CN108658834A

CN108658834A - 一种吲哚酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN108658834A
Application number: CN201710208352.XA
Authority: CN
Inventors: 南发俊; 张仰明; 尹建朋; 战得胜; 马辉; 刘桦楠; 时圣杰
Original assignee: Yantai Institute Of Drug Research
Current assignee: Yantai Institute Of Drug Research
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2018-10-16
Anticipated expiration: 2037-03-31
Also published as: CN108658834B

Abstract

本发明公开了一种吲哚酮衍生物的制备方法。本发明的方法，以苯丙炔酸和苯胺为起始原料，依次经过缩合、亲核取代、钯催化偶联、水解四步，得到所述吲哚酮衍生物。本发明的方法，原料易得，操作简便，生产效率高，易于放大生产，且产物总收率高、易于纯化。

Description

一种吲哚酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，涉及一种4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸的制备方法。

背景技术

近年来，缺血性心脏病的发病率不断上升，严重威胁人类健康。冠状动脉血流量降低，导致心肌细胞损伤甚至死亡，是导致缺血性心脏病的主要原因。目前的治疗措施主要包括动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等现代技术使心脏实现血液再灌注。可是心肌缺血再灌注本身亦可导致心肌损伤，甚至在血管开放后还会引起比血管闭塞时更严重的急性心肌损伤，导致严重的心律失常，心肌坏死面积扩大，心脏破裂甚至死亡。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为心肌缺血再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI)。随着动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术、心脏外科体外循环、心肺脑复苏和器官移植等方法的建立和推广应用，MIRI已成为阻碍心肌从再灌注疗法中获得最佳疗效的主要难题，因而已成为现阶段亟待解决的重大临床问题(柴峰等，心肌缺血再灌注损伤所致血管功能障碍研究进展，中国实用医药，2014,9,259-260)。

化合物4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸(简称YLF466D)、其药用盐、药用酯、结晶水合物、溶剂合物或它们中的多种的混合物，能够用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物(CN201510740650.4)。

CN102666485中公开了此系列化合物的数种合成方法，其一如以下所示：

此方法每一步收率都比较低(例如：步骤一收率62％，步骤二收率65％，步骤三收率62％，第四步收率70％)，并且每一步的纯化都需要柱层析纯化，不适合放大生产，并且极大地降低了生产效率。

因此，本领域尚需开发新的适合大规模制备、纯化YLF466D的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大规模制备和纯化吲哚酮衍生物如YLF466D的有效方法。

本发明的第一方面，提供一种吲哚酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

由式I化合物和溴甲基苯甲酸或其酯在碱的作用下进行亲核取代反应制备式II化合物，所述碱为无机碱或有机碱，为氢化钠、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、六甲基硅胺钾中的一种或两种以上的组合(较佳地，所述碱为K₂CO₃或Na₂CO₃或两者的混合物)；

其中固体形式的无机碱的粒度为50目以上，较佳为50-400目或100-400目、150-350目或200-400目；

Y为H或C1-C6烷基，较佳为C1-C4烷基。

在另一优选例中，溴甲基苯甲酸酯为3-溴甲基苯甲酸甲酯。

在另一优选例中，所述亲核取代反应的反应温度为30℃～120℃(优选40℃～60℃)。

在另一优选例中，所述亲核取代反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA(六甲基磷酰三胺)、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的组合；较佳地，所述有机溶液为丙酮、丁酮或两者的混合溶剂。

在另一优选例中，所述制备方法还包括以下步骤：

i)式II化合物与碘苯或其衍生物反应得到式III化合物，其中R为F、Cl、Br或H，Y的定义同前；

ii)式III化合物水解得到式VI所示的吲哚酮衍生物。

在另一优选例中，步骤i)的反应在钯催化剂或镍催化剂催化下进行，所述钯催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、[PdCl₂(dppf)]CH₂Cl₂中的一种或两种以上的组合，所述镍催化剂为NiCl₂、Ni(OAc)₂、Ni(dppp)Cl₂中的一种或两种及以上的组合。

在另一优选例中，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl₂。

在另一优选例中，所述制备方法还包括将步骤i)所得化合物式III化合物进行重结晶纯化的步骤。在另一优选例中，所述重结晶采用的的溶剂为二氯甲烷-乙醇、二氯甲烷-甲醇、二氯甲烷-乙醇-甲醇；较佳为二氯甲烷-乙醇。现有技术中采用柱层析方法，不能进行放大生产，本发明通过重结晶方法，可以得到纯度较高的式III化合物，避免了柱层析纯化步骤。

