CN108640901B - 一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种硫代色满‑4‑酮类缩氨基硫脲化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中，n=1或2，R1为H、Cl或CH3，R2为H或F，R3为H、F或Cl，且R1、R2和R3不同时为H。本发明将缩氨基硫脲类化合物与硫代色满4‑酮结合，并对其进行取代，得到的硫代色满‑4‑酮类缩氨基硫脲化合物可显著抑制肿瘤细胞增值，诱导肿瘤细胞凋亡，并能影响肿瘤中细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。

Description

一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地，涉及一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内严重危害人类健康的疾病，以细胞的不受控制的恶性生长为特点，癌症的死亡率仅次于心血管疾病，位列全球第二。据《2014年世界癌症报告》中发布的数据显示，2012年全球约有1410万新发癌症病例，820万患者死于癌症。报告预测全球癌症病例到2035年将达到2400万人。近年来我国癌症发生率也处于快速上升期，每年发病人数约260万，死亡180多万。此外癌症的治疗给病人及家庭带着沉重的经济负担，所以催生了寻找高效、低毒且价格实惠的抗肿瘤药物的研发。当前，针对癌症的治疗，传统的肿瘤治疗方法主要有手术治疗、放疗和药物化疗。但这三种方法均存在一定的局限性，促使人们去开发抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有抗肿瘤药物昂贵的缺陷和不足，提供一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物。本发明提供的化合物可显著抑制肿瘤细胞增值，诱导肿瘤细胞凋亡，并能影响肿瘤中细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure GDA0002401526170000011
其中，n＝1或2，R1为H、Cl或CH3，R2为H或F，R3为H、F或Cl，且R1、R2和R3不同时为H。
缩氨基硫脲类化合物展示了广泛的生物活性，被用于癌症、真菌、细菌和病毒感染以及疟疾等疾病的治疗。氨基硫脲许多的生物活性是由于氨基硫脲可以和金属铜、锌、镉及铁形成络合物。其中最著名的就是Triapine，是一种有效的核糖核苷酸还原酶抑制剂，目前已经进入临床研究阶段，在抗肿瘤医药领域有很好的应用前景。
硫代色满4-酮因其具有α，β不饱和羰基结构，这种不饱和酮具有较强的张力，极易与生物体内含巯基的一类多肽和调节酶发生Michael加成保持环的稳定性从而影响酶的活性以发挥抗癌、抗炎作用。硫代色满4-酮还具有高脂溶性，将其引入到小分子药物中，提高药物的生物利用度。
目前，有研究表明硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物对组织蛋白酶L显示良好的抑制活性，但并没有相关报道对其抗肿瘤活性进行研究。本发明对硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物进行抗肿瘤活性研究，发现对其进行合理取代后得到的化合物可显著抑制肿瘤细胞增值，诱导肿瘤细胞凋亡，并能影响肿瘤中细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
优选地，所述R1为Cl。
更为优选地，所述n＝1，R2为H，R3为F。
优选地，所述n＝2，R1为H，R2为F，R3为F。
本发明提供一种上述化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1：原料1：
Figure GDA0002401526170000021
和原料2：
Figure GDA0002401526170000022
于回流条件下反应得中间体1：
Figure GDA0002401526170000023
S2：中间体1在催化剂的作用下发生缩合反应得中间体2：
Figure GDA0002401526170000024
其中n为1或2；
S3：中间体2与氨基硫脲在催化剂作用下回流，洗涤、抽滤、干燥后即得所述化合物。
其总反应式示例如下：
Figure GDA0002401526170000031
优选地，所述S1中原料1和原料2的摩尔比不小于1:1.1。
优选地，所述S1中原料1溶解于强碱溶液，原料2溶解于弱碱溶液后混合。
更为优选地，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液，所述弱碱溶液为碳酸钠溶液。
优选地，S1于沸腾状态下回流；所述回流的时间为2～3h。
本领域该类型反应常规的催化剂均可应用于S2，优选地，所述S2中所述催化剂为多聚磷酸。
优选地，S2中缩合反应的温度为60～120℃。
优选地，S3中所述催化剂为对甲苯磺酸。
优选地，S3中回流的温度为60～80℃。
优选地，S3中中间体2与氨基硫脲的摩尔比为1:1～1.5。
