CN102666485A - 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用 - Google Patents

烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102666485A
CN102666485A CN2010800418192A CN201080041819A CN102666485A CN 102666485 A CN102666485 A CN 102666485A CN 2010800418192 A CN2010800418192 A CN 2010800418192A CN 201080041819 A CN201080041819 A CN 201080041819A CN 102666485 A CN102666485 A CN 102666485A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
dihydro
fork
oxo
indoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800418192A
Other languages
English (en)
Inventor
陈力
冯立春
黄孟伟
李佳
南法俊
庞涛
于立芳
张玫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2009/074060 external-priority patent/WO2011032320A1/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to CN2010800418192A priority Critical patent/CN102666485A/zh
Publication of CN102666485A publication Critical patent/CN102666485A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

式(I)化合物以及其药用盐可以用作药物，其中R1至R7具有权利要求1中给出的含义。

Description

烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症,糖尿病和高脂血症的应用
本发明涉及作为AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂并且可以用于治疗或预防疾病的化合物，所述疾病涉及AMPK调节，如肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病。
本发明具体地涉及式(I)化合物
Figure BDA0000145086800000011
其中
R1是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R2是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R3是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R4是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R5是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基；
R6是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基；
条件是R5和R6不同时都是甲氧基苯基；
R7是取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，噻唑基，取代的噻唑基或羧基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中取代的吡啶基和取代的噻唑基是被烷氧基羰基或羧基取代的吡啶基和噻唑基；并且
条件是当R5和R6中的一个是苯基并且另一个是苯基，甲基苯基或烷氧基苯基时，则R7是烷氧基羰基苯基；
n是0或1；
或其药用盐或酯。
本发明还涉及用于制备这些新型化合物的方法及含有它们的药物。本发明化合物对AMP(腺苷一磷酸)-活化的蛋白激酶具有活化作用，这导致血糖降低。因此，本发明还涉及这些化合物用于治疗或预防疾病的应用，所述疾病涉及AMPK调节，如肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病。
肥胖症和2型糖尿病，高血压和心血管病是特征在于葡萄糖和脂类代谢严重紊乱的疾病，这严重地影响受影响个体的健康和生活质量。这些疾病的日益流行使得发现用于治疗此综合征的新药物靶成为急切的任务。
AMP-活化的蛋白激酶担当细胞能量传感物和调节物。它由通过代谢应激而诱导的细胞AMP∶ATP比率增加而活化。一旦活化，AMPK就通过急性调节关键酶在代谢中的活性和慢性调节关键转录因子的表达来接通产生ATP的分解代谢途径并切断消耗ATP的合成代谢途径(Hardie，DG.Nature reviews 8(2007b)，774-785；Woods，A等，Molecular and cellularbiology 20(2000)，6704-6711)。对葡萄糖和脂类代谢的AMPK调节影响的增长证据使其成为用于治疗糖尿病和代谢综合征的潜在药物靶(Carling，D.Trends Biochem Sci 29(2004)，18-24；Hardie，DG.Annual review ofpharmacology and toxicology 47(2007a)，185-210；Kahn，BB等，Cellmetabolism 1(2005)，15-25；Long，YC等，The Journal of clinicalinvestigation 116(2006)，1776-1783)。
在生理学水平上，此概念已经得到两种脂肪细胞因子(adipokines)，即瘦蛋白和脂连蛋白的支持，所述两种脂肪细胞因子对于葡萄糖和脂类代谢都发挥优异的影响(Friedman，JM和Halaas，JL.Nature 395(1998)，763-770；Muoio，DM等，Diabetes 46(1997)，1360-1363；Yamauchi，T等，Nature medicine 7(2001)，941-946)。近来的研究提出：瘦蛋白和脂连蛋白通过活化AMPK而发挥它们的抗糖尿病作用。瘦蛋白通过直接活化AMPK并且通过下丘脑-肾上腺素能途径而刺激肌肉脂肪酸氧化(Minokoshi，Y等，Nature 415(2002)，339-343)。脂连蛋白通过活化AMPK而体外刺激葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。此外，它通过降低PEPCK和G6Pase表达而发挥其低血糖作用，而显性负性α1腺病毒的给药在体内逆转该作用(Yamauchi，T等，Nature medicine 8(2002)，1288-1295)。
在药理学水平上，AMPK作为用于治疗代谢综合征的潜在靶的概念已经进一步得到两种主要类型的现有抗糖尿病药物的发现的支持：噻唑烷二酮(罗格列酮，曲格列酮和吡格列酮)和双胍(二甲双胍和苯乙双胍)在培养的细胞中和体内活化AMPK。罗格列酮传统上被认为是PPARγ激动剂，并且通过脂肪细胞的分化而发挥其抗糖尿病作用(Semple，RK等，The Journalof clinical investigation 116(2006)，581-589)。近来的发现指明：在罗格列酮的抗糖尿病作用中可能涉及AMPK (Brunmair，B等，The Journal ofbiological chemistry 277(2002)，25226-25232；Kadowaki，T等，The Journalof clinical investigation 116(2006)，1784-1792)。在二甲双胍，一种没有已确定的作用机理的现有抗糖尿病药剂的情况下，近来的研究证明：它可以通过抑制配合物I而在体外和体内活化AMPK(El-Mir，MY等，The Journalof biological chemistry 275(2000)，223-228；Owen，MR等，The Biochemicaljournal 348Pt 3(2000)，607-614；Zhou，G等，The Journal of clinicalinvestigation 108(2001)，1167-1174)，并且低血糖作用可以通过敲除其上游激酶LKB1而完全阻断，从而证明AMPK在介导二甲双胍的抗糖尿病作用方面的关键作用(Shaw，RJ等，Science(New York)N.Y.310(2005)，1642-1646)。
最近，Cool和合作者识别出一种小直接AMPK活化剂，A-769662，其在体内发挥抗糖尿病作用(Cool，B等，Cell metabolism 3(2006)，403-416)。Jia Li的实验室识别出一种小AMPK活化剂，PT1，其以微摩尔浓度活性活化非活性形式的AMPKα2398和α1394，并且发挥一些细胞作用(Pang，T等，The Journal of biological chemistry 283(2008)，16051-16060)。
已经发现本发明的化合物是有效的AMPK活化剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防涉及AMPK调节的疾病，如肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病。
如本文所用的，术语“烷基”单独或组合地表示含有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基和叔丁基。优选的“烷基”是甲基，乙基，异丙基和叔丁基。
术语“烷氧基”单独或组合地表示基团烷基-O-，其中“烷基”如上定义；例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，2-丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基，并且更优选甲氧基。
术语“环烷基”单独或组合地是指含有3至7个碳原子，优选3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。优选的环烷基是环己基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。卤素优选是氟或氯。
术语“羧基”单独或组合地是指基团-COOH。
术语“羰基”单独或组合地是指基团-C(O)-。
术语“氨基”单独或组合地是指伯氨基(-NH2-)，仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“烷硫基”单独或组合地是指基团-S-烷基。
术语“磺酰基”单独或组合地是指基团-S(O)2-。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如那些来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。它例如描述于Bastin R.J.等，Organic ProcessResearch & Development 2000，4，427-435中；或于Ansel，H.等，In：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，第196和1456-1457页中。优选的是式(I)化合物的钠盐。
″药用酯″是指式(I)化合物可以在官能团处衍生，以提供能够在体内转变回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物，类似于代谢上不稳定的酯，其能够在体内生成通式(I)的母体化合物，在本发明的范围内。优选的是式(I)化合物的甲酯和乙酯。
优选的是根据式(I)的化合物，其中R1是氢，卤素或烷氧基。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是氢，氟或氯。
再进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是氢。
优选式(I)化合物，其中R2是氢，卤素或烷氧基。
还优选的是式(I)化合物，其中R2是氢或氟。
还特别优选的是式(I)化合物，其中R3是氢，卤素或烷氧基。
还优选式(I)化合物，其中R3是氢，氟，氯或甲氧基。
特别地，优选的是式(I)化合物，其中R3是氢。
此外，优选的是式(I)化合物，其中R4是氢，卤素或烷氧基。
优选式(I)化合物，其中R4是氢或氟。
进一步优选式(I)化合物，其中R5是烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基。
特别地，优选的是式(I)化合物，其中R5是苯基，氯苯基，甲氧基苯基，甲基苯基，氰基苯基，三氟甲基苯基，氯氟苯基，三甲氧基苯基，二氟苯基，二氯苯基，溴苯基，氯三氟甲基苯基，甲硫基苯基，氨基磺酰苯基，甲磺酰苯基，噻吩基，氟苯基，吡啶基，双(三氟甲基)苯基，异丙基苯基，新戊基，异戊基，甲基羰基苯基或叔丁基。
还优选的是式(I)化合物，其中R5是卤代苯基或氰基苯基。
还优选式(I)化合物，其中R5是氯苯基或氰基苯基。
此外，优选的是式(I)化合物，其中R6是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或卤代苯基。
而且，还优选式(I)化合物，其中R6是烷基或苯基。
再有，还优选式(I)化合物，其中R6是异丙基或苯基。
特别地，优选的是式(I)化合物，其中R6是甲基，苯基，甲氧基苯基，氯苯基，新戊基，异丙基，环己基，羟基丙基或叔丁基。
特别优选的是式(I)化合物，其中R7是取代的苯基，取代的吡啶基，取代的噻唑基或羧基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中取代的吡啶基和取代的噻唑基是被烷氧基羰基或羧基取代的吡啶基和噻唑基。
还特别优选的是式(I)化合物，其中R7是羧基苯基，烷氧基羰基苯基或羧基吡啶基。
进一步优选根据式(I)的化合物，其中R7是羧基苯基，甲氧基羰基苯基或羧基吡啶基。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R7是乙氧基羰基苯基，甲氧基羰基甲基苯基，被甲基和甲氧基羰基取代的苯基，羧基，甲氧基羰基苯基，乙氧基羰基甲氧基苯基，异丙基氨基羰基苯基，甲氧基羰基吡啶基，乙氧基羰基噻唑基，甲氧基苯基，三羟基苯基，羟基苯基，羧基苯基，羧基甲氧基苯基，羧基噻唑基，羧基吡啶基或甲磺酰氨基羰基苯基。
还优选的是式(I)化合物，其中n是1。
特别优选的是式(I)化合物，所述化合物选自：
3-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯甲酸乙酯；
(3-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯基)-乙酸甲酯；
2-甲基-5-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯甲酸甲酯；
[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-(3-二苯亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-对甲苯基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{7-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-甲磺酰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-噻吩-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-N-异丙基-苯甲酰胺；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸甲酯；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸乙酯；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-吡啶-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸；
3-{3-[1-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{5-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸；
3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-(4-氯-苯基)-1-苯基-乙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-甲基-1-苯基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-吡啶-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-噻吩-3-基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{5-氯-3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；以及
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
或其药用盐或酯。
还特别优选的是式(I)化合物，所述化合物选自：
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；以及
6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
或其药用盐或酯。
本发明的化合物可以由任何常规的方式制备。合成这些化合物的适宜方法在实施例中提供。通常，式(I)化合物可以根据下面所示的方案制备。
在下列方案中，Ar是苯基，取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，噻唑基或取代的噻唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中取代的吡啶基和取代的噻唑基是被烷氧基羰基或羧基取代的吡啶基和噻唑基。R8独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基，作为单-取代基，双-取代基或三-取代基。R1至R7如上定义，除非另外指出。
方案1
Figure BDA0000145086800000141
一种用于合成本发明化合物的方法示于方案1中，其中制备羟吲哚Ia。在此方法中，取代的羟吲哚II和取代的苯乙酮III之间的缩合反应得到中间体IV，其随后在铜盐催化剂存在下进行偶联反应，以制备化合物Ia。
在方案1中示出的第一步骤中，中间体IV可以由取代的羟吲哚II和取代的苯乙酮III之间的缩合反应制备。反应可以在有机碱如哌啶或吡咯烷存在下，在有机溶剂如甲醇，乙醇，甲苯或其混合物中，在回流下进行过夜。
中间体IV与芳基卤化物V偶联，以提供式Ia化合物。偶联反应可以在与配体如2，2’-联吡啶，脯氨酸，N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇组合的铜催化剂如碘化亚铜(I)(CuI)存在下，并且在适宜的碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，三乙胺，或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在适宜的有机溶剂如乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，苯，1，4-二
Figure BDA0000145086800000151
烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮或其混合物中，在100至180℃之间的温度，在微波辐照下进行15至60分钟。备选地，在没有微波辐照的条件下，反应可以在升高的温度如80℃进行更长的反应时间(Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。
方案2
Figure BDA0000145086800000152
式Ib化合物可以根据方案2制备。在此方法中，化合物IV和可商购的试剂VI之间的缩合反应得到中间体VII，其随后进行水解反应，以提供式Ib化合物。
在方案2中示出的第一步骤中，原料IV可以通过在方案1中示出的合成方法得到。中间体VII可以通过VI和IV之间的烷基化反应制备，条件是使用碱如氢化钠，碳酸钾或碳酸铯，在有机溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，在室温进行数小时。
最后，甲酯VII的水解提供化合物Ib。甲酯的水解可以在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇，1，4-二
Figure BDA0000145086800000161
烷或四氢呋喃中于室温进行数小时。
方案3
式Ic化合物可以根据方案3制备。此路线基于不对称取代的3-(二芳基亚甲基(methylenyl))吲哚满酮由可容易得到的原料的高度有效的钯催化合成。取代的苯胺XII和取代的碘苯XIII的许多组合用在此反应中。此反应可以成功地在催化量的Pd(OAc)2存在下，使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂和NaOAc作为碱进行。反应通常在110℃发生并且需要数小时完成(Artur Pinto等，Org.Lett.4927，2006)。酰胺X可以通过在偶联试剂如1，3-二环己基碳二亚胺存在下，苯胺VIII和羧酸IX之间的偶联反应制备。
中间体XII可以通过XI和X之间的烷基化反应制备。反应通常需要氢化钠，碳酸钾或碳酸铯作为碱，并且于室温，在有机溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行数小时。
方案4
Figure BDA0000145086800000171
XIV可以由在方案3中描述的方法制备。XIV用三溴化硼在二氯甲烷中的处理成功地提供Id。
方案5
XV可以由在方案3中描述的方法制备。在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，XV在溶剂如甲醇，1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温水解数小时成功地提供酸Ie。