在另一优选例中，步骤ii)在盐酸/二氧六环或氢氧化钠/二氧六环体系下进行。

在另一优选例中，所述制备方法还包括对步骤ii)得到的吲哚酮衍生物进行重结晶纯化的步骤。现有技术采用制备型HPLC纯化，不适合百克级，乃至公斤级生产；本发明采用重结晶方式，即可快速高效得到纯度98.5％以上的公斤级吲哚酮衍生物。

在另一优选例中，所述重结晶的溶剂为丙酮－水、乙醇－水、丙酮-乙醇、丙酮－乙醇－水；较佳为丙酮－乙醇－水。

在另一优选例中，式I化合物由苯丙炔酸与苯胺通过缩合反应制得。

在另一优选例中，所述缩合反应的反应温度为10-30℃。

在另一优选例中，所述缩合反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为二氯甲烷、甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA(六甲基磷酰三胺)、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环一种或两种以上的混合溶剂(优选二氯甲烷、三氯甲烷或二者的混合溶剂)。

在另一优选例中，所述缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂为DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、DIC(1,3-二异丙基碳二亚胺)、BDDC(1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺)中的一种或两种以上的组合。

本发明的方法，以苯丙炔酸和苯胺为起始原料，反应所需试剂和原料毒性低，原料易得，成本低廉，成本大幅度降低。本发明的方法，条件温和，操作简便，生产效率高，易于放大。产物的纯度和收率都有很大提高，产物总收率高、易于纯化，适合于吲哚酮衍生物如YLF466D的大规模制备。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种成本低廉的适合大规模制备吲哚酮衍生物如YLF466D的方法，以苯胺和苯丙炔酸为原料，依次经过缩合、亲核取代、钯催化偶联、水解反应得到吲哚酮衍生物如YLF466D。本发明的方法原料易得，条件温和，操作简便，生产效率高，易于放大。在此基础上，完成了本发明。

吲哚酮衍生物

本发明中，吲哚酮衍生物、式VI化合物是指具有如下式VI所示的化合物。

式中，R、Y的定义同前。

YLF466D

本发明中，YLF466D，(E)-3-((3-((4-氯苯基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸，4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸均指具有以下结构的化合物：

制备方法

在一优选实施方式中，本发明提供的YLF466D的制备方法包括下列步骤：

(1)苯丙炔酸与苯胺在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到酰胺中间体I(式I化合物)。苯丙炔酸和苯胺在缩合剂作用下在适当溶剂中反应，可以方便地得到酰胺中间体I，使用的缩合剂为DCC、EDC、DIC或BDDC等缩合剂。

(2)在适当的温度下，步骤(1)得到的中间体Ⅰ和3-溴甲基苯甲酸甲酯在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应得到中间体Ⅱ(式II化合物)。

具体地说，取代反应的温度为30℃～120℃，优选40℃～60℃；碱可以是氢化钠、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH等各种无机碱，也可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、六甲基硅胺钾等有机碱，优选氢化钠、K₂CO₃或Na₂CO₃；溶剂可以是甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA(六甲基磷酰三胺)等强极性非质子性溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，苯、甲苯等芳香性溶剂，乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烃类溶剂，异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，优选丙酮、丁酮等酮类溶剂。

(3)步骤(2)得到的中间体Ⅱ在碱性条件与对氯碘苯在钯催化剂的作用下反应得到中间体III(式III化合物)。其中所述的碱可以是K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH等各种无机碱，也可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶等有机碱，优选K₂CO₃或Na₂CO₃；催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂或[PdCl₂(dppf)]CH₂Cl₂，优选Pd(dppf)Cl₂。

(4)步骤(3)得到的中间体III在酸或碱的作用下，加热水解得到YLF466D粗品。

该步转化在盐酸/二氧六环或氢氧化钠/二氧六环体系下进行，以氢氧化钠/二氧六环条件为宜。

由上述方法得到的YLF466D粗品可以通过重结晶进行纯化。重结晶的溶剂可以是丙酮－水、乙醇－水，优选丙酮－乙醇－水作为重结晶溶剂。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的有益之处在于：