上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述抗肿瘤药物为抗人乳腺癌药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明将缩氨基硫脲类化合物与硫代色满4-酮结合，并对其进行取代，得到的硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物可显著抑制肿瘤细胞增值，诱导肿瘤细胞凋亡，并能影响肿瘤中细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
附图说明
图1为实施例1提供的化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图2为实施例1提供的化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的核磁谱图碳谱图；
图3实施例1提供的化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氟谱图；
图4为实施例2提供的化合物8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图5为实施例3提供的化合物8-甲基硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图6为实施例4提供的化合物9-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图7为实施例5提供的化合物7-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图8为实施例6提供的化合物7,8-氟苯并噻吩-5-酮缩氨基硫脲的核磁谱图氢谱图；
图9为实施例1提供的化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7抑制作用图；
图10为化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7凋亡作用图；
图11为化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7抑制凋亡作用形态学检查图；
图12为化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7线粒体跨膜电位作用图；
图13为化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7Western blot检测结果图；
图14为化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7抑制细胞周期影响图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种化合物：6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(化合物1，其1H核磁图、13C核磁谱图、19核磁谱图F分别见图1、2、3)，其合成方法如下。
(1)3-(2-氯4-氟苯硫基)丙酸的合成
Figure GDA0002401526170000051
4-氟-2-氯-苯硫酚(0.7765g,5.37mmol)和氢氧化钠(0.3515g，8.79mmol)于烧杯a中，用15ml水溶解；另称3-溴丙酸(0.8097g,5.29mmol)和无水碳酸钠(0.5571g,5.26mmol)于烧杯b中，用15ml水溶解；将烧杯a中的溶液和烧杯b混合搅拌均匀，倒入圆底烧瓶在回流下加热2h。在反应完成后，冷却至室温，用20ml乙酸乙酯洗涤，取水层；水层加入10％HCl调节pH值3至4，然后加入60ml乙酸乙酯分三次萃取，去水层；有机层用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，称重得到产物质量为0.6357g，产率54.6％。产品外观为白色晶体即3-(4-氟-2-氯苯硫基)丙酸。产品Rf值为0.118，TLC所用层析液为正己烷-乙酸乙酯(8:2)。表征如下：核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.00(td,J＝8.3,2.7Hz,1H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H)。
(2)6-氟-8-氯硫代色满-4-酮的合成
Figure GDA0002401526170000061
于250ml三口烧瓶中称量3-(4-氟-2-氯苯硫基)丙酸(0.6357g,2.94mmol)和多聚磷酸(PPA,30g)，在60℃下机械搅拌加热2h后用冰块淬灭反应；再用60ml乙酸乙酯分3次萃取，有机层用水洗涤。然后用10％NaOH洗涤，再用水洗涤；取有机层，用无水硫酸镁干燥，除去溶剂；称得粗产物质量为0.3567g。产品外观为白色固体，产物Rf值为0.921。粗产物用柱层析法分离杂质，用正己烷-乙酸乙酯(8:2)展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物0.3023g，产率51.9％。产品外观为淡黄色粉末即6-氟-8-氯硫代色满-4-酮。表征如下：核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H),3.30–3.25(m,2H),3.02–2.98(m,2H)。
