢丙烯合成反应为：将7-APRA(头孢丙烯母核)与六甲基二硅胺烷及三甲基氯硅烷反应制得保护基混合溶液，再将对羟基苯甘氨酸邓钾盐与氯甲酸乙酯反应生成相应的活性酯混合液，将保护基混合液和活性酯混合液发生缩合反应，经水解得到头孢丙烯；
步骤(3)中，二甲基甲酰胺的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的8～15倍，丙酮洗液的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的2～5倍；
步骤(4)中，二甲基甲酰胺的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中为7-APRA用量的1～3倍；丙酮的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的1～3倍。
优选地，上述技术方案中，步骤(1)中所述的头孢丙烯母液使用的是头孢丙烯母液套用工艺步骤(5)中头孢丙烯粗品加纯化水精制后所得到的母液，即头孢丙烯粗品精制母液。
优选地，上述技术方案中，步骤(1)中所述饱和FeCl3溶液的用量为头孢丙烯母液用量的0.08-0.11倍。
优选地，上述技术方案中，步骤(1)中加盐酸调节pH值至0.8-1.2。
优选地，上述技术方案中，步骤(2)中控温搅拌30min。
优选地，上述技术方案中，步骤(3)中所述的丙酮洗液使用的是头孢丙烯母液套用工艺的步骤(4)中将滤饼使用二甲基甲酰胺以及丙酮洗涤后所得的洗液；该丙酮洗液主要包括头孢丙烯、纯化水、二甲基甲酰胺和氯化铵。
优选地，上述技术方案中，步骤(3)中搅拌30min。
优选地，上述技术方案中，步骤(4)中搅拌2h。
优选地，上述技术方案中，步骤(5)中搅拌30min。
优选地，上述技术方案中，步骤(5)中40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所涉及的头孢丙烯母液套用工艺大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量：现有工艺回收母液时需加入二甲基甲酰胺和丙酮，而本申请将母液直接套用(不需要回收母液)，不再使用这两种溶剂，因此大大减少了二甲基酰胺及丙酮的用量；另外，现有工艺产生的母液需加二甲基甲酰胺和丙酮制备成粗品，再经精制制备出头孢丙烯，而本申请涉及的头孢丙烯母液套用工艺在加盐酸水解前，使用头孢丙烯母液代替纯化水可达到提高产品收率、省去母液回收时二甲基甲酰胺和丙酮的使用；
(2)本发明公开了一种头孢丙烯母液套用工艺，在不改变头孢丙烯反应工艺的情况下，加入处理后的头孢丙烯粗品精制母液及丙酮洗液，得到头孢丙烯粗品；粗品精制后得头孢丙烯产品，大大提高了收率；
(3)本发明省去了复杂的母液回收操作，在原反应工艺不变的基础上可提高收率10％左右，得到的产品质量符合新版药典标准，这种母液套用工艺简单，操作方便，经济效益和环境效益显著。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。
实施例1:
取28.4g 7-APRA(头孢丙烯母核)，分别加200mL二氯甲烷、15g六甲基二硅胺烷、9.8g三甲基氯硅烷及1g咪唑于三口瓶A中，升温至回流反应3h；
取91.2g对羟基苯甘氨酸邓钾盐，加200mL二氯甲烷与150mL DMF(二甲基甲酰胺)于三口瓶B中，降温至-50℃滴加氯甲酸乙酯，控温-33℃-43℃反应3h；
将反应后三口瓶B中活性酯降温至-50℃以下，滴加三口瓶A中的中保护基混合液，滴毕控温-50℃反应2h制得头孢丙烯，将该制出头孢丙烯的反应液中加入110mL头孢丙烯粗品精制母液与9mL饱和FeCl3溶液，加盐酸调节pH值至1.0，升温至5℃-8℃，控温搅拌30min，静置，分液，将水相降温至-5℃以下，控温至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌30min，过滤，收集滤液，滤液降温至15℃，滴加氨水，调节pH值至6.5，降温至0℃-5℃，搅拌2h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得57.2g头孢丙烯粗品；
将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述粗品，控温35℃搅拌30min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品42g，收率为147.9％，产品纯度99.8％。
实施例2:
取28.4g7-APRA，分别加200mL二氯甲烷、15.5g六甲基二硅胺烷、9.8g三甲基氯硅烷及1g咪唑于三口瓶A中，升温至回流反应3h；
取91.2g对羟基苯甘氨酸邓钾盐，加200mL二氯甲烷与150mLDMF于三口瓶B中，降温至-50℃滴加氯甲酸乙酯，控温-33℃-43℃反应3h；