方案6
式If和Ig化合物可以根据方案6制备。此路线基于锌试剂XVII与不饱和的化合物XVI的镍催化碳环化(carboannulation)反应(Ruixue Deng.等，Org.Lett.5207，2007)。
原料XVI可以根据在方案3中描述的方法制备。
方案7
Figure BDA0000145086800000181
式Ih和Ii化合物可以根据方案7制备。在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，If和Ig在溶剂如甲醇，1，4-二烷或四氢呋喃中于室温水解数小时成功地提供酸Ih和Ii。
方案8
Figure BDA0000145086800000183
式Ij化合物可以根据方案8制备。关键步骤是在催化量的Pd(PPh3)4存在下，碘化物XVIII和硼酸XIX之间的钯催化Heck-碳环化(Carbocyclization)/Suzuki-偶联反应。此反应平稳地进行，条件是使用CsF或噻吩-2-甲酸铜作为碱(Reiko，Y.等，J.Org.Chem.70，6972，2005；WingS.Cheung.等，J.Org.Chem.70，3741，2005)。
在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，XX在溶剂如甲醇，1，4-二
Figure BDA0000145086800000184
烷或四氢呋喃中于室温水解数小时成功地提供酸Ij。原料XVIII可以根据在方案3中描述的程序制备。
方案9
Figure BDA0000145086800000191
式Ik化合物可以根据方案9制备。关键步骤是在催化量的Pd(PPh3)4存在下，碘化物XXVI和硼酸XXVII之间的钯催化Heck-碳环化/Suzuki-偶联反应。此反应平稳地进行，条件是使用CsF或噻吩-2-甲酸铜作为碱(Reiko，Y.等，J.Org.Chem.70，6972，2005；Wing S.Cheung.等，J.Org.Chem.70，3741，2005)。
酰胺XXVI可以如方案3中所述，通过酰胺XXIV和苄基溴XXV之间的烷基化制备。酰胺XXIV可以通过使异氰酸酯XXII与由正丁基锂和乙炔产生的锂试剂XXIII反应制备。异氰酸酯XXII可以通过在有机溶剂如二氯甲烷中，在饱和碳酸氢钠水溶液存在下，用三光气处理2-碘-苯胺XXI而制备。
方案10
Figure BDA0000145086800000192
式Il化合物可以根据方案10制备。在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，酯Ik在溶剂如甲醇，1，4-二
Figure BDA0000145086800000193
烷或四氢呋喃中于室温水解数小时，成功地提供酸Il。
方案11
Figure BDA0000145086800000201
式Im化合物可以根据方案11制备。酸Il用甲基磺酰胺在偶联试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和有机碱如DMAP存在下处理几小时，成功地提供化合物Im。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步骤之一：
(a)根据式(A)的化合物
Figure BDA0000145086800000202
在R7-X和铜催化剂存在下的反应；
(b)根据式(B)的化合物
Figure BDA0000145086800000203
在R8-I和钯催化剂存在下的反应；
(c)根据式(C)的化合物
Figure BDA0000145086800000211
在三溴化硼存在下的反应；
(d)根据式(D)的化合物
在R6-ZnBr和镍催化剂存在下的反应；
(e)根据式(E)的化合物
Figure BDA0000145086800000213
在碱存在下的反应；
(f)根据式(F)的化合物
在R8-B(OH)2和钯催化剂存在下的反应；
(g)根据式(G)的化合物
Figure BDA0000145086800000221
在MeSO2NH2和偶联试剂存在下的反应；
其中R1至R7如上定义，其中Ar是苯基，取代的苯基，吡啶基或噻唑基，其中取代的苯基是被1或2个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中R10是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基，其中R9是烷基，其中R11是烷基，并且其中X是氯或溴。
R9优选是甲基或乙基。R11优选是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基。
步骤(a)的反应可以在与配体如2，2’-联吡啶，脯氨酸，N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇组合的偶联试剂如铜催化剂如碘化亚铜(I)(CuI)存在下，并且在适宜的碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，三乙胺，或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，在适宜的有机溶剂如乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，苯，1，4-二
Figure BDA0000145086800000222
烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮或其混合物中进行。在微波辐照下，反应温度可以例如在100至180℃之间，例如进行15至60分钟。备选地，在没有微波辐照的条件下，反应可以在升高的温度如80℃进行更长的反应时间。
步骤(b)的反应可以在催化量的Pd(OAc)2存在下，使用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂和NaOAc作为碱进行。反应通常于110℃发生并且可能需要数小时完成。
步骤(c)优选在二氯甲烷中进行。
步骤(e)可以在溶剂如甲醇，1，4-二
Figure BDA0000145086800000223
烷或四氢呋喃中，例如在室温进行数小时。碱优选是无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
步骤(f)的反应可以在催化量的Pd(PPh3)4存在下进行。优选采用碱。此反应平稳地进行，条件是使用CsF或噻吩-2-甲酸铜作为碱。
步骤(g)的反应可以在偶联试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和有机碱如DMAP存在下实现。
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和治疗惰性载体。
式(I)化合物用于制备药物的应用是本发明的一个目的，所述药物可用于治疗或预防涉及AMPK调节的疾病。
本发明具体地涉及式(I)化合物用于制备用于治疗或预防肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病，特别是2型糖尿病的药物的应用。
所述药物例如以药物制剂的形式可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药也可以用有效量的如上定义的化合物例如以栓剂形式直肠给药，或者例如以注射液的形式肠胃外给药进行。
上述药物组合物可以通过将根据本发明的化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工而得到。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类载体。软明胶胶囊的适当的载体为，例如植物油，蜡，脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个人健康状态。每天给药的剂量是约5-400mg/kg，优选约10-100mg/kg，并且可以单一地摄取或在几次给药内分布。
根据上述方法制造的式(I)化合物也是本发明的一个目的。
此外，本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及AMPK调节的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
本发明进一步涉及一种用于治疗或预防肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病，特别是2型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物。
此外，本发明还涉及一种用于制备可用于治疗涉及AMPK调节的癌症的药物的式(I)化合物，并且提供一种用于治疗涉及AMPK调节的癌症的方法。
本发明由没有限制性特征的下列实施例示例。除非另外明确指出，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员周知的含义。
实施例
中间体和最终化合物由急骤色谱使用下列仪器之一纯化：i)BiotageSP1***和Quad 12/25Cartridge组件。ii)ISCO组合(combi)-急骤色谱仪器。硅胶牌号和孔径大小：i)KP-SIL
Figure BDA0000145086800000241
粒子大小：40-60uM；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒子大小：47-60微米硅胶；iii)ZCX，来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物由制备型HPLC在反相柱上，使用X BridgeTMPerp C18(5um，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5um，OBDTM 30×100mm)柱纯化。
LC/MS谱使用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance2795-ZQ2000)得到。标准LC/MS条件如下(运行时间6min)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.01％NH3.H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报道指示母体物质的离子，并且除非另外指出，引用的物质离子是正物质离子(M+H)+。
微波辅助的反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
NMR谱使用Bruker Avance 400MHz得到。
包括空气敏感性试剂的所有反应在氩气气氛下进行。除非另外指出，试剂来自商业供应商在没有进一步纯化的情况下原样使用。
在反应过程中制备出E和Z异构体的混合物的情况下，这些异构体由本文中所述的或本领域技术人员已知的方法如色谱或结晶分离。
实施例1
3-[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-苯甲酸乙酯
Figure BDA0000145086800000251
3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将羟吲哚(0.1332g，1mmol)，苯乙酮(1.4ml，1.2mmol)在甲苯中混合；然后加入吡咯烷(0.17ml，2mmol)。将混合物回流3h；反应由TLC监测。当反应完成时，在减压下除去溶剂。将剩余物由急骤色谱柱(梯度洗脱，在石油醚中的10-25％乙酸乙酯)分离，得到3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为黄色粉末(200mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.70(s，3H)5.96(d，J＝7.83Hz，1H)6.51-6.57(m，1H)6.77(d，J＝7.58Hz，1H)7.00-7.10(m，1H)7.30-7.37(m，2H)7.44-7.58(m，3H)10.54(br.s.，1H)。MS对于C16H13NO计算值235，实测值(ESI+)[(M+H)+]236。3-[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-苯甲酸乙酯
在Schlenk管中，装入CuI(9.6mg，0.050mmol，5.0mol％)，3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(352.7mg，1.5mmol)，和K2CO3(276mg，2.0mmol)，排空，并且用氩气再充气。在氩气下加入N，N’-二甲基乙二胺(11uL，0.10mmol，10mol％)，3-碘苯甲酸乙酯(278.8mg，1.01mmol)，和乙腈(1.5ml)。将Schlenk管用特氟隆(Teflon)阀密封，并且将反应混合物于80℃搅拌23h。反应由HPLC监测。当反应完成时，在减压下除去溶剂。将剩余物由急骤色谱柱(梯度洗脱，在石油醚中的5-10％乙酸乙酯)分离，得到3-[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-苯甲酸乙酯，为黄色粉末(344mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(t，J＝7.20Hz，3H)2.87(s，3H)4.42(q，J＝7.07Hz，2H)6.25(d，J＝7.58Hz，1H)6.68-6.78(m，2H)7.09(t，J＝7.71Hz，1H)7.34-7.40(m，2H)7.47-7.58(m，3H)7.62-7.72(m，2H)8.11-8.19(m，2H)。MS对于C25H21NO3计算值383，实测值(ESI+)[(M+H)+]383.9。
实施例2
(3-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000145086800000261
类似于实施例1，由(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(可商购)和3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.77(s，3H)3.65(s，3H)3.81(s，2H)6.08(d，J＝7.33Hz，1H)6.66-6.72(m，2H)7.11(t，J＝7.33Hz，1H)7.35-7.44(m，5H)7.51-7.61(m，4H)。
实施例3
2-甲基-5-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000262
类似于实施例1，由5-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(可商购)和3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-1，3-二氢-吲哚-2-酮开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.71(s，3H)2.86(s，3H)3.91(s，3H)6.24(d，J＝7.83Hz，1H)6.67-6.75(m，2H)7.08(t，J＝7.83Hz，1H)7.34-7.37(m，2H)7.43-7.47(m，1H)7.49-7.56(m，4H)8.05(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例4
[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸
Figure BDA0000145086800000271
3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的合成方法描述于实施例1中。[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸甲酯
将3-(1-苯基-乙叉)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(294mg，1mmol)溶解于无水DMF中，然后加入溴乙酸甲酯(184mg，1.2mmol)。最后，将Cs2CO3(488mg，1.5mmol)以一份加入。将混合物于室温搅拌过夜。反应由HPLC监测。当反应完成时，在减压下除去溶剂。将剩余物由急骤色谱柱(梯度洗脱，在石油醚中的5-10％乙酸乙酯)分离，得到[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸甲酯，为黄色粉末(230mg，75％)。MS对于C19H17NO3计算值307，实测值(ESI+)[(M+1)+]308.1。
[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸
将[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)溶解于薄荷醇1ml中；然后加入0.1ml水。最后，加入氢氧化锂(10mg)。将混合物搅拌过夜。反应由HPLC监测。当反应完成时，在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于2ml DMF中用于制备型HPLC，得到[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸，为白色粉末(11mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.82(s，3H)4.61(s，2H)6.20(d，J＝7.58Hz，1H)6.66-6.73(m，2H)7.14(t，J＝7.58Hz，1H)7.31(s，2H)7.46-7.54(m，3H)。MS对于C18H15NO3计算值293，实测值(ESI+)[(M+H)+]294.1。
实施例5
3-((3-((4-氯苯基)(苯基)甲-(E)-叉)-2-氧代二氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000281
3-苯基-丙炔酸苯基酰胺
将苯胺(1.86g，20mmol)和苯基丙炔酸(3.22g，22mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并且于0℃将1，3-二环己基碳二亚胺(4.8g，23.2mmol)以一份加入。将混合物室温搅拌14h。将混合物倾倒入水中并且用二氯甲烷(3x 15ml)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用己烷-EtOAc(6∶1，然后4∶1)洗脱，提供3-苯基-丙炔酸苯基酰胺2.7g(62％)。
3-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
将3-苯基-丙炔酸苯基酰胺(951.4mg，4.3mmol)，3-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.2g，5.16mmol)和Cs2CO3(2.1g，6.45mmol)溶解在DMF(20ml)中。将混合物于室温搅拌16h。将混合物倾倒入水并且用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用己烷-EtOAc(6∶1，然后4∶1)洗脱，提供3-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯1.03g(65％)。
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
向3-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(369.4mg，1mmol)在THF(5ml)中的溶液中，于室温加入乙酸钯(II)(11.2mg，0.05mmol)，三苯膦(26.2mg，0.1mmol)，1-氯-4-碘苯(262.3mg，1.1mmol)和氟化铯(456mg，3mmol)。将溶液于110℃、在氩气气氛下搅拌3h。在用水猝灭之后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将剩余物由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用(己烷/乙酸乙酯＝5/1)洗脱，得到3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯，收率297mg(62％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.50(d，1H)，7.26-7.43(m，10H)，7.08(dt，1H)，6.71(dt，1H)，6.59(d，1H)，6.52(d，1H)，4.95(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例6
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000291
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[(2-氟-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.88(s，3H)，5.11(s，2H)，6.22(d，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.82-6.89(dd，1H)，7.26-7.43(m，10H)，7.52(d，1H)，7.92(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例7
3-(3-二苯亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，由碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm8.01(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93(d，1H)，7.33-7.52(m，12H)，7.05(dt，1H)，6.66(m，2H)，6.43(d，2H)，4.96(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例8
