CN108640900A - 一种厄多司坦的纯化方法 - Google Patents

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史登健
马振千
金荣章
李生勤
鹿贵花
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Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种厄多司坦的纯化方法，包括如下步骤：1）制备厄多司坦粗品水溶液：将厄多司坦粗品溶于近中性至碱性的水溶液中，加入可与水分层的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液，有机溶剂与碱性水溶液的体积比为0.05～20：1；2）制备厄多司坦精品：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用酸调节至酸性，析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。本发明基于厄多司坦结构中含有“羧基”基团的特殊性，无需采用操作难度大不适合工业化生产的柱层析方法进行纯化，仅通过“碱溶酸沉”进行纯化，纯化过程操作简便，能够有效去除厄多司坦粗品中的杂质，最后厄多司坦精品纯度可达到99.4％以上，单杂小于0.1%，而且收率高，适于工业化生产。

Description

一种厄多司坦的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种厄多司坦的纯化方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
厄多司坦（Erdosteine），化学名为：（±）-N-[2—(羧甲基巯基)-乙酰基]-高半胱氨酸硫内酯，分子式为：C8H11NO4S2，分子量：249.3，CAS号：84611-23-4，结构式如下：
厄多司坦是意大利Edmond Pharma 和瑞士Refarmed 公司研制的粘痰溶解药，主要用于急、慢性支气管炎，阻塞性肺病等疾病时痰液粘稠不易咳出时的治疗。
现有文献中没有专门的厄多司坦纯化方法的报道，而常用的纯化方法为重结晶，重结晶溶剂一般为乙醇、丙酮等。现有技术可容易得到95％的厄多司坦，但是要进一步纯化得到99％或更高的厄多司坦时，一般的纯化方法往往很难达到预期效果。
现有技术常用的获得高纯度的化合物的方法例如有柱层析方法。柱层析的分离原理是根据物质在填料上的吸附力不同而得到分离，整个层析过程即是全部物质吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。采用柱层析方法需要考虑柱效以达到不同物质吸附、解吸、再吸附、再解吸能力不同，且分离过程需要大量的洗脱溶剂，易引入新的杂质；而且每次纯化批量小、操作时间很长、操作繁琐对
操作人员要求较高，难适用于工业化生产。
因此,急需提出新的技术方案对厄多司坦的纯化方法进行优化。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高效、操作简便适合于工业化规模生产的厄多司坦的纯化方法。
本发明意外地发现，厄多司坦结构中含有“羧基”基团的特殊性，通过“碱溶酸沉”的纯化操作，能够将最终产品质量控制在最高单杂0.1%以下，含量99%以上，且设备投资少，生产成本低，工艺稳定并适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种厄多司坦的纯化方法，包括如下步骤：
1）制备厄多司坦粗品水溶液：将厄多司坦粗品溶于近中性至碱性的水溶液
中，加入可与水分层的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液，所述厄多司坦粗品的纯度为90%～98%，有机溶剂与碱性水溶液的体积比为0.05～20：1；
2）制备厄多司坦精品：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用酸调节至酸性，析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
优选地，
所述的步骤1）过程如下：将厄多司坦粗品加入水中，用无机碱调节pH至5～14，搅拌溶解，加入与水不互溶的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液。
所述的步骤1）中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种。
所述的步骤1）中，与水分层的有机溶剂包括酯类、醚类、烷烃类和芳香烃类的中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂酯类包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸异丙酯中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂醚类包括***、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂烷烃类包括正己烷、二氯甲烷、甲基环己烷、环己烷、戊烷、庚烷和辛烷中的一种或几种。
所述的步骤1）中，有机溶剂芳香烃类包括甲苯、二甲苯中的一种或两种。
所述的步骤2）过程如下：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用无机酸调节至pH至1～6，搅拌析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
所述的步骤2）中，无机酸包括盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、碳酸和磷酸中的一种或几种。
所述的步骤2）中，搅拌析出固体的温度为0℃～40℃。优选25±5℃。
本发明具有如下技术效果：
本发明基于厄多司坦结构中含有“羧基”基团的特殊性，无需采用操作难度大不适合工业化生产的柱层析方法进行纯化，仅通过“碱溶酸沉”进行纯化，纯化过程操作简便，能够有效去除厄多司坦粗品中的杂质，最后厄多司坦精品纯度可达到99.4％以上，单杂小于0.1%，而且收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
实施例1
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200L反应釜中加入10Kg厄多司坦粗品，再加入100L纯化水，用1%的NaOH水溶液调节pH至8.5，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入20L乙酸乙酯，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用盐酸调节pH至2.5，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.2Kg，收率92%，HPLC纯度99.7%，最高单杂为0.07%。
实施例2
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200L反应釜中加入10Kg厄多司坦粗品，再加入100L纯化水，用碳酸氢钠水溶液调节pH至5.0，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入5L异丙醚，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用磷酸调节pH至1.0，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品8.9Kg，收率89%，HPLC纯度99.5%，最高单杂为0.05%。
实施例3
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200L反应釜中加入10Kg厄多司坦粗品，再加入100L纯化水，用1%的氢氧化钾水溶液调节pH至14，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入2000L二氯甲烷，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用硫酸调节pH至6.0，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.0Kg，收率90%，HPLC纯度99.4%，最高单杂为0.08%。
实施例4
本实施例中，厄多司坦的纯化方法包括如下步骤：
1）在200L反应釜中加入10Kg厄多司坦粗品，再加入100L纯化水，用氢氧化铵水溶液调节pH至9.5，在25±5℃下搅拌溶解，然后加入100L甲苯，搅拌10min，静止分层20min，分液，重复上述萃取洗涤两次，分液得到厄多司坦粗品水溶液。
2）将上述得到的厄多司坦粗品水溶液用盐酸调节pH至3.5，在25±5℃下搅拌析晶5h，过滤，烘干得到厄多司坦精品9.5Kg，收率95%，HPLC纯度99.9%，最高单杂为0.03%。

Claims (11)

1.一种厄多司坦的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备厄多司坦粗品水溶液：将厄多司坦粗品溶于近中性至碱性的水溶液
中，加入可与水分层的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液，有机溶剂与碱性水溶液的体积比为0.05～20：1；
2）制备厄多司坦精品：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用酸调节至酸性，析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
2.根据权利要求1所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）过程如下：将厄多司坦粗品加入水中，用无机碱调节pH至5～14，搅拌溶解，加入与水不互溶的有机溶剂，进行萃取，得到厄多司坦粗品水溶液。
3.根据权利要求2所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，与水分层的有机溶剂包括酯类、醚类、烷烃类和芳香烃类中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，有机溶剂酯类包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸异丙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，有机溶剂醚类包括***、苯甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，有机溶剂烷烃类包括正己烷、二氯甲烷、甲基环己烷、环己烷、戊烷、庚烷和辛烷中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤1）中，有机溶剂芳香烃类包括甲苯、二甲苯中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤2）过程如下：将步骤1)得到的厄多司坦粗品水溶液用无机酸调节至pH至1～6，搅拌析出固体，过滤，烘干得到厄多司坦精品。
10.根据权利要求9所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤2）中，无机酸包括盐酸、硝酸、硼酸、硫酸、碳酸和磷酸中的一种或几种。
11.根据权利要求9所述的厄多司坦的纯化方法，其特征在于，所述的步骤2）中，搅拌析出固体的温度为0℃～40℃。
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