(3)6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000062
于100ml圆底烧瓶加入6-氟-8-氯硫代色满-4-酮(0.2278g，1.15mmol)、10ml甲醇，然后回流15min；再称取氨基硫脲(0.2268g,2.49mmol)和催化剂对甲苯磺酸(15mg)以及5ml甲醇加入圆底烧瓶，反应回流10h。在反应完成后，产物用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥。产物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲，外观白色粉末。核磁1H NMR(400MHz,DMSO)如图1所示：δ10.35(s,1H),8.45(s,1H),8.39(dd,J＝10.9,2.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.51(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),3.08(m,2H),3.04–2.99(m,2H)。
实施例2
本实施例提供一种化合物：8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(化合物2，核磁图见图4)，其合成方法如下。
(1)3-(2-氯苯硫基)丙酸的合成
Figure GDA0002401526170000071
称取2-氯苯硫酚(0.7765g,5.37mmol)和氢氧化钠(0.3515g,8.79mmol)溶于15ml冰水于烧杯一；另取3-溴丙酸(0.8097g,5.29mmol)和无水碳酸钠(0.5571g,5.26mmol)溶于15ml冰水于烧杯二；将烧杯二中的溶液加入烧杯一搅拌均匀，倒入圆底烧瓶中加热回流2h。反应完毕，冷却至室温，加入20ml乙酸乙酯洗涤，取水层；水层用10％HCl调节pH值3～4，再用60ml乙酸乙酯分三次萃取，去水层；有机层用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，称重得到产物质量为0.6357g，产率54.6％。产品外观为白色晶体。产品Rf值为0.118，TLC所用层析液为正己烷-乙酸乙酯(8:2)。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.41(1H，m)，7.34-7.36(1H，m)，7.23-7.27(1H，t),7.15-7.18(1H，t)，3.19-3.23(2H，t)，2.71-2.75(2H，t)。
(2)8-氯硫代色满-4-酮的合成
Figure GDA0002401526170000072
称取3-(2-氯苯硫基)丙酸(0.6357g,2.94mmol)和多聚磷酸(PPA,30g)于三口烧瓶中，在60℃下机械搅拌加热2h后用冰块淬灭反应；反应物用60ml乙酸乙酯分3次萃取，有机层用水洗涤(如有机层与水形成乳浊液可加入适量饱和氯化钠破乳)。用5％NaOH调节pH至中性，再用水洗涤；取有机层，用无水硫酸镁干燥，除去溶剂；称得粗产物质量为0.3567g。产品外观为白色固体，产物Rf值为0.921。粗产物用柱层析法分离杂质，用正己烷-乙酸乙酯(8:2)展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物0.3023g，产率51.9％。产品外观为淡黄色粉末。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.07(1H，d)，7.49-7.51(1H，d)，7.12-7.16(1H，t)，3.25-3.28(2H，t)，2.96-2.99(2H，t)。
(3)8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000081
称取8-氯硫代色满-4-酮(0.2278g，1.15mmol)于圆底烧瓶，加入15ml甲醇回流15min；称取氨基硫脲(0.2268g,2.49mmol)和催化剂对甲苯磺酸(15mg)加入圆底烧瓶回流10h。反应完毕，产物用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥。产物外观淡黄色粉末。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)如图4所示:δ10.34(1H，s)，8.40-8.42(2H，s)，8.09(1H，s)，7.44-7.46(1H，d)，7.11-7.15(1H，t)，3.06-3.09(2H，t)，3.00-3.03(2H，t)。
实施例3
本实施例提供一种化合物：8-甲基硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(化合物3，1H核磁见图5)，其合成方法如下。
(1)3-(2-甲基苯硫基)丙酸的合成
Figure GDA0002401526170000082