(1)现有技术方法步骤的收率普遍太低，并且每一步都采用柱层析的方法纯化，不适合放大生产，并且最终很难得到纯度大于98％的YLF466D。而本发明以方法二中的原料苯丙炔酸与苯胺经EDC直接缩合得到酰胺中间体，原料稳定、易得，反应容易操作，无过多有害试剂的使用，且产率极高(本申请收率95％，对比文件CN102666485中报道收率为62％)，易于放大生产；

(2)本发明制备方法中，式Ⅱ化合物的制备过程中采用便宜易得的无水碳酸钾，其特征在于粒度在50目以上(如200目)，原料式I化合物能够完全转化为式II化合物，反应效率高，极大的提高了收率(本申请收率96％，对比文件CN102666485中报道的为65％)，且后处理纯化更简单；

(3)本发明制备方法中，式III化合物的水解采用二氧六环和水作为混合溶剂，并采用廉价的氢氧化钠作为碱，极大地提高了此步骤的收率(本申请收率为定量反应，对比文件CN102666485报道的收率为70％)及纯度。YLF466D粗产品可以通过重结晶方法进行纯化，生产效率高，易于放大生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1.1

式I化合物的制备

将苯丙炔酸(2000g,13.7mol)和苯胺(1911g，20.5mol)共同溶于二氯甲烷(15L)中，然后分批加入EDCI(5252.6g，27.4mol)，控制反应温度30℃以下。加料完毕，室温反应约20h。

反应液分别用8L 2.5mol/L稀盐酸、5L 1mol/L稀盐酸洗涤。有机相用8L饱和碳酸氢钠洗一次、8L饱和食盐水洗一次，回收二氯甲烷，得到黄白色固体粉末，用6600mL无水甲醇热溶，滴加1倍体积(10000ml)的纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到2885.4g的式I化合物，类白色固体粉末。收率：95.3％。

¹H NMR(400M Hz,CDCl₃):7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(brs,1H).ESI-MS(m/z):222(M+H)⁺。

实施例1.2

式I化合物的制备

将苯丙炔酸(20.0g,0.14mol)和苯胺(19.11g，0.21mol)共同溶于二氯甲烷(150mL)中，然后分批加入DIC(1,3-二异丙基碳二亚胺，34.0g，0.27mol)，控制反应温度30℃以下。加料完毕，室温反应约20h。反应液分别用80mL2.5mol/L稀盐酸、50mL 1mol/L稀盐酸洗涤。有机相用80mL饱和碳酸氢钠洗一次、80mL饱和食盐水洗一次，回收二氯甲烷，得到黄白色固体粉末，用67mL的无水甲醇热溶，滴加100mL纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到26.6g的式I化合物，类白色固体粉末。收率：86.0％。

实施例1.3

式I化合物的制备

将苯丙炔酸(20.0g,0.14mol)和苯胺(19.11g，0.21mol)共同溶于二氯甲烷(150mL)中，然后分批加入DCC(1,3-二环己基碳二亚胺，55.62g，0.27mol)，控制反应温度30℃以下。加料完毕，室温反应约20h。反应液分别用80mL2.5mol/L稀盐酸、50mL 1mol/L稀盐酸洗涤。有机相用80mL饱和碳酸氢钠洗一次、80mL饱和食盐水洗一次，回收二氯甲烷，得到黄白色固体粉末，用67mL的无水甲醇热溶，滴加100mL纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到21.9g的式I化合物，类白色固体粉末。收率：70.8％。

实施例2.1

式II化合物的制备

将式Ⅰ化合物(2880g，13.0mol)溶于丙酮(20L)中，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(3280g，14.3mol)，加入200目无水碳酸钾(5390.0g，39.1mol)，60℃机械搅拌回流反应约20h。过滤除碳酸钾，少量丙酮冲洗，滤液滴加3L纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到4600g的式Ⅱ化合物，白色固体粉末。纯度97.1％，收率：96％.

¹H NMR(400M Hz,CDCl₃):3.89(s,3H),5.05(s,2H),7.10(d,J＝1.6Hz,2H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(t,J＝4.0Hz,2H),7.32(t,J＝6.0Hz,1H),7.35-7.40(m,4H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(brs,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H).ESI-MS(m/z):370(M+H)⁺。

实施例2.2

式I化合物的制备

将式Ⅰ化合物(50g，0.226mol)溶于丙酮(400mL)中，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(56.8g，0.249mol)，加入普通无水碳酸钾(93.6g，0.678mol)粉末，60℃机械搅拌回流反应约20h。过滤除碳酸钾，少量丙酮冲洗，滤液滴加50mL纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到69.4g的式Ⅱ化合物，再经一次重结晶纯化，可以得到纯度97％以上的白色固体粉末式II化合物66.1g。收率：79％.