将反应后三口瓶B中活性酯降温至-50℃以下，滴加三口瓶A中的保护基混合液，滴毕控温-50℃反应2h制得头孢丙烯，将该制出头孢丙烯的反应液中加入100mL头孢丙烯粗品精制母液与11mL饱和FeCl3溶液，加盐酸调节pH值至0.8，升温至8℃，搅拌30min，静置，分液，水相降温至-5℃以下，控温0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌30min，过滤，收集滤液，滤液降温至17℃，滴加氨水，调节pH值至6.3，降温至0℃-5℃，搅拌2h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得56.8g头孢丙烯粗品；
将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述粗品，控温35℃搅拌30min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品41.2g，收率为145％，产品纯度99.8％。
实施例3:
取28.4g7-APRA，分别加200mL二氯甲烷、15.3g六甲基二硅胺烷、9.8g三甲基氯硅烷及1g咪唑于三口瓶A中，升温至回流反应3h；
取91.2g对羟基苯甘氨酸邓钾盐，加200mL二氯甲烷与150mLDMF于三口瓶B中，降温至-50℃滴加氯甲酸乙酯，控温-33℃-43℃反应3h；
将反应后三口瓶B中活性酯降温至-50℃以下，滴加A中保护基混合液，滴毕控温-50℃反应2h制得头孢丙烯，将该制出头孢丙烯的反应液中加入120mL头孢℃丙烯粗品精制母液与10mL饱和FeCl3溶液，加盐酸调节pH值至0.9，升温至6，搅拌30min，静置，分液，水相降温至-5℃以下，控温0℃加入二甲基甲酰胺及丙酮洗液，搅拌30min，过滤，收集滤液，滤液降温至17℃，滴加氨水，调节pH值至6.5，降温至0℃-5℃，搅拌2h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得57.1g头孢丙烯粗品；
将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述粗品，控温35℃搅拌30min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品42.1g，收率为148.2％，产品纯度99.7％。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (6)
1.一种头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液,；
(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，加盐酸调节pH值至1.0，升温至5℃-8℃，控温搅拌28-32min，静置，分液；
(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至-5℃以下，进一步将水相层控温至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌28-32min，过滤，收集滤液；
(4)将滤液降温至10℃～20℃，滴加氨水，调节pH值至6.3-6.8，降温至0℃-5℃，搅拌1.5-2.5h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得头孢丙烯粗品；以及
(5)将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述头孢丙烯粗品，控温至35-45℃，搅拌28-32min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于38-42℃真空干燥3h得头孢丙烯产品；
其中，步骤(1)中所述的头孢丙烯母液使用的是头孢丙烯母液套用工艺步骤(5)中头孢丙烯粗品加纯化水精制后所得到的母液；
步骤(3)中所述的丙酮洗液使用的是头孢丙烯母液套用工艺的步骤(4)中将滤饼使用二甲基甲酰胺以及丙酮洗涤后所得的洗液；
步骤(1)中所述饱和FeCl3溶液的用量为头孢丙烯母液用量的0.08-0.11倍。
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(2)中控温搅拌30min。
3.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(3)中搅拌30min。
4.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(4)中搅拌2h。
5.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(5)中搅拌30min。
6.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(5)中40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品。
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