称取0.7688g 2-巯基甲苯(6.19mmol)和0.3356g氢氧化钠(8.39mmol)于烧杯中，加入15ml蒸馏水,在冰水浴中搅拌溶解。称取0.9585g 3-溴丙酸(6.27mmol)和0.6789g(6.28mmol)无水碳酸钠于烧杯中，加入15ml蒸馏水，在冰水浴中搅拌溶解。把3-溴丙酸溶液加入4-甲苯硫酚溶液中搅拌均匀，并倒入圆底烧瓶中，加入搅拌子，置圆底烧瓶于磁力搅拌电热套中，加热回流2h。放应结束，冷却至室温。冷却后的产物转移至分液漏斗中加20ml乙酸乙酯萃取，弃有机层，再重复上述萃取两次。水层用10％盐酸调pH值到3-4，水层转移至分液漏斗中用20ml乙酸乙酯萃取，取有机层，再重复两次上述萃取。加入适量无水硫酸镁于有机层中干燥20min，得到产物。产物用旋转蒸发仪旋干，产物重量0.9605g，产率为79.06％，产品外观为白色碎花状结晶。TLC用正己烷-乙酸乙酯(6:4)作为展开剂,计算得Rf值为0.39。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.33(1H，t)，7.13-7.18(3H，m),3.13-3.16(2H，t)，2.67-2.71(2H，t)，2.39(3H，s)。
(2)8-甲基二氢苯并噻喃-4-酮的合成
Figure GDA0002401526170000091
取0.9605g 3-(邻甲苯巯基)丙酸和30g多聚磷酸于三口圆底烧瓶中，置三口圆底烧瓶于恒温磁力搅拌器中，在60℃恒温水浴条件下搅拌2h，反应结束后用碎冰猝灭。反应物加入分液漏斗中用75ml乙酸乙酯分3次萃取，取有机层，再用蒸馏水洗涤有机层。用5％NaOH调有机层pH值至7-8，再用蒸馏水洗涤有机层。加入适量无水硫酸镁于有机层中干燥20min，用正己烷-乙酸乙酯(9：1)作为展开剂，TLC板在紫外光254nm下显示有杂质点，旋干得到粗产物。计算Rf值为0.76,粗产物用柱层析法分离杂质，在洗脱剂梯度为正己烷有效洗脱杂质。旋干得到产物0.6465g，产率为74.11％，外观为白色棉花状结晶。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00-8.02(1H，d)，7.26-7.30(1H，m)，7.08-7.12(1H，t),3.22-3.25(2H，q)，2.95-2.98(2H，q)，2.32(3H，s)。
(3)8-甲基硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000092
取0.1023g 8-甲基二氢苯并噻喃-4-酮(0.57mmol)于圆底烧瓶中，加入20ml甲醇，放入搅拌子，置圆底烧瓶于搅拌电热套中，在恒温70℃下回流15min。结束后加入0.1114g氨基硫脲(1.22mmol)和约0.01mg对甲苯磺酸于圆底烧瓶中，继续回流8h。反应完毕后，产物用冰甲醇冲洗，抽滤，真空干燥8h，产物外观为淡黄色晶体。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)如图5所示:δ10.23(1H，s)，8.34(1H，s)，8.22-8.24(1H，d)，7.99(1H，s)，7.18-7.20(1H，d)，7.02-7.06(1H,t),3.02(4H，s)，2.24(3H，s)。
实施例4
本实施例提供一种化合物：9-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲(化合物4，1H核磁见图6)，其合成方法如下。
(1)4-(2-氯苯硫基)丁酸的合成
Figure GDA0002401526170000101
分别称取2-氯苯硫酚(1.2184g，8.42mmol)，4-溴丁酸(1.6447g，9.85mmol)(苯硫酚与4-溴丁酸的摩尔比为6.40：7.06，苯硫酚与碳酸钾的摩尔比为6.40：7.67)，碳酸钾(1.4513g，10.50mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)加入100ml圆底烧瓶中室温搅拌20h。反应20h后，加100ml水将反应猝灭，加入25ml乙酸乙酯萃取3次，取水层；水层用10％HCl调节pH值为4，再用25ml乙酸乙酯萃取3次，取有机层；有机层用25ml饱和的氯化钠洗涤3次，将有机层后用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到粗产物。产品Rf值为0.632(TLC,正己烷-乙酸乙酯(8：2))。产物用柱层析法分离杂质，用正己烷-乙酸乙酯(99：1～7：3)展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物1.1310g，产率58.2％。
核磁1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(1H，ArH，dd)，7.34(1H，ArH，dd)，7.24(1H，ArH，dt)，7.15(1H，ArH，dt)，3.04(2H，CH2，t)，2.59(2H，CH2，t)，2.03(2H，CH2，t)。
(2)9-氯-1-苯并硫杂卓-酮的合成
Figure GDA0002401526170000102