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000301
类似于实施例5，由1-碘4-甲氧基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.49(d，1H)，7.26-7.38(m，8H)，7.06(m，1H)，6.94(m，2H)，6.63-6.70(m，3H)，4.97(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)。
实施例9
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-对甲苯基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000302
类似于实施例5，由1-甲基-4-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.92(d，1H)，7.24-7.52(m，11H)，7.05(t，1H)，7.56-7.71(m，3H)，4.96(s，2H)，3.91(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例10
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000303
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-({[3-(2-甲氧基-苯基)-丙炔酰基]-苯基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.99(s，1H)，7.92(d，1H)，7.26-7.49(m，7H)，6.93-7.15(m，4H)，6.72(t，1H)，6.61-6.64(m，2H)，4.93(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.63(s，3H)。
实施例11
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000311
类似于实施例5，由4-碘-苯甲腈(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.00(s，1H)，7.93(d，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.35-7.51(m，9H)，7.10(t，1H)，6.56-6.72(m，2H)，6.35(d，1H)，4.95(s，2H)，3.91(s，3H)
实施例12
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000312
类似于实施例5，由1-碘-4-三氟甲基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)δppm 3.91(s，3H)，4.96(s，2H)，6.37(d，1H)，6.67(dd，2H)，7.08(t，1H)，7.35-7.40(m，7H)，7.49(d，2H)，7.71(d，2H)，7.95(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例13
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，由2-氯-1-氟-4-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.00(s，1H)，7.93(d，1H)，7.50(d，1H)，7.22-7.42(m，9H)，7.09(dt，1H)，6.73(dt，1H)，6.66(d，1H)，6.51(d，1H)，4.95(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例14
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000322
类似于实施例5，由5-碘-1，2，3-三甲氧基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.76(s，6H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.96(s，2H)，6.55(s，2H)，6.61-6.71(m，4H)，7.06(t，1H)，7.38-7.40(m，5H)，7.53(d，1H)，7.91(d，1H)，8.02(s，1H)。
实施例15
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000331
类似于实施例5，由1，2-二氟-4-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.90(s，3H)，4.96(s，2H)，6.58(d，1H)，6.70(m，2H)，7.07-7.32(m，4H)，7.34-7.43(m，6H)，7.50(d，1H)，7.94(d，1H)，8.02(s，1H)。
实施例16
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000332
类似于实施例5，由1-氯-3-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.50(d，1H)，7.26-7.46(m，10H)，7.08(t，1H)，6.70(t，1H)，6.65(d，1H)，6.44(d，1H)，4.96(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例17
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000341
类似于实施例5，由1-氯-2-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.92(d，1H)，7.50-7.52(m，4H)，7.37-7.42(m，7H)，7.07(t，1H)，6.62-6.69(m，1H)，6.05(d，1H)，4.96(dd，2H)，3.91(s，3H)。
实施例18
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000342
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[(4-氟-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.91(s，3H)，4.94(s，2H)，6.25(dd，1H)，6.54(dd，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.10(d，2H)，7.33-7.54(m，8H)，7.94(d，1H)，7.98(s，1H)。
实施例19
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000343
类似于实施例5，由1，3-二氯-5-碘苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.92(s，3H)，4.95(s，2H)，6.47(d，1H)，6.65-6.78(m，2H)，7.13(t，2H)，7.33-7.43(m，8H)，7.52(d，1H)，7.93(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例20
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000351
类似于实施例5，由1，2-二氯-3-碘苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.33-7.54(m，9H)，7.23(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.74(t，1H)，6.66(d，1H)，6.55(d，1H)，4.95(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例21
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000352
类似于实施例5，由1-氯-4-碘苯(可商购)和4-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.97(d，1H)，7.25-7.43(m，12H)，7.07(dt，1H)，6.71(dt，1H)，6.61(d，1H)，6.54(d，1H)，4.97(s，2H)，3.89(s，3H)。
实施例22
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000361
类似于实施例5，由1-氯-4-碘苯(可商购)和3-{[(4-甲氧基-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.49(s，3H)，3.91(s，3H)，4.92(s，2H)，6.10(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.62(dd，1H)，7.25-7.50(m，11H)，7.93(d，1H)，7.99(s，1H)。
实施例23
3-{3-[1-(2-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000362
类似于实施例5，由1-溴-2-碘苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.30-7.53(m，11H)，7.04-7.09(m，2H)，6.62-7.04(m，3H)，6.42(d，1H)，6.02(d，1H)，4.88-5.05(m，2H)，3.91(s，3H)。
实施例24
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000371
类似于实施例5，由1-氯-2-碘-4-三氟甲基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.33-7.52(m，7H)，7.10(t，1H)，6.64-6.71(m，2H)，5.98(d，1H)，4.87-5.04(m，2H)，3.91(s，3H)。
实施例25
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000372
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[(3-氟-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，6.39-6.51(m，2H)，7.25-7.45(m，11H)，7.53(d，1H)，7.99(d，1H)，8.00(s，1H)。
实施例26
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000373
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[(3-氟-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.90(s，3H)，4.96(s，2H)，6.48(d，1H)，7.10(d，1H)，7.19(d，1H)，7.31-7.50(m，11H)，7.94(d，1H)，7.98(s，1H)。
实施例27
3-{3-[1-(3-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000381
类似于实施例5，由1-溴-3-碘苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.31-7.61(m，11H)，7.08(t，1H)，6.64-6.73(m，2H)，6.44(d，1H)，4.95(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例28
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000382
类似于实施例5，由1-碘-2-甲硫基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 2.31(s，3H)，3.90(s，3H)，5.00(dd，2H)，6.03(d，1H)，6.60-6.64(m，2H)，7.04(t，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.33-7.56(m，9H)，7.95(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例29
3-{7-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000391
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[(2-氯-4-氟-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.90(s，3H)，5.38(s，2H)，6.01(dd，1H)，6.80(dd，1H)，7.27-7.40(m，9H)，7.45-7.50(m，3H)，7.92(m，2H)。
实施例30
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000392
类似于实施例5，由1-碘-3-三氟甲基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.01(s，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，1H)，7.50-7.63(m，3H)，7.36-7.42(m，4H)，7.08(t，1H)，6.64-6.68(m，2H)，6.42(d，1H)，4.96(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例31
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000401
类似于实施例5，由4-碘-苯磺酰胺(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.90(s，3H)，4.95(s，2H)，5.02(s，2H)，6.41(d，1H)，6.65-6.71(m，2H)，7.09(t，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.35-7.42(m，6H)，7.58-7.60(m，3H)，7.99(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例32
3-{3-[1-(2-甲磺酰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000402
类似于实施例5，由1-碘-2-甲磺酰基-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.89(s，1.5H)，2.50(s，1.5H)，3.90(s，3H)，4.98(dd，2H)，5.98(dd，1H)，6.65-6.68(m，2H)，7.07(m，1H)，7.35-7.58(m，8H)，7.61(t，1H)，7.78(t，1H)，7.99(d，1H)，8.02(d，1H)，8.20(d，1H)。
实施例33
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-噻吩-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000411
类似于实施例5，由3-碘-噻吩(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.91(s，3H)，4.96(s，2H)，6.65(d，1H)，6.76-6.82(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.33-7.43(m，8H)，7.50(d，1H)，7.92(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例34
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000412
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.91(s，3H)，4.96(s，2H)，6.42(d，1H)，6.63-6.66(m，2H)，7.06(t，1H)，7.33-7.52(m，11H)，7.92(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例35
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例5，由1-碘-4-三氟甲基-苯(可商购)和3-({[3-(4-氯-苯基)-丙炔酰基]-苯基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.91(s，3H)，4.96(s，2H)，6.37(d，1H)，6.66-6.71(m，2H)，7.08(t，1H)，7.26-7.52(m，9H)，7.73(d，2H)，7.94(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例36
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯
Figure BDA0000145086800000421
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和(4-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.28(t，3H)，4.26(q，2H)，4.57(s，2H)，4.84(s，2H)，6.51(d，1H)，6.67-6.71(m，2H)，6.83(d，2H)，7.08(t，1H)，7.24-7.42(m，11H)。
实施例37
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-N-异丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0000145086800000422
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和N-异丙基-3-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.26-7.43(m，10H)，7.07(dt，2H)，6.70(t，1H)，6.68(d，1H)，6.53(d，1H)，5.99(d，1H)，4.94(s，2H)，4.26(m，1H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。
实施例38
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸甲酯
Figure BDA0000145086800000431
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和6-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.93(s，3H)，5.10(s，2H)，6.54(d，1H)，6.57-6.75(m，2H)，7.08(t，1H)，7.28-7.44(m，10H)，8.20(d，1H)，9.16(s，1H)。
实施例39
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸乙酯
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和2-{[苯基-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-噻唑-4-甲酸乙酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.39(t，3H)，4.44(q，2H)，5.27(s，2H)，6.58(d，1H)，6.78(t，1H)，6.88(d，1H)，7.13(t，1H)，7.31-7.43(m，9H)，8.10(s，1H)。
实施例40
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000145086800000441
类似于实施例5，由1-氯-4-碘-苯(可商购)和3-苯基-丙炔酸(4-甲氧基-苄基)-苯基-酰胺开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm3.77(s，3H)，4.88(s，2H)，6.53(d，1H)，6.67-6.71(m，2H)，6.80(dd，1H)，6.85-6.90(m，2H)，7.07(t，1H)，7.19-7.43(m，10H)。
实施例41
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；以及
实施例42
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000145086800000442
3-苯基-丙炔酸苯基-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-酰胺
将3-苯基-丙炔酸苯基酰胺(951.4mg，4.3mmol)，5-溴甲基-1，2，3-三甲氧基-苯(1.35g，5.16mmol)，和Cs2CO3(2.1g，6.45mmol)溶解在DMF(20ml)中。将混合物于室温搅拌16h。将混合物倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用己烷-EtOAc(6∶1，然后4∶1)洗脱，提供3-苯基-丙炔酸苯基-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-酰胺1.03g(65％)。