实施例2.3

式I化合物的制备

将式Ⅰ化合物(50g，0.226mol)溶于丙酮(400mL)中，加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(56.8g，0.249mol)，加入200目碳酸钠(93.6g，0.678mol)粉末，60℃机械搅拌回流反应约20h。过滤除碳酸钾，少量丙酮冲洗，滤液滴加50mL纯化水析晶，过滤，固体用纯化水洗涤后，40℃鼓风干燥得到77.5g的式Ⅱ化合物，纯度97％，收率：93％.

实施例2.4

式I化合物的制备

本实施例与实施例2.1基本相同，不同之处在于反应温度控制在室温(大约20℃)，经过同样的后处理，最终得到白色固体粉末，收率为91.2％。

实施例3.1

式III化合物的制备

式Ⅱ化合物(3480g，9.4mol)溶于乙腈(15L)中，加入对氯碘苯(2900g，12.3mol)，无水碳酸钾(1690g，12.3mol)，[Pd(dppf)Cl₂]CH₂Cl₂(384.6g，0.47mol)，氮气保护，85℃回流反应约20h。过滤除碳酸钾，滤液减压回收溶剂，所得残余物用二氯甲烷(10L)溶解后，5L5％EDTA四钠、5L饱和食盐水洗涤，有机相经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量为4.5L，滴加45L无水乙醇搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到中间体Ⅱ粗品。粗品用8L二氯甲烷溶解，200g活性炭脱色2h，经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量为3L，滴加30L无水乙醇室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到式III化合物1960g，红棕色固体粉末。收率：43.4％。

¹H NMR(400M Hz,CDCl₃):3.91(s,3H),4.96(s,2H),6.54(d,J＝6.0Hz,1H),6.65(d,J＝6.4Hz,1H),6.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.08(dt,J₁＝0.8Hz,J₂＝6.0Hz,1H),7.29-7.32(m,2H),7.34-7.44(m,8H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H).7.93(d,J＝6.0Hz,1H),8.01(s,1H),ESI-MS(m/z):480(M+H)⁺。

实施例3.2

式III化合物的制备

式Ⅱ化合物(21g，56.9mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入对氯碘苯(17.6g，74.0mmol)，无水碳酸钾(10.2g，74.0mol)，Pd(dppf)Cl₂(2.09g，2.85mmol)，氮气保护，85℃回流反应约24h。过滤除碳酸钾，滤液减压回收溶剂，所得残余物用二氯甲烷溶解后，5％EDTA四钠、饱和食盐水洗涤，有机相经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量约为30mL，滴加300mL无水乙醇搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到中间体Ⅱ粗品。粗品用二氯甲烷溶解，2g活性炭脱色2h，经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量为20mL，滴加200mL无水乙醇室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到式III化合物12.05g，红棕色固体粉末。收率：44.2％。

实施例3.3

式III化合物的制备

式Ⅱ化合物(20.0g，54.2mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入对氯碘苯(16.8g，70.5mmol)，无水碳酸钾(9.7g，70.5mol)，Pd(PPh₃)₄(3.13g，2.71mmol)，氮气保护，85℃回流反应约24h。过滤除碳酸钾，滤液减压回收溶剂，所得残余物用二氯甲烷溶解后，5％EDTA四钠、饱和食盐水洗涤，有机相经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量约为30mL，滴加300mL无水乙醇搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到中间体Ⅱ粗品。粗品用二氯甲烷溶解，2g活性炭脱色2h，经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，回收溶剂，使二氯甲烷剩余量为20mL，滴加200mL无水乙醇室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到式III化合物8.6g，红棕色固体粉末。收率：33％。

实施例3.4

式III化合物的制备

本实施例与实施例3.1基本相同，不同之处在于溶剂为四氢呋喃，反应内温温度为66℃，时间为大约30h，最后仍能够获得42％的式III化合物。

实施例4.1

YLF466D的制备

式Ⅲ化合物(1940g，4.04mol)溶于8L二氧六环，滴加8L 1.0mol/L氢氧化钠溶液，加热50℃反应约20h。减压回收部分(约4L)二氧六环，冷却下滴加8L 1.0mol/L稀盐酸，室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥得到YLF466D粗品1900g，灰黄色固体粉末。收率：100％。