称取4-(2-氯苯硫基)丁酸(1.1310g，4.90mmol)和多聚磷酸(PPA，30g)于三口烧瓶中，在120℃下机械搅拌加热2h后用冰块淬灭反应；反应物用25ml乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗涤。用5％NaOH洗涤，再用水洗涤；取有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干除去溶剂；得粗产物。产品Rf值为0.342(TLC，正己烷-乙酸乙酯(8：2))。粗产物用柱层析法分离杂质，可用正己烷-乙酸乙酯(99：1～7：3)的展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物0.3586g，产率36.8％。
核磁1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.74(1H，ArH，dd)，7.47(1H，ArH，dd)，7.20(1H，ArH，t)，3.06(4H，CH2，m)，2.38(2H，CH2，m)。
(3)9-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000111
称取9-氯-1-苯并硫杂卓-酮(0.3586g，1.80mmol)于100ml圆底烧瓶，加入15ml甲醇回流15min；称取氨基硫脲(0.3618g,3.97mmol)和催化剂对甲苯磺酸(15.4mg)加入圆底烧瓶回流12h。反应完毕，产物析出，产物用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥。表征如下：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)如图6所示：δ10.58(1H，NH，s)，8.36(1H，NH2，s)，7.88(1H，NH2，s)，7.70(1H，ArH，dd)，7.47(1H，ArH，dd)，7.20(1H，ArH，t)，2.98(4H，CH2，m)，2.10(2H，CH2，t)。
实施例5
本实施例提供一种化合物：7-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲(化合物5，1H核磁见图7)，其合成方法如下。
(1)4-(4-氯苯硫基)丁酸的合成
Figure GDA0002401526170000112
分别称取4-氯苯硫酚(1.0127g，7.00mmol)，4-溴丁酸(1.5201g，9.10mmol)(苯硫酚与4-溴丁酸的摩尔比为6.40：7.06，苯硫酚与碳酸钾的摩尔比为6.40：7.67)，碳酸钾(1.3242g，9.58mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)加入100ml圆底烧瓶中室温搅拌20h。反应20h后，加100ml水将反应猝灭，加入25ml乙酸乙酯萃取3次，取水层；水层用10％HCl调节pH值为4，再用25ml乙酸乙酯萃取3次，取有机层；有机层用25ml饱和的氯化钠洗涤3次，取有机层后用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到粗产物。产品Rf值为0.184(TLC,正己烷-乙酸乙酯(8：2))。产物用柱层析法分离杂质，用正己烷-乙酸乙酯(99：1～8：2)展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物0.6238g，产率38.2％。
核磁1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(4H，ArH，m)，3.06(2H，CH2，t)，2.49(2H，CH2，t)，1.92(2H，CH2，t)
(2)7-氯-1-苯并硫杂卓-酮的合成
Figure GDA0002401526170000121
称取4-(4-氯苯硫基)丁酸(0.6238g，2.70mmol)和多聚磷酸(PPA，30g)于三口烧瓶中，在120℃下机械搅拌加热2h后用冰块淬灭反应；反应物用25ml乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗涤。用5％NaOH洗涤，再用水洗涤；取有机层，用无水硫酸镁干燥，旋干除去溶剂；得粗产物。T产品Rf值为0.658(TLC，正己烷-乙酸乙酯(95：5))。粗产物用柱层析法分离杂质，可用正己烷-乙酸乙酯(99：1～8：2)的展开剂洗脱，所用硅胶颗粒度为200～300目，得到产物0.4291g，产率74.7％。
核磁1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(1H，ArH，d)，7.54(1H，ArH，d)，7.44(1H，ArH，dd)，3.08(2H，CH2，t)，2.99(2H，CH2，dd)，2.28(2H，CH2，t)。
(3)7-氯-1-苯并硫杂卓-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000122
称取7-氯-1-苯并硫杂卓-酮(0.4291g，2.16mmol)于100ml圆底烧瓶，加入15ml甲醇回流15min；称取氨基硫脲(0.3937g，4.32mmol)和催化剂对甲苯磺酸(15.4mg)加入圆底烧瓶回流12h。反应完毕，产物析出，产物用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥。表征如下：