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向3-苯基-丙炔酸苯基-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-酰胺(401.5mg，1mmol)在THF(5ml)中的溶液中，于室温加入乙酸钯(II)(11.2mg，0.05mmol)，三苯膦(26.2mg，0.1mmol)，1-氯-4-碘苯(262.3mg，1.1mmol)和氟化铯(456mg，3mmol)。将溶液于110℃、在氩气气氛下搅拌3h。在用水猝灭之后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将剩余物由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用(己烷/乙酸乙酯＝5/1)洗脱，得到3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的混合物，收率317mg(62％)；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮和3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(317mg，0.62mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，于室温加入三溴化硼的溶液(1M，在CH2Cl2中，3ml)。将混合物于室温搅拌5h。在通过倾倒入冰水中猝灭之后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将剩余物由急骤柱色谱在硅胶上纯化，用(己烷/乙酸乙酯＝1/1)洗脱，得到3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(60mg)。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm4.66(s，2H)，5.60(b，1H)，6.31(s，2H)，6.56(d，1H)，6.67-6.82(m，2H)，7.00-7.23(m，8H)，7.38(d，2H)；以及3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg)。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.72(s，2H)，5.33(b，1H)，6.05(b，1H)，6.40(s，2H)，6.44(d，1H)，6.67(t，1H)，6.82(d，1H)，7.00(d，2H)，7.10-7.15(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.37-7.46(m，3H)。
实施例43
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BDA0000145086800000461
类似于实施例41，由3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.81(s，2H)，6.51(d，1H)，6.53-6.74(m，4H)，7.08-7.11(m，3H)，7.24-7.42(m，9H)。
实施例44
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
将3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(94mg，0.2mmol)溶解于THF(2ml)和水(2ml)中，并且将LiOH.H2O(42mg，1mmol)以一份加入。将混合物于50℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并且酸化至pH＝3。由制备型HPLC纯化提供3-((3-((4-氯苯基)(苯基)甲-(E)-叉)-2-氧代二氢吲哚-1-基)甲基)苯甲酸，为淡黄色粉末。收率30mg(70％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.06(s，1H)，7.99(d，1H)，7.55(d，1H)，7.29-7.43(m，10H)，7.09(t，1H)，6.74-6.65(m，2H)，6.55(d，1H)，
实施例45
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000471
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.56(d，1H)，7.33-7.48(m，8H)，7.07-7.17(m，3H)，6.66-6.74(m，2H)，6.52(d，1H)，4.99(s，2H)。
实施例46
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000472
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.55(d，1H)，7.26-7.38(m，8H)，7.07(m，1H)，6.94(m，2H)，6.65-6.71(m，3H)，4.98(s，2H)，3.88(s，3H)。
实施例47
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000473
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.04(s，1H)，7.99(d，1H)，7，54(d，1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.07-7.15(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，6.73(t，1H)，6.64(t，2H)，4.95(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.72(s，3H)。
实施例48
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.98(s，2H)，6.40(d，1H)，6.68(dd，2H)，7.10(t，1H)，7.35-7.55(m，9H)，7.71(d，2H)，7.99(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例49
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.91(s，3H，)，5.96(s，2H)，6.37(d，1H)，6.64-6.72(m，2H)，7.07(dt，1H)，7.51-7.33(m，H)，7.70(d，2H)7.93(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例50
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000491
类似于实施例44，由3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.56(d，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.22-7.28(m，3H)，7.11(dt，1H)，6.74(dt，1H)，6.68(d，1H)，6.53(d，1H)，4.98(s，2H)。
实施例51
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.79(s，6H)，3.94(s，3H)，4.98(s，2H)，6.55(s，2H)，6.61-6.72(m，4H)，7.08(t，1H)，7.40-7.45(m，5H)，7.58(d，1H)，7.99(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例52
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000501
类似于实施例44，由3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.07(s，1H)，7.90(d，1H)，7.56(d，1H)，7.26-7.50(m，10H)，7.09(t，1H)，6.66-6.70(m，2H)，6.45(d，1H)，4.98(s，2H)。
实施例53
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，6.26(dd，1H)，6.55(dd，2H)，6.77-6.80(m，1H)，7.10(d，2H)，7.33-7.48(m，7H)，7.53(d，2H)，8.01(d，1H)，8.04(s，1H)。
实施例54
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.96(s，2H)，6.48(d，1H)，6.65-6.78(m，2H)，7.13(t，2H)，7.33-7.43(m，8H)，7.56(d，1H)，7.98(d，1H)，8.08(s，1H)。
实施例55
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000512
类似于实施例44，由3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.33-7.57(m，9H)，7.22-7.26(m，1H)，7.12(t，1H)，6.75(t，1H)，6.68(d，1H)，6.56(d，1H)，4.97(s，2H)。
实施例56
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000521
类似于实施例44，由2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.10(d，1H)，7.32-7.48(m，11H)，7.18(d，1H)，7.11(t，1H)，6.75(t，1H)，6.65(d，1H)，6.58(d，1H)，5.39(s，2H)。
实施例57
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000522
类似于实施例44，由4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.05(d，2H)，7.29-7.44(m，11H)，7.09(t，1H)，6.72(t，1H)，7.29(d，1H)，6.59(d，1H)，4.98(s，2H)，3.89(s，3H)。
实施例58
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.49(s，3H)，4.95(s，2H)，6.10(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.25-7.45(m，10H)，7.54(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(s，1H)。
实施例59
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸
Figure BDA0000145086800000532
类似于实施例44，由6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 5.19(s，2H)，6.56(d，1H)，6.58-6.77(m，2H)，7.09(t，1H)，7.28-7.44(m，10H)，8.30(d，1H)，9.26(s，1H)。
实施例60
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000533
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，6.39-6.51(m，2H)，7.25-7.45(m，11H)，7.53(d，1H)，7.99(d，1H)，8.00(s，1H)。
实施例61
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000541
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.88(s，2H)，6.40-6.429(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.20(d，1H)，7.31-7.38(m，10H)，7.42(d，1H)，7.90(d，1H)，7.94(s，1H)。
实施例62
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000542
类似于实施例44，由3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 2.31(s，3H)，5.00(dd，2H)，6.04(d，1H)，6.63-6.64(m，2H)，7.07(t，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.33-7.46(m，6H)，7.58-7.60(m，2H)，7.99(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例63
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-吡啶-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000551
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-吡啶-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.98(s，2H)，6.40(d，1H)，6.65-6.68(m，2H)，7.07(t，1H)，7.35-7.42(m，8H)，7.58(d，2H)，7.69(d，1H)，7.99(d，1H)，8.04(s，1H)。
实施例64
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.06(s，1H)，8.00(d，1H)，7.40-7.67(m，10H)，7.11(t，1H)，6.66-6.72(m，2H)，5.98(d，1H)，4.89-5.06(m，2H)，3.91(s，3H)。
实施例65
3-{3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000561
类似于实施例44，由3-{3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.24(s，1H)，7.95-8.10(m，4H)，7.78-7.87(m，3H)，7.67(d，2H)，7.29-7.58(m，6H)，7.21(t，1H)，6.68-6.71(m，2H)，6.27(d，1H)，4.98(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例66
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000562
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.08(s，1H)，8.01(d，1H)，7.72(d，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.35-7.54(m，4H)，7.10(dt，1H)，6.66-6.70(m，2H)，6.33(dd，1H)，4.98(s，2H)。
实施例67
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000571
类似于实施例44，由3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，5.17(s，2H)，6.42(d，1H)，6.64-6.71(m，2H)，7.08(t，1H)，7.26-7.60(m，11H)，7.97(s，1H)，8.00(s，1H)。
实施例68
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000572
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.96(s，2H)，6.42(d，1H)，6.63-6.66(m，2H)，7.06(t，1H)，7.33-7.52(m，11H)，7.92(d，1H)，8.01(s，1H)。
实施例69
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.98(s，2H)，6.38(d，1H)，6.68-6.73(m，2H)，7.08(t，1H)，7.26-7.52(m，9H)，7.72(d，2H)，8.01(d，1H)，8.08(s，1H)。
实施例70
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸
Figure BDA0000145086800000582
类似于实施例44，由(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.56(s，2H)，4.85(s，2H)，6.51(d，1H)，6.53-6.73(m，2H)，6.83(d，2H)，7.08(t，1H)，7.24-7.42(m，11H)。
实施例71
3-{3-[1-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000591
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.31(d，6H)，2.94-3.01(m，1H)，4.99(s，2H)，6.56(d，1H)，6.67(dd，2H)，7.08(t，1H)，7.27(s，4H)，7.38-7.42(m，6H)，7.51(d，1H)，7.99(d，1H)，8.08(s，1H)
实施例72
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000592
类似于实施例44，由3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，6.51(d，1H)，6.71(m，2H)，7.08-7.26(m，4H)，7.34-7.43(m，6H)，7.56(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(s，1H)。
实施例73
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000601
类似于实施例44，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 5.13(s，2H)，6.32(d，1H)，6.63-6.67(m，1H)，6.82-6.89(dd，1H)，7.26-7.43(m，10H)，7.59(d，1H)，7.99(d，1H)，8.08(s，1H)。
实施例74
3-{5-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000602
类似于实施例44，由3-{5-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 4.97(s，2H)，6.58(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.20(m，1H)，7.27-7.46(m，9H)，7.52(d，1H)，8.01(d，1H)，8.04(s，1H)。
实施例75
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000603
类似于实施例44，由3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.06(s，1H)，7.99(d，1H)，7.50-7.57(m，3H)，7.37-7.44(m，7H)，7.07(t，1H)，6.63-6.70(m，2H)，6.05(d，1H)，4.97(dd，2H)。
实施例76
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸
Figure BDA0000145086800000611
类似于实施例44，由2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 5.27(s，2H)，6.59(d，1H)，6.78(t，1H)，6.87(d，1H)，7.15(t，1H)，7.31-7.43(m，9H)，8.22(s，1H)。
实施例77
3-[3-(4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000612