实施例4.2

YLF466D的制备

本实施例如实施例4.1基本相同，不同之处在于溶剂为四氢呋喃，最后仍能够获得近100％收率的YLF466D。

实施例4.3

YLF466D的制备

将式III化合物(50g，104.4mmol)，溶于350mL二氯六环中，全溶后，加入350mL2.5mol/L的氢氧化钠溶液，室温下(约20℃),搅拌过夜。原料反应完全。冷却后加入盐酸至酸性有固体析出，过滤，水洗。所得粗品用600mL乙醇打浆，真空干燥。干燥后得到粗品YLF466D约41.5g，产率：85.2％。

现有技术对比文件CN102666485方法的总收率为17.5％。综合本申请实施例1-4四步反应，总收率为38.3％，约为现有技术的2.2倍，且工序更加简单。

实施例5.1

YLF466D的精制

将实施例4.1制备的YLF466D粗品(1810g)悬浮于丙酮(10800ml)和无水乙醇(5400ml)中，加热溶解完全后加入活性炭(180g)，继续加热搅拌2h后，趁热过滤，固体用乙醇洗涤，所得滤液减压下回收部分丙酮。向浓缩液中加入无水乙醇(32000ml)，室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃鼓风干燥，得黄色固体粉末，1700g。液相纯度不小于99.3％，单杂不大于0.5％，收率96.5％。

¹H NMR(400M Hz,CDCl₃):4.99(s,2H),6.56(d,J＝6.0Hz,1H),6.67(d,J＝6.4Hz,1H),6.72(t,J＝6.8Hz,1H),7.10(t,J＝6.4Hz,1H),7.30-7.47(m,10H),7.57(d,J＝6.0Hz,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),8.07(s,1H)；¹³C NMR(100M Hz,CDCl₃):43.20,108.64,121.76,123.08,123.16,124.10,127.95,128.14,128.99,129.05,129.26,129.39,129.43,129.48,129.70,130.25,131.01,131.70,132.80,135.48,136.92,139.46,139.57,142.15,153.78,166.72,171.45.ESI-MS(m/z):464(M-H)⁺。

实施例5.2

YLF466D的精制

将实施例4.1制备的YLF466D粗品41.5g，悬浮于丙酮(150ml)和无水乙醇(600ml)中，加热溶解完全后加入活性炭(5.0g)，继续加热搅拌2h后，趁热过滤，固体用乙醇洗涤，所得滤液中滴加纯水800ml。室温搅拌析晶，过滤，固体用无水乙醇洗涤后，40℃干燥，得黄色粉末38.5g。液相纯度98.8％，单杂不大于0.5％，收率80.0％。

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Claims

1.一种吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

由式I化合物和溴甲基苯甲酸或其酯在碱的作用下进行亲核取代反应制备式II化合物，所述碱为无机碱或有机碱，为氢化钠、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、六甲基硅胺钾中的一种或两种以上的组合；

其中固体形式的无机碱的粒度为50目以上；

Y为H或C1-C6烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应具有以下一个或多个特征：

(1)反应温度为30℃～120℃；

(2)反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的组合。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：

i)式II化合物与碘苯或其衍生物反应得到式III化合物，其中R为F、Cl、Br或H；Y为H或C1-C6烷基；

ii)式III化合物水解得到式VI所示的吲哚酮衍生物。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤i)的反应在钯催化剂或镍催化剂催化下进行，所述钯催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、[PdCl₂(dppf)]CH₂Cl₂中的一种或两种以上的组合，所述镍催化剂为NiCl₂、Ni(OAc)₂、Ni(dppp)Cl₂中的一种或两种及以上的组合。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)在盐酸/二氧六环或氢氧化钠/二氧六环体系下进行。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对步骤ii)得到的吲哚酮衍生物进行重结晶纯化的步骤。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为丙酮－水、丙酮-乙醇、乙醇－水、丙酮－乙醇－水。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物由苯丙炔酸与苯胺通过缩合反应制得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为10-30℃；和/或

所述缩合反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为二氯甲烷、甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环一种或两种以上的混合溶剂。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺DCC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、1,3-二异丙基碳二亚胺DIC、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺BDDC中的一种或两种以上的组合。