核磁1H NMR(400MHz，DMSO-d6)如图7所示：δ10.48(1H，NH，s)，8.36(1H，NH2，s)，8.05(1H，NH2，s)，7.79(1H，ArH，d)，7.35(2H，ArH，m)，2.96(4H，CH2，m)，2.05(2H，CH2，t)。
实施例6
本实施例提供一种化合物：7,8-氟苯并噻吩-5-酮缩氨基硫脲(化合物6，1H核磁见图8)，其合成方法如下。
(1)4-(3，4-二氟苯硫基)丁酸的合成
Figure GDA0002401526170000131
分别称取3，4-氟苯硫酚(0.8274g,5.66mmol)、4-溴丁酸(1.0885g，6.52mmol)和碳酸钾(0.9970g，7.21mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF，30ml)于100ml圆底烧瓶中室温下机械搅拌20h，然后加入100ml水淬灭反应；反应完毕后，加入25ml乙酸乙酯萃取，一共萃取3次，萃取后取水层；水层用10％HCl来调节pH，pH值为4.0，再用75ml乙酸乙酯分三次萃取，取有机层；用饱和氯化钠洗涤有机层，一共洗涤5次，每次25ml；加入适量的水和乙酸乙酯，用旋转蒸发仪除去多余的DMF，加乙酸乙酯和水萃取，去水层；有机层用无水硫酸镁来干燥，使用旋转蒸发仪旋干；用薄层析法分析产品纯度，在254nm紫外光下可见原点上有淡淡的点，说明原料未反应完全，TLC所用的层析液为正己烷-乙酸乙酯(8:2)。粗产品用柱层析法分离杂质，因为杂质极性相比产物极性较小，所以可用正己烷-乙酸乙酯(9:1)展开剂洗脱，使用的硅胶颗粒度为200～300目，获得产物0.4505g,产率为34.3％。产品外观为白色晶体。TLC使用的层析液为正己烷-乙酸乙酯(8:2)，产品的Rf值为0.28。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.21(1H，ArH，t)，7.07-7.11(2H，ArH，m)，2.93-2.96(2H，CH2，t),2.51-2.54(2H，CH2，t)，1.90-1.97(2H，CH2，m)。
(2)7,8-氟苯并噻吩-5-酮的合成
Figure GDA0002401526170000141
称取4-(3,4-氟苯硫基)丁酸(0.4505g,1.94mmol)和多聚磷酸(PPA,30g)于三口烧瓶中，在120℃下机械搅拌加热2h，然后用碎冰块淬灭反应；反应物用75ml乙酸乙酯分3次萃取，取有机层，有机层用水洗涤(若有机层与水形成乳浊液可加入适量饱和氯化钠破乳)。使用5％NaOH调节pH至中性，再用水萃取；取有机层，加入无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂；称得粗产物质量为0.3455g,产率为83.2％。产品的外观为白色固体，TLC使用的层析液为正己烷-乙酸乙酯(99:1)，产物的Rf值为0.36。
核磁1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.73(1H，ArH，t)，7.29-7.31(1H，ArH，d)，3.04-3.07(2H，CH2，t),2.98-3.01(2H，CH2，t)，2.26-2.29(2H，CH2，m)。
(3)7,8-氟苯并噻吩-5-酮缩氨基硫脲的合成
Figure GDA0002401526170000142
称取7,8-氟苯并噻吩-5-酮(0.3455g，1.61mol)于100ml圆底烧瓶中，加入20ml甲醇在70℃下回流15min；称取N-氨基硫脲(0.3326g,3.65mmol)和催化剂对甲苯磺酸(0.01g)加入圆底烧瓶中在70℃下回流8h。反应完毕，冷却至室温，产物使用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥7～8h。产物外观为淡黄色晶体。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)如图8所示:δ10.51(1H，NH，s)，8.34(1H，NH2，s)，8.06(1H，NH2，s)，7.94(1H，ArH，t)，7.15-7.19(1H，ArH，s)，3.93-2.96(4H，CH2，s),2.02-2.05(2H，CH2，m)。
实施例7 生物活性测试
对实施例1～6提供的化合物进行生物活性测试。
1、试验药物
取实施例1～6提供的化合物，采用DMSO助溶，配成50mg/ml储存液作为试验药物长期保存，实验所用测试浓度为0.1953125μM，0.390625μM，0.78125μM，1.5625μM，3.125μM，6.25μM，12.5μM，25μM，50μM，100μM。
2、细胞株
人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)购自南京欧际医药有限公司细胞库。用含10％FBS的1640培养基培养人乳腺癌MCF-7细胞，培养基含1％双抗，细胞置于37℃，体积分数5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。
3、细胞活性检测
(1)CCK-8染色法检测细胞活力
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液,将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算以上化合物对乳腺癌MCF-7的抑制率及IC50值。