向3-{[(2-碘-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)和Ni(PPh3)2I2(16mg，0.02mmol)在CH2Cl2(8ml)中的脱气回流溶液中，加入在CH2Cl2(1ml)中的3-甲基丁基溴化锌(151mg，0.7mmol)。将反应物于40℃搅拌6h，然后将溶液冷却至室温。将所得溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释。将有机层用HCl水溶液(4％，10ml)，盐水(3×10ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(3×10ml)反萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂并且将剩余物由柱色谱在硅胶上纯化，用石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(24mg，28％)，为淡黄色固体。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 0.88(d，6H)，1.43-1.55(m，2H)，1.68-1.72(m，1H)，2.93-2.99(m，2H)，3.91(s，3H)，4.89(s，2H)，6.64(d，1H)，7.05(t，1H)，7，15(t，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.40-7.47(m，3H)，7.62(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95(s，1H)；以及3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(29mg，33％)，为淡黄色固体。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm0.88(d，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.64-1.68(m，1H)，3.33-3.38(m，2H)，3.91(s，3H)，5.04(s，2H)，6.01(d，1H)，6.58-6.61(m，2H)，6.96-7.02(t，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.37(t，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.93(d，1H)，8.03(s，1H)。
实施例78
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例77，由叔丁基溴化锌(可商购)和3-{[(2-碘-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 0.80(s，9H)，2.74(s，2H)，3.90(s，3H)，5.67(s，2H)，6.98(t，1H)，7.12-7.52(m，10H)，7.93(d，1H)，8.03(s，1H)。
实施例79
3-{3-[2-(4-氯-苯基)-1-苯基-乙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000631
类似于实施例77，由4-氯-苄基溴化锌(可商购)和3-{[(2-碘-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 3.92(s，3H)，4.73(s，2H)，5.07(s，2H)，5.99(d，1H)，6.58-6.65(m，2H)，7.08-7.20(m，7H)，7.37-7.43(m，4H)，7.52(d，1H)，7.93(d，1H)，8.06(s，1H)。
实施例80
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000632
类似于实施例77，由叔丁基溴化锌(可商购)和3-{[(2-碘-苯基)-(3-苯基-丙炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 0.91(s，9H)，3.48(s，2H)，3.90(s，3H)，5.03(s，2H)，6.22(d，1H)，6.56-6.62(m，2H)，6.98(t，1H)，7.36-7.50(m，7H)，7.92(d，1H)，8.02(s，1H)。
实施例81
3-[3-(4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000641
将3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(24mg，0.05mmol)溶解于THF(1ml)和水(1ml)中，并且将LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)以一份加入。将混合物于50℃搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并且酸化至pH＝3。由制备型HPLC纯化提供3-[3-(4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸10mg。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 0.88(d，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.64-1.68(m，1H)，3.33-3.38(m，2H)，5.04(s，2H)，6.01(d，1H)，6.58-6.61(m，2H)，6.96-7.02(t，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.37(t，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.93(d，1H)，8.03(s，1H)。
实施例82
3-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000642
类似于实施例81，由3-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.14(d，6H)，3.62-3.71(m，1H)，4.577(s，2H)，5.018(s，2H)，6.82(d，1H)，7.04(t，1H)，7.21-7.26(m，5H)，7.43(t，1H)，7.53(d，1H)，7.63(d，1H)，8.01(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例83
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000651
丁-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺
将2-碘-苯胺(10g，45.7mmol)和丁-2-炔酸(4.6g，54.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物冷却至0℃。然后加入1，3-二环己基碳二亚胺(14g，68.6mmol)。于室温搅拌3小时之后，将混合物用水(20ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，得到粗制的产物丁-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺(13.0g，100％)，为黄色固体，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C10H8INO计算值285.1，实测值(ESI+)[(M+H)+]286.0。
3-{[(2-碘-苯基)-(1-氧代-丁-2-炔基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
将丁-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺(2.85g，10mmol)和碳酸铯(4.89g，15mmol)在DMF(20ml)中的混合物搅拌10分钟。加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.52g，11mmol)。然后将混合物于室温搅拌12小时。在除去固体之后，将滤液用水处理并且用***萃取。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，得到剩余物，其由急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4洗脱，提供产物3-{[(2-碘-苯基)-(1-氧代-丁-2-炔基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，为黄色固体(3.03，70％)。MS对于C19H16INO3计算值433.3，实测值(ESI+)[(M+H)+]434.1。
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
将3-{[(2-碘-苯基)-(1-氧代-丁-2-炔基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.5g，1.15mmol)，4-氟苯基硼酸(0.32g，2.3mmol)，四(三苯膦)钯(0.13g，0.115mmol)和噻吩-2-甲酸铜(0.46g，2.42mmol)在THF中的混合物于60℃搅拌5小时。在除去溶剂之后，将剩余物由急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷＝1∶5洗脱，提供产物3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(0.28g，60％)，为黄色固体。MS对于C25H20FNO3计算值401.4，实测值(ESI+)[(M+H)+]402.2。
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
将3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(0.33g，0.82mmol)的溶液溶解于THF 5ml中。然后加入氢氧化锂(0.35g，8.2mmol)在水(2.0ml)中的溶液。在搅拌12小时之后，在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于2ml DMF中用于制备型HPLC，得到3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸，为黄色粉末(100mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(s，3H)5.06(s，2H)6.08(d，J＝7.83Hz，1H)6.68(t，J＝7.45Hz，1H)6.92(d，J＝7.83Hz，1H)7.11(t，J＝7.45Hz，1H)7.38(t，J＝8.84Hz，2H)7.43-7.51(m，1H)7.46(dd，J＝8.72，5.68Hz，2H)7.60(d，J＝7.58Hz，1H)7.85(d，J＝7.83Hz，1H)7.92(s，1H)13.03(s，1H)。MS对于C24H18FNO3计算值387.4，实测值(ESI+)[(M+H)+]388.2。
实施例84
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
1-碘-2-异氰酸基-苯
2-碘-苯胺(30g，0.14mol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液中，于0℃加入三光气(14.6g，49.3mmol)和饱和的碳酸氢钠(544ml)。将得到的混合物搅拌4小时。将有机层用盐水(200ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，得到粗制的产物1-碘-2-异氰酸基-苯(32.3g，96％)，为黄色油状物，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。
4-甲基-戊-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺
3-甲基-丁-1-炔(11g，0.16mol)在THF(100ml)中，于0℃加入n-BuLi(2.5M，在己烷中)(59ml，0.15mol)。将得到的混合物搅拌30分钟。然后滴加入1-碘-2-异氰酸基-苯(33g，0.14mol)在THF(100ml)中的溶液。于0℃搅拌2小时之后，将混合物用盐水(100ml)处理，用***(200ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，得到粗制的产物4-甲基-戊-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺(38g，90％)，为黄色油状物，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C12H12INO计算值313.1，实测值(ESI+)[(M+H)+]314.0。
3-{[(2-碘-苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
将4-甲基-戊-2-炔酸(2-碘-苯基)-酰胺(21g，67.1mmol)和碳酸铯(33.0g，100.7mmol)在DMF(170ml)中的混合物搅拌10分钟。加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(16.9g，73.8mmol)。然后将混合物于室温搅拌12小时。在除去固体之后，将滤液用水处理并且用***萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，得到剩余物，其由急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4洗脱，提供产物3-{[(2-碘-苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，为黄色固体(15.9g，51％)。MS对于C21H20ClNO3计算值461.3，实测值(ESI+)[(M+H)+]461.9。
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
将3-{[(2-碘-苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.93g，2.02mmol)，4-氯苯基硼酸(0.63g，4.04mmol)，三苯膦(53mg，0.202mmol)，乙酸钯(23mg，0.10mmol)和氟化铯(0.92g，6.06mmol)在THF(15ml)中的混合物于60℃搅拌3小时。在除去溶剂之后，将剩余物由急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷＝1∶5洗脱，提供产物3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(0.40g，44％)，为黄色固体。MS对于C27H24ClNO3计算值445.5，实测值(ESI+)[(M+H)+]446.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.82Hz，6H)3.91(s，3H)4.99(dt，J＝13.71，6.92Hz，1H)5.06(s，2H)5.73(d，J＝7.58Hz，1H)6.62(t，J＝7.71Hz，1H)6.73(d，J＝7.83Hz，1H)7.05(t，J＝7.71Hz，1H)7.19(d，J＝8.34Hz，2H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.55(d，J＝8.08Hz，3H)7.94(d，J＝7.58Hz，1H)8.02(s，1H)MS对于C27H24ClNO3计算值445.5，实测值(ESI+)[(M+H)+]446.0。
实施例85
3-{3-[2-甲基-1-苯基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000681
类似于实施例84，由苯基硼酸(可商购)和3-{[(2-碘苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.04(s，1H)，7.94(d，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.39(t，1H)，7.15(dd，2H)，6.99(t，1H)，6.59-6.61(d，1H)，6.55(t，1H)，5.59(d，2H)，5.00-5.05(m，3H)，3.97(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)。
实施例86
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例84，由4-乙酰基-苯基硼酸(可商购)和3-{[(2-碘苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.03-8.11(m，4H)，7.94(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.40(t，1H)，7.29(d，2H)，7.00(t，1H)，6.61(d，1H)，6.54(t，1H)，5.61(d，H)，5.02-5.07(m，3H)，3.90(s，3H)，2.70(s，3H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)。
实施例87
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例84，由4-氯-苯基硼酸(可商购)和3-{[(3-环己基-丙炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.02(s，1H)，7.93(d，1H)，7.47-7.51(m，13H)，7.39(t，1H)，7.10(d，2H)，7.01(t，1H)，6.59-6.63(m，2H)，5.71(d，2H)，5.02(s，2H)，4.62(t，1H)，3.91(s，3H)，1.44-1.76(m，6H)，1.01-1.18(m，4H)。
实施例88
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000692
类似于实施例84，由4-三氟甲基-苯基硼酸(可商购)和3-{[(2-碘苯基)-(4-甲基-戊-2-炔酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(DMSO，300MHz)δppm 7.90(s，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.58(d，1H)，7.48(t，1H)，7.42(d，1H)，7.09(t，1H)，7.00(d，1H)，6.89(d，1H)，6.65(t，1H)，5.65(d，1H)，5.03(s，2H)，4.84-4.93(m，1H)，3.57(s，3H)，0.96-1.06(dd，6H)。
实施例89
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000701
类似于实施例84，由4-氯-苯基硼酸(可商购)和3-{[(4-羟基-4-甲基-戊-2-炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(s，6H)3.83(s，3H)5.14(s，2H)5.43(d，J＝7.58Hz，1H)6.68(t，J＝7.58Hz，1H)7.01(d，J＝7.83Hz，1H)7.12(t，J＝7.45Hz，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.51(t，J＝7.71Hz，1H)7.58-7.65(m，4H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.97(s，1H)。
实施例90
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000702
类似于实施例84，由4-氰基-苯基硼酸(可商购)和3-{[(4-羟基-4-甲基-戊-2-炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，6H)3.85(s，3H)5.15(s，2H)5.35(d，J＝7.83Hz，1H)6.68(t，J＝7.71Hz，1H)7.03(d，J＝7.83Hz，1H)7.15(t，J＝7.71Hz，1H)7.48-7.55(m，1H)7.52(d，J＝7.58Hz，3H)7.62(d，J＝7.83Hz，1H)7.89(d，J＝7.83Hz，1H)7.99(s，1H)8.05(d，J＝8.34Hz，2H)。
实施例91
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000711
类似于实施例84，由4-氯-苯基硼酸(可商购)和3-{[(4，4-二甲基-戊-2-炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(s，9H)3.86(s，3H)4.83(d，2H)6.81(d，J＝7.83Hz，1H)6.99(d，J＝7.83Hz，2H)7.10(t，J＝7.58Hz，1H)7.22(t，J＝7.71Hz，1H)7.33-7.42(m，4H)7.84-7.88(m，2H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)。
实施例92
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000712
类似于实施例84，由4-氰基-苯基硼酸(可商购)和3-{[(4，4-二甲基-戊-2-炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)3.84(s，3H)5.07(s，2H)5.19(d，J＝7.83Hz，1H)6.56(t，J＝7.71Hz，1H)6.88(d，J＝7.83Hz，1H)7.06(t，J＝7.71Hz，1H)7.42(d，J＝8.08Hz，2H)7.50(t，J＝7.71Hz，1H)7.59(d，J＝7.58Hz，1H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.95-8.05(m，3H)。
实施例93
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000145086800000721
类似于实施例84，由4-氯-苯基硼酸(可商购)和3-{[(4，4-二甲基-戊-2-炔酰基)-(2-碘-苯基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，9H)3.84(s，3H)5.07(s，2H)5.30(d，J＝7.83Hz，1H)6.57(t，J＝7.83Hz，1H)6.88(d，J＝7.83Hz，1H)7.05(t，J＝7.71Hz，1H)7.21(d，J＝8.08Hz，2H)7.51(t，J＝7.71Hz，1H)7.57-7.64(m，2H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.97(s，1H)。