Figure GDA0002401526170000151
从表可知，6个化合物对人乳腺癌细胞MCF-7具有不同程度的抑制细胞增殖的活性，其中化合物1、化合物3、化合物4三个化合物对人乳腺癌细胞MCF-7具有显著的细胞毒活性，其IC50值分别为：7.321μM、8.669μM、8.617μM；化合物5、化合物6两个化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有明显的细胞毒活性，其IC50值分别为：15.24μM、12.16μM；化合物2对人乳腺癌细胞MCF-7具有一定的细胞毒活性，其IC50值为：22.51μM。这些化合物中化合物1(6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲)对MCF-7细胞具有最强烈的增殖抑制作用，其IC50为7.321uM，其细胞增值抑制活性见图9。
表1细胞活力测试结果
Figure GDA0002401526170000152
Figure GDA0002401526170000161
实施例8 6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7凋亡的研究
1.实验细胞：
同实施例7。
2、试验药物：
同实施例7
3、试验方法：
细胞凋亡检测采用Annexin V-FITC/PI染色法检测细胞凋亡。取生长状态良好，处于对数生长期的MCF-7细胞，常规传代培养。收集传代后第二天的细胞，用含10％FBS的1640培养基培养液配成浓度为1×106/ml的单细胞悬液，接种于6孔培养板。把接种好的6孔培养板置于37℃，5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。培养24h后，开始给药。给药剂量：6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲为0、2.5μM、5μM、10μM给药72h按Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒说明书检测。(1.贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化收集；2.用PBS洗涤细胞二次(2000rpm离心5min)收集1-5×105细胞；3.加入500μl的Binding Buffer悬浮细胞；4.加入5μlAnnexin V-FITC混匀后，加入5μl Propidium Iodide，混匀；5.室温、避光、反应5～15min；6.进行下述荧光显微镜或流式细胞仪的观察和检测。
结果显示，化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲可以诱导MCF-7细胞凋亡，且呈现剂量依赖性。其抑制活性见下图10。
实施例9 6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7凋亡形态学研究
1.实验细胞：
同实施例7。
2.实验药物：
同实施例7。
3.实验方法：
对细胞凋亡的形态学检测采用Hoechst 33342染色法。取生长状态良好，处于对数生长期的MCF-7细胞，常规传代培养。收集传代后第二天的细胞，用含10％FBS的1640培养基培养液配成浓度为5×104/ml的单细胞悬液，接种于35mm直径的培养皿，2ml/皿。把接种好的培养皿置于37℃，5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。培养24h后，开始给药。给药剂量6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲为0、2.5μM、5μM、10μM
结果显示，化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲作用于MCF-7细胞72小时后，细胞出现明显的凋亡特征，例如，细胞发生收缩、细胞核变化、凋亡体形成等形态学变化。其形态学观察见下图11。
实施例10 6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲对MCF-7细胞线粒体跨膜电位(Δψm)检测
1.实验细胞：
同实施例7。
2.实验药物：
同实施例7。
3.实验方法：
检测取生长状态良好，处于对数生长期的MCF-7细胞，常规传代培养。收集传代后第二天的细胞，用含10％FBS的1640培养基培养液配成浓度为7×104/ml的单细胞悬液，接种于6孔培养板。把接种好的6孔培养板置于37℃，5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。培养24h后，开始给药。给药剂量：6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)为0、2.5μM、5μM、10μM给药72h用冷PBS收集细胞。根据JC-1线粒体膜电位测定试剂盒说明书检测细胞线粒体跨膜电位(Δψm)。(1.孵育缓冲液和JC-1染色工作液的配制：根据样品数按下列比例配制孵育缓冲液和JC-1染色工作液。取100ul 10×孵育缓冲液加900ul无菌纯水稀释，混匀并预热至37℃，即成1×孵育缓冲液；在500ul 1×孵育缓冲液中加入5ul JC-1，涡旋混匀配成JC-1染色工作液；2.胰酶消化并收集细胞。细胞数量在2-5×105个；3.用PBS洗涤细胞两次。离心收集细胞；4.用500ul JC-1染色工作液将细胞重悬，37℃，5％CO2的培养箱中孵育15分钟；5.常温离心收集细胞；6.用500ul预热的孵育缓冲液将细胞重悬；7.用流式细胞仪或荧光分光光度计检测分析结果，或者用荧光显微镜或激光共聚焦显微镜观察结果。)
结果显示，化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)作用于MCF-7细胞后，细胞出现明显的凋亡特征，见图12。
实施例11 6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)对MCF-7细胞Western blot检测
1.实验细胞：
同实施例7。
2.实验药物：
同实施例7。
3.实验方法：
取生长状态良好，处于对数生长期的MCF-7细胞，常规传代培养。收集传代后第二天的细胞，用含10％FBS的1640培养基培养液配成浓度为7×104/ml的单细胞悬液，接种于6孔培养板。把接种好的6孔培养板置于37℃，5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。培养24h后，开始给药。给药剂量6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)为0、2.5μM、5μM、10μM。给药72h收集细胞样本，WB检测各目的蛋白。
结果显示，化合物6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲作用于MCF-7细胞后，细胞出现明显的凋亡蛋白(Bax、Capase-3、Capase-9)表达，且呈现剂量依赖性，见图13。
实施例6 6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲对MCF-7细胞周期研究
1.实验细胞：
同实施例7。
2.实验药物：
同实施例7。
3.实验方法：
对细胞周期的分析采用PI单染色法取生长状态良好，处于对数生长期的MCF-7细胞，常规传代培养。收集传代后第二天的细胞，用含10％FBS的1640培养基培养液配成浓度为1×106/ml的单细胞悬液，接种于6孔培养板。把接种好的6孔培养板置于37℃，5％CO2恒温恒湿细胞培养箱中培养。培养24h后，开始给药。给药剂量：6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲(I)为0、1μM、2μM、4μM给药72h用冷PBS和70％乙醇收集细胞4℃过夜。用冷PBS洗涤细胞后，加RNase A(0.25mg/ml)37℃消化30min。加PI(50mg/ml)室温避光染色30min。仪器检测细胞周期。
结果显示6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲可能通过G2期阻滞延迟或抑制细胞周期，且呈现剂量依赖性，见图14。

Claims (3)

1.一种硫代色满-4-酮类缩氨基硫脲化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure 777172DEST_PATH_IMAGE002
式（I）。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)3-(2-氯4-氟苯硫基)丙酸的合成：
4-氟-2-氯-苯硫酚0.7765g和氢氧化钠0.3515g于烧杯a中，用15ml水溶解；另称3-溴丙酸0.8097g和无水碳酸钠0.5571g于烧杯b中，用15ml水溶解；将烧杯a中的溶液和烧杯b混合搅拌均匀，倒入圆底烧瓶在回流下加热2h；在反应完成后，冷却至室温，用20ml乙酸乙酯洗涤，取水层；水层加入10％HCl调节pH值3至4，然后加入60ml乙酸乙酯分三次萃取，去水层；有机层用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，即得；
(2)6-氟-8-氯硫代色满-4-酮的合成
于250ml三口烧瓶中称量3-(4-氟-2-氯苯硫基)丙酸0.6357g和多聚磷酸PPA 30g，在60℃下机械搅拌加热2h后用冰块淬灭反应；再用60ml乙酸乙酯分3次萃取，有机层用水洗涤；然后用10％NaOH洗涤，再用水洗涤；取有机层，用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，所得粗产物用柱层析法分离杂质，用展开剂正己烷-乙酸乙酯洗脱，其中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为8:2，所用硅胶颗粒度为200～300目，即得；
(3)式(I)化合物：6-氟-8-氯硫代色满-4-酮缩氨基硫脲的合成
于100ml圆底烧瓶加入6-氟-8-氯硫代色满-4-酮0.2278g、10ml甲醇，然后回流15min；再称取氨基硫脲0.2268g和催化剂对甲苯磺酸15mg以及5ml甲醇加入圆底烧瓶，反应回流10h；在反应完成后，产物用冰甲醇洗涤、抽滤、真空干燥，即得。
3.权利要求1所述化合物在制备抗人乳腺癌药物中的应用。
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