实施例94
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
将3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(0.40g，0.90mmol)的溶液溶解于THF 15ml中。然后加入氢氧化锂(0.38g，9.0mmol)在水(3.0ml)中的溶液。在搅拌12小时之后，在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于2ml DMF中用于制备型HPLC，得到3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸，为黄色粉末(200mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6.82Hz，6H)4.90-4.99(m，1H)5.05(s，2H)5.59(d，J＝7.83Hz，1H)6.64(t，J＝7.71Hz，1H)6.91(d，J＝7.83Hz，1H)7.10(t，J＝7.71Hz，1H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.49(t，J＝7.58Hz，1H)7.63(d，J＝8.34Hz，2H)7.59(d，J＝7.58Hz，1H)7.85(d，J＝7.58Hz，1H)7.92(s，1H)13.05(s，1H)。MS对于C26H22ClNO3计算值431.5，实测值(ESI+)[(M+H)+]432.0。
实施例95
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢吲哚-1-基甲基}苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d，J＝6.82Hz，6H)4.91-5.00(m，1H)5.05(s，2H)5.50(d，J＝7.83Hz，1H)6.64(t，J＝7.58Hz，1H)6.93(d，J＝7.83Hz，1H)7.11(t，J＝7.58Hz，1H)7.48(d，J＝7.58Hz，3H)7.60(d，J＝7.58Hz，1H)7.85(d，J＝7.33Hz，1H)7.93(s，1H)8.05(d，J＝8.08Hz，2H)13.06(br.s.，1H)。
实施例96
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000145086800000732
类似于实施例94，由6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1基甲基}-吡啶-2-甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.06(d，6H)4.92-5.01(m，1H)5.23(s，2H)5.74(d，1H)6.64(t，1H)6.87(d，1H)7.08(t，1H)7.22(d，2H)7.45(d，1H)7.59(d，2H)7.95(t，1H)8.09(d，1H)。
实施例97
6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸
类似于实施例94，由6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.06(d，6H)4.95-5.08(m，1H)5.25(s，2H)5.64(d，1H)6.63(t，1H)6.89(d，1H)7.09(t，1H)7.46(d，3H)7.90-8.00(m，3H)8.09(d，1H)。
实施例98
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000742
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)4.86(s，2H)6.95(d，J＝7.58Hz，1H)7.04(d，J＝8.59Hz，2H)7.13(t，1H)7.29(t，1H)7.38-7.42(m，2H)7.44(d，J＝5.05Hz，2H)7.77-7.84(m，2H)7.88(d，J＝7.83Hz，1H)13.01(s，1H)。
实施例99
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000751
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)5.06(s，2H)5.19(d，J＝7.83Hz，1H)6.57(t，J＝7.45Hz，1H)6.89(d，J＝7.58Hz，1H)7.07(t，J＝7.45Hz，1H)7.41-7.51(m，3H)7.56(d，1H)7.84(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(s，1H)8.03(d，J＝8.34Hz，2H)。
实施例100
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000752
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)5.06(s，2H)5.30(d，J＝7.83Hz，1H)6.57(t，1H)6.88(d，J＝7.83Hz，1H)7.06(t，1H)7.22(d，J＝8.08Hz，2H)7.49(t，1H)7.54-7.63(m，3H)7.84(d，1H)7.93(s，1H)12.97(s，1H)。
实施例101
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000761
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d，J＝6.82Hz，6H)4.87-4.99(m，1H)5.05(s，2H)5.54(d，J＝7.83Hz，1H)6.63(t，J＝7.33Hz，1H)6.90(d，J＝7.58Hz，1H)7.09(d，J＝1.01Hz，1H)7.24-7.31(m，2H)7.40(t，J＝8.84Hz，2H)7.49(t，J＝7.58Hz，1H)7.59(d，J＝7.58Hz，1H)7.85(d，J＝7.83Hz，1H)7.92(s，1H)13.03(s，1H)。
实施例102
6-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸
Figure BDA0000145086800000762
类似于实施例94，由6-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}吡啶-2-甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d，J＝6.82Hz，6H)4.86-5.00(m，1H)5.16(br.s.，2H)5.56(d，J＝7.83Hz，1H)6.63(t，J＝7.71Hz，1H)6.85(d，J＝7.33Hz，1H)7.06(t，J＝7.58Hz，1H)7.29(d，J＝5.56Hz，2H)7.27(d，J＝5.81Hz，1H)7.41(t，J＝8.72Hz，2H)7.81-7.98(m，2H)。
实施例103
3-{3-[2-甲基-1-吡啶-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
类似于实施例94，由3-{3-[2-甲基-1-吡啶-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.13(t，J＝7.71Hz，6H)5.01-5.14(m，1H)5.10(s，2H)5.59(d，J＝7.83Hz，1H)6.62(t，J＝7.71Hz，1H)6.83(d，J＝7.83Hz，1H)7.11(t，J＝7.71Hz，1H)7.47(t，J＝7.71Hz，1H)7.59(d，J＝7.58Hz，1H)7.84(br.s.，1H)7.93-8.05(m，2H)7.96(s，1H)8.58(br.s.，1H)8.85(br.s.，1H)。
实施例104
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000772
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.09(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.11(d，2H)，7.03(t，1H)，6.60-6.64(m，2H)，5.73(d，1H)，5.05(s，2H)，4.63(m，1H)，1.44-1.81(m，6H)，1.01-1.18(m，4H)。
实施例105
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000781
类似于实施例94，由3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.08(s，1H)，8.00(d，1H)，7.77(d，2H)，7.58(d，1H)，7.44(t，1H)，7.31(d，2H)，7.03(t，1H)，6.63(d，1H)，6.58(t，1H)，5.58(d，1H)，5.04-5.08(m，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，1H)。
实施例106
3-{3-[2-甲基-1-噻吩-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000782
类似于实施例94，由3-{3-[2-甲基-1-噻吩-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.08(s，1H)，8.01(d，1H)，7.77(d，2H)，7.58(d，1H)，7.44(t，1H)，7.31(d，2H)，7.03(t，1H)，6.63(d，1H)，6.58(t，1H)，5.58(d，1H)，5.04-5.08(m，3H)，1.10(s，3H)，1.07(s，3H)。
实施例107
3-{5-氯-3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000791
类似于实施例94，由3-{5-氯-3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(300Hz，CDCl3)：δppm 1.11(d，6H)，5.00-5.04(m，1H)，5.01(s，2H)，5.40(d，1H)，6.51(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.28(d，2H)，7.42(t，1H)，7.56(m，1H)，7.81(d，2H)，8.01-8.04m，2H)。
实施例108
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸
Figure BDA0000145086800000792
类似于实施例94，由3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯开始，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 8.00-8.12(m，3H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(t，1H)，7.29(d，2H)，7.02(t，1H)，6.62(d，1H)，6.55(t，1H)，5.63(d，2H)，5.04(m，3H)，2.70(s，3H)，1.10(s，3H)，1.08(s，3H)。
实施例109
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000145086800000801
将3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸(0.22g，0.51mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g，1.02mmol)，甲基磺酰胺(97mg，1.02mmol)，DMAP(12.2mg，0.10mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌72小时。将有机溶液用盐水(10ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将剩余物溶解于2ml DMF中用于制备型HPLC，得到产物N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺(100mg，38％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(d，J＝6.82Hz，6H)3.50(s，3H)5.00-5.12(m，1H)5.17(s，2H)5.52(s，1H)5.84(d，J＝7.83Hz，1H)6.75(t，J＝7.83Hz，1H)6.85(d，J＝7.83Hz，1H)7.17(t，J＝7.20Hz，1H)7.28(d，J＝8.59Hz，2H)7.60(t，J＝7.71Hz，1H)7.65(d，J＝8.34Hz，2H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.94(d，J＝7.83Hz，1H)8.02(s，1H)。MS对于C27H25ClN2O4S计算值508.5，实测值(ESI+)[(M+H)+]509.2。
实施例110
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000145086800000802
类似于实施例109，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.44(s，9H)3.11(s，3H)5.05(s，2H)5.41(d，J＝7.83Hz，1H)6.52(t，1H)6.74(d，J＝7.58Hz，1H)7.00(t，1H)7.12-7.21(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.51-7.60(m，2H)7.89-7.97(m，1H)8.04(s，1H)。
实施例111
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000145086800000811
类似于实施例109，由3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸开始，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)3.34(s，3H)4.84(s，2H)6.93(d，J＝7.83Hz，1H)7.04(d，J＝8.34Hz，2H)7.12(t，J＝7.33Hz，1H)7.27(t，J＝7.45Hz，1H)7.37-7.47(m，4H)7.78-7.85(m，2H)7.88(d，J＝8.08Hz，1H)。
实施例112
由AMPK和ACC磷酸化分析评价AMPK调节剂
此方法使用Western印迹分析评价AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)和乙酰CoA羧化酶(ACC)在L6细胞系中的内源表达和磷酸化。它用来确定小分子AMPK调节剂的潜力和功效。
在具有10％胎牛血清(FBS，Hyclone)的DMEM(高葡萄糖，Gibco，BRL)中，培养并且保持L6细胞(ATCC)。在分析中，在10cm盘上将细胞以3x106个/板在10ml中平板培养，并且它们在24小时内达到70-80％的分会合。将细胞血清饥饿过夜，之后用AMPK调节剂处理。化合物浓度典型地在0至100μM范围内并且将细胞处理1-4小时。一旦温育完成，就将培养基吸出，并且将细胞层用2mL的冰冷PBS温和漂洗。将含有150mM NaCl，5mM EDTA，2mM EGTA，25mM NaF，2mM Na3VO4，1mg/ml的Pefabloc，1％Triton X-100和Roche Complete Protease Inhibitor Tablet的500μl的溶胞缓冲液加入并且在冰上温育10min。将细胞溶胞产物收获并且随后于4℃以12,000rpm离心10min。保存上清液并且使用Quick StartBradford蛋白定量试剂盒(Bio-Rad)测定其蛋白浓度。加载40μg用于7.5％SDS-PAGE分析，并且随后按照标准程序印迹到PVDF膜上。将膜于室温，在搅拌下用封闭缓冲液(5％脱脂牛奶)处理1h。使用磷酸-AMPKα(Thr172)(40H9)兔mAb(Cell Signaling)和磷酸-乙酰CoA羧化酶(Ser79)抗体(Cell Signaling)作为原初抗体，通过将印迹于4℃培养过夜，测定磷酸-AMPK和磷酸-ACC的水平。将印迹剥离并且分别地，使用乙酰CoA羧化酶(C83B 10)兔mAb(Cell signaling)，AMPKα(23A3)兔mAb(CellSignaling)和β-肌动蛋白抗体(Cell Signaling)再探查，以测定ACC，AMPK和β-肌动蛋白的总蛋白水平。在印迹中的每个蛋白带经由ECL Plus Western印迹测定法试剂盒(Amersham)显示并且由扫描分析定量化。将定义为产生最大活化效果一半的活化剂浓度的EC50值和定义为在无穷大活化剂浓度中的最大活化效果的Emax半定量地测定并且记录。
在上述AMPK和ACC磷酸化测定法中，所有式(I)化合物是具有活性的。
实施例113
闪烁亲近测定法
酶的制备
如之前所述构建、表达并且纯化重组人AMPKα1β1γ1，α2β1γ1或AMPKα亚单位平截α1(1-335)，α1(1-394)和α2(1-394)(Pang，T.，Zhang，Z.S.，Gu，M.，Qiu，B.Y.，Yu，L.F.，Cao，P.R.，Shao，W.，Su，M.B.，Li，J.Y.，Nan，F.J.，和Li，J.(2008))。大鼠肝AMPK异源三体酶获自Upstate(Billerica，MA，U.S.A.)。
闪烁亲近测定法
在闪烁亲近测定法(SPA)测定之前，将200nM重组AMPK蛋白(α1β1γ1，α2β1γ1，α1(1-335)，α1(1-394)或α2(1-394))如之前所述完全磷酸化(Pang等，2008)。在96-孔板中以含有20mM Tris-HCl pH 7.5，5mMMgCl2，1mM DTT，2μM生物素-SAMS，2μM ATP，0.2μCi/孔[γ-33P]ATP和各种量的活化剂的50μl的最终体积进行SPA反应。反应通过加入50nM重组AMPK蛋白至反应溶液中引发并且在30℃温育2hr。然后，通过加入在PBS pH 7.5中含有80μg链霉抗生物素包覆的SPA珠粒/孔，50mMEDTA，0.1％Triton X-100的40μl终止液，将反应中止并且温育1hr。最后，将在PBS(pH 7.5)中含有2.4M CsCl，50mM EDTA和0.1％TritonX-100的160ul悬浮溶液加入至反应溶液中，以完全悬浮SPA珠粒。30min后，用Wallac MicroBeta平板计数器(PerkinElmer)测定SPA信号，用于计算形成的产物的量。将在2hr中形成的产物的量相对于活化剂浓度绘图，以确定对于50％的最大酶活性所需要的活化剂有效浓度(EC50)。
如上所述的化合物具有在0.5uM至50uM之间的EC50值，优选的化合物具有在0.5uM至10uM之间的EC50值，特别优选的化合物具有在0.5uM至1uM之间的EC50值。通过使用上述闪烁亲近测定法已经得到这些结果(uM是指微摩尔浓度(microMolar))。
代表性的式(I)化合物的EC50报道于下表中。
  实施例号   EC50(uM)
  1   2.21
  2   1.49
  3   5.61
  4   5.25
  5   2.3
  6   1.51
  7   1.54
  8   6.47
  9   2.16
  10   4.44
  11   3.11
  12   5.34
  13   1.86
  14   4.34
  15   2.47
  16   1.53
  17   2.34
  18   5.66
  19   1
  20   1.76
  21   6.07
  22   4.13
  23   6.97
  24   4.82
  25   2.73
  26   1.25
  27   2.73
  28   0.8
  29   2.36
  30   1.65
  31   0.77
  32   10.52
  33   5.56
  34   1.8
  35   2.95
  36   3.69
  37   4.49
  38   2.91
  39   1.57
  41   4.51
  42   4.5
  43   3.23
  44   1.21
  45   1.89
  46   4.02
  47   2.38
  48   3.15
  49   1.75
  50   5.89
  51   1.42
  52   6.55
  53   5.89
  54   5.14
  55   2.94
  56   4.24
  57   2.17
  58   4.87
  59   5.19
  60   1.24
  61   4.93
  62   2.33
  63   3.24
  64   6.63
  65   3.41
  66   2.44
  67   1.27
  68   2.12
  69   2.2
  70   4.96
  71   4.02
  72   3.3
  73   5.14
  74   3.17
  75   1.84
  76   5.14
  77   2.58
  78   1.6
  79   1.69
  80   5.8
  81   4.74
  82   1.6
  85   4.9
  86   7.88
  87   10.65
  88   2.59
  104   4.63
  105   2.95
  106   1.61
  107   0.66
  108   3.25
实施例A
可以以本身已知的方式使用式(I)化合物作为活性成分用于制备下列组成的片剂：
Figure BDA0000145086800000871
实施例B
可以以本身已知的方式使用式(I)化合物作为活性成分用于制备下列组成的胶囊：
Figure BDA0000145086800000872

Claims (27)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0000145086790000011
其中
R1是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R2是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R3是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R4是氢，卤素，烷氧基，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基或烷基羰基；
R5是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基；
R6是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基；
条件是R5和R6不同时都是甲氧基苯基；
R7是取代的苯基，吡啶基，取代的吡啶基，噻唑基，取代的噻唑基或羧基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中取代的吡啶基和取代的噻唑基是被烷氧基羰基或羧基取代的吡啶基和噻唑基；并且
条件是当R5和R6中的一个是苯基并且另一个是苯基，甲基苯基或烷氧基苯基时，则R7是烷氧基羰基苯基；
n是0或1；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢，卤素或烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢，氟或氯。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R2是氢，卤素或烷氧基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R2是氢或氟。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R3是氢，卤素或烷氧基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R3是氢，氟，氯或甲氧基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R4是氢，卤素或烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R4是氢或氟。
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R5是烷基，卤代苯基烷基，苯基，取代的苯基，噻吩基或吡啶基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其中R5是卤代苯基或氰基苯基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其中R5是氯苯基或氰基苯基。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其中R6是烷基，羟基烷基，环烷基，苯基或卤代苯基。
14.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其中R6是烷基或苯基。
15.根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中R6是异丙基或苯基。
16.根据权利要求1至15中任何一项的化合物，其中R7是取代的苯基，取代的吡啶基，取代的噻唑基或羧基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中取代的吡啶基和取代的噻唑基是被烷氧基羰基或羧基取代的吡啶基和噻唑基。
17.根据权利要求1至16中任何一项的化合物，其中R7是羧基苯基，烷氧基羰基苯基或羧基吡啶基。
18.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，其中R7是羧基苯基，甲氧基羰基苯基或羧基吡啶基。
19.根据权利要求1至18中任何一项的化合物，所述化合物选自：
3-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯甲酸乙酯；
(3-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯基)-乙酸甲酯；
2-甲基-5-{2-氧代-3-[1-苯基-乙-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-苯甲酸甲酯；
[2-氧代-3-(1-苯基-乙叉)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-(3-二苯亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-对甲苯基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(3-溴-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{7-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(2-甲磺酰基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-噻吩-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-N-异丙基-苯甲酰胺；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸甲酯；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸乙酯；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-1-(3，4，5-三羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-1-(4-羟基-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，5-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2，3-二氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-烟酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-4-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-6-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-甲硫基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-吡啶-3-基-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{2-氧代-3-[1-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基)-甲-(E)-叉]-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-甲-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
(4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯氧基)-乙酸；
3-{3-[1-(4-异丙基-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-7-氟-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{5-氯-3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(2-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
2-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-噻唑-4-甲酸；
3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-(4-氯-苯基)-1-苯基-乙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[3，3-二甲基-1-苯基-丁-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[4-甲基-1-苯基-戊-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-乙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-甲基-1-苯基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-吡啶-3-基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-环己基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[2-甲基-1-噻吩-3-基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{5-氯-3-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-乙酰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；和
N-(3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙-(Z)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺。
20.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，所述化合物选自：
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
3-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-苯甲酸；
6-{3-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸；和
6-{3-[1-(4-氰基-苯基)-2-甲基-丙-(E)-叉]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-甲酸。
21.一种用于制备根据权利要求1至20中任何一项的式(I)化合物的方法，
所述方法包括下列步骤之一：
(a)根据式(A)的化合物
在R7-X和铜催化剂存在下的反应；
(b)根据式(B)的化合物
Figure FDA0000145086790000112
在R8-I和钯催化剂存在下的反应；
(c)根据式(C)的化合物
在三溴化硼存在下的反应；
(d)根据式(D)的化合物
Figure FDA0000145086790000121
在R6-ZnBr和镍催化剂存在下的反应；
(e)根据式(E)的化合物
Figure FDA0000145086790000122
在碱存在下的反应；
(f)根据式(F)的化合物
Figure FDA0000145086790000123
在R8-B(OH)2和钯催化剂存在下的反应；
(g)根据式(G)的化合物
Figure FDA0000145086790000124
在MeSO2NH2和偶联剂存在下的反应；
其中R1至R7如权利要求1至18中任何一项所定义，其中Ar是苯基，取代的苯基，吡啶基或噻唑基，其中取代的苯基是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，羧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷氧基和烷基磺酰氨基羰基，其中R10是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷基，烷硫基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷氧基和烷基羰基，其中R9是烷基，其中R11是烷基，并且其中X是氯或溴。
22.根据权利要求1至20中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
24.根据权利要求1至20中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病。
25.根据权利要求21的方法制备的根据权利要求1至20中任何一项的化合物。
26.一种用于治疗或预防肥胖症，异常脂肪血症，高血糖症，1型或2型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如在权利要求1至20中任何一项中定义的化合物。
27.如上所述的本发明。
CN2010800418192A 2009-09-21 2010-09-20 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用 Pending CN102666485A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010800418192A CN102666485A (zh) 2009-09-21 2010-09-20 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2009/074060 2009-09-21
PCT/CN2009/074060 WO2011032320A1 (en) 2009-09-21 2009-09-21 Novel alkene oxindole derivatives
PCT/EP2010/063770 WO2011033099A1 (en) 2009-09-21 2010-09-20 Alkene oxindole derivatives and their uses to treat obesity, diabetes and hyperlipidemia
CN2010800418192A CN102666485A (zh) 2009-09-21 2010-09-20 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102666485A true CN102666485A (zh) 2012-09-12

Family

ID=46774765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800418192A Pending CN102666485A (zh) 2009-09-21 2010-09-20 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102666485A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017076265A1 (zh) * 2015-11-04 2017-05-11 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类衍生物在制备治疗miri药物中的用途及其药物组合物
CN108658834A (zh) * 2017-03-31 2018-10-16 烟台药物研究所 一种吲哚酮衍生物的制备方法
CN106029656B (zh) * 2013-12-19 2019-07-26 赛诺菲 羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗ampk相关疾病中的治疗用途
WO2020001548A1 (zh) * 2018-06-28 2020-01-02 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050356A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CN101119726A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 Md白奥阿尔法有限公司 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物
WO2008033562A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
EP1935883A1 (en) * 2005-09-14 2008-06-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oxindole derivative as feeding control agent
CN101213174A (zh) * 2005-04-20 2008-07-02 泽农医药公司 羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CN101232883A (zh) * 2005-08-18 2008-07-30 默克专利有限公司 作为ampk激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它们的药物组合物
WO2009065131A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050356A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CN101119726A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 Md白奥阿尔法有限公司 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物
CN101213174A (zh) * 2005-04-20 2008-07-02 泽农医药公司 羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CN101232883A (zh) * 2005-08-18 2008-07-30 默克专利有限公司 作为ampk激活剂的噻吩并吡啶酮衍生物的用途及包含它们的药物组合物
EP1935883A1 (en) * 2005-09-14 2008-06-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oxindole derivative as feeding control agent
WO2008033562A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
WO2009065131A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTUR PINTO,等: "Synthesis of 3-(Diarylmethylenyl)oxindole by a Palladium-Catalyzed Domino Carbopalladation/C-H Activation/C-C Bond-Forming Process", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 8, no. 21, 15 September 2006 (2006-09-15), pages 4927 - 4930 *
REIKO YANADA,等: "Stereoselective Synthesis of 3-Alkylideneoxindoles via Palladium-Catalyzed Domino Reactions", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 70, no. 17, 26 July 2005 (2005-07-26), pages 6972 - 6975 *
RUIXUE DENG,等: "Nickel-catalyzed Carboannulation Reaction of o-Bromobenzyl Zinc Bromide with Unsaturated Compounds", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 9, no. 25, 9 November 2007 (2007-11-09), pages 5207 - 5210 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106029656B (zh) * 2013-12-19 2019-07-26 赛诺菲 羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗ampk相关疾病中的治疗用途
WO2017076265A1 (zh) * 2015-11-04 2017-05-11 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类衍生物在制备治疗miri药物中的用途及其药物组合物
CN108658834A (zh) * 2017-03-31 2018-10-16 烟台药物研究所 一种吲哚酮衍生物的制备方法
CN108658834B (zh) * 2017-03-31 2021-03-23 烟台药物研究所 一种吲哚酮衍生物的制备方法
WO2020001548A1 (zh) * 2018-06-28 2020-01-02 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途
CN110655484A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 中国科学院上海药物研究所 3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8778973B2 (en) Alkene oxindole derivatives
US8008497B2 (en) 1,2-dihydroquinoline derivative having (substituted phenyl or substituted heterocyclic) carbonyloxy lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
US6436923B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
ES2248107T3 (es) Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes.
CA2766873C (en) Therapeutic compositions and related methods of use
US6593322B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US8193237B2 (en) Indole derivative having IκB kinase β inhibitory activity
US8193187B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compound with a phenyl group substituent having a sulfonic acid ester structure or a sulfonic acid amide structure introduced therein and having glucocorticoid receptor-binding activity
KR101266587B1 (ko) 조직 인자 생성 억제제
MX2008011779A (es) Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
JPH1036348A (ja) ヘテロ環β−アドレナリン作働性アゴニスト
CN102627609A (zh) 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
JP2008266295A (ja) キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体
CA2588766A1 (en) Heterocycle substituted carboxylic acids
CN102666485A (zh) 烯烃羟吲哚衍生物及其用于治疗肥胖症，糖尿病和高脂血症的应用
CN107835811A (zh) 苯胺嘧啶衍生物及其用途
AU2005331482A1 (en) Dihydropyridine derivatives
CN101553467A (zh) 5-(杂环基)烷基-n-(芳基磺酰基)吲哚化合物及其作为5-ht6配体的用途
CN102656147A (zh) 可用作ampk调节剂的螺吲哚-环丙烷二氢吲哚酮
RU2387639C2 (ru) Производные индола, содержащие ацетиленовую группу, в качестве ppar активаторов
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
CN102753538B (zh) 磺内酰胺衍生物
JP2008531503A (ja) グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしてのナフタレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1171745

Country of ref document: HK

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Chen Li

Inventor after: Feng Lichun

Inventor after: Huang Mengwei

Inventor after: Li Jia

Inventor after: Nan Fajun

Inventor after: Pang Tao

Inventor after: Yu Lifang

Inventor after: Zhang Mei

Inventor before: Chen Li

Inventor before: Feng Lichun

Inventor before: Huang Mengwei

Inventor before: Li Jia

Inventor before: Nan Fajun

Inventor before: Pang Tao

Inventor before: Yu Lifang

Inventor before: Zhang Mei

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120912