CN104649948B - 一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用。所述结晶体在粉末X射线衍射下，在2θ为5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，20.7°±0.1°，22.4°±0.1°处具有主特征峰。该结晶体的制备包括：向含有西司他丁或/和西司他丁盐的水溶液中加入氯化钙；用无机酸或者无机碱调节pH至5～9；向体系中加入能与水混溶的有机溶剂进行搅拌析晶；过滤，干燥。应用本发明提供的西司他丁钙结晶体，可方便地制得HPLC纯度大于99.0%的西司他丁钠，并且制备工艺操作简单，收率高，易于实现规模化，为实现工业化批量制备高纯度、质量稳定的西司他丁钠提供了有效途径。
Description
技术领域
本发明是涉及一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。
背景技术
西司他丁钠(cilastatin sodium）由美国默克公司研发，是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，其化学结构如式I所示。西司他丁钠能够阻断碳青霉烯类抗生素亚胺培南在人体肾脏内的代谢，减轻药物的肾毒性，增加亚胺培南的浓度，增强疗效。西司他丁钠与亚胺培南以1:1的重量比例组成的注射剂在抗感染的治疗中发挥了重要作用。
目前绝大多数文献采用7–卤-2-氧代庚酸乙酯或7–卤-2-氧代庚酸为起始原料合成西司他丁钠，具体合成路线如下所示：
EP0028778，US5147868和EP0048301公开了以7-氯-2-氧代庚酸乙酯（4）为原料，依次经过与S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（8）和L-半胱氨酸（7）反应制得西司他丁钠，此工艺中采用了Dowex阳离子交换树脂纯化以及冻干过程，总收率只有50%。尤其是，由于在每一步反应中均有一定比例的E式异构体生成，如何除去这些杂质至关重要。该工艺为了除去西司他丁的E式异构体，采用调pH至3.0并加热的方式使E式异构体转化为西司他丁，虽然E式异构体可以得到有效的控制，但是高温导致降解杂质及其它杂质生成，这些杂质在后续工艺中难以纯化，以致影响了最终产品的质量。另外，该工艺的冻干过程也不利于工业化生产。
中国专利文献CN1592737A中公开了西司他丁的纯化工艺：先将粗制西司他丁溶液调节pH至0.5～1.5并加热至85-95℃，使得E式异构体转化为西司他丁，再经大孔吸附树脂纯化、浓缩得西司他丁，总收率37.6%。该工艺存在和US5147868类似的问题，加热异构化反应的过程中会有降解杂质等产生，难以经过树脂柱纯化，并且收率较低。
WO2006022511在上述工艺的基础上进行了几点改进：1）在7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）的制备中采用乙腈析晶得Z式异构体/E式异构体>20/1的产品；2）在（2）与L-半胱氨酸（7）反应结束采用阳离子交换树脂吸附，用氨水或胺洗脱、结晶得纯的西司他丁胺盐或铵盐；最后再次经阳离子交换树脂纯化、冻干得西司他丁钠，从7-氯-2-氧代庚酸乙酯到西司他丁铵的收率为35～47%。该工艺中7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）的收率低仅55%，并且产品中仍然含有5%的E式异构体影响后续反应，整个工艺两次用到阳离子交换树脂和冻干技术，过程复杂不利于工业化。
中国专利文献CN101792410A公开的工艺中7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）与L-半胱氨酸（7）进行缩合反应，反应液经酸化、萃取、浓缩后，上样至大孔吸附树脂柱进行纯化，直接以氢氧化钠溶液洗脱，冻干得西司他丁钠固体，总收率31％。该工艺采用乙腈析晶的方法得到的7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）中仍含1-2％的E式异构体影响后续反应，并且在对西司他丁钠溶液40度高温脱色的过程中会有降解杂质等产生，影响产品的质量。
中国专利文献CN101307015A公开的工艺中有如下改进：1）将得到的7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）油状物采用二氯甲烷/甲苯或者二氧六环/环己烷结晶以除去E式异构体；2）在7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）与L-半胱氨酸（7）反应结束采用大孔吸附树脂HP-20纯化得西司他丁；3）向西司他丁水溶液中加入氢氧化钠，冻干得西司他丁钠，总收率30-32％。该工艺在树脂纯化后浓缩水溶液的过程中会产生降解杂质并且影响最终产品质量。
中国专利文献CN101386588A采用的工艺是：将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的双键异构体混合物在强酸性条件下异构化得到纯的Z式异构体（3）；2）在（Z）-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸钠（2）与L-半胱氨酸（7）反应后采用甲醇/乙腈析晶得到西司他丁，总收率34％。该工艺在甲醇/乙腈结晶过程中产生的西司他丁胶状物极难过滤，不利于工业化放大。
WO2011061609A公开的工艺特点为：1）采用异丙醚/正己烷结晶纯化7-卤-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）；2）制备纯的西司他丁铵盐；3）采用阳离子交换树脂柱Indion-225将西司他丁铵转化为西司他丁，再与氢氧化钠反应得西司他丁钠，总收率低仅22％。该工艺通过制备西司他丁铵除去杂质，整个反应过程工艺复杂不利于放大。
中国专利文献CN101200434A公开了（Z）-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）的纯化方法：先将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中的E式异构体在酸性条件下选择性水解，然后在碱性条件下对Z式异构体水解并经过乙酸乙酯/正己烷结晶，得纯的（Z）-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2），收率56％。
WO2007054771A2公开的工艺中作出了如下改进：1）将7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的双键异构体混合物在强酸性条件下发生异构化并且用己烷/异丙醚析晶，得到99％纯度的Z式异构体（2）；2）在7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸（2）与L-半胱氨酸（7）反应结束采用C4～C8醇类溶剂萃取、结晶得西司他丁粗品，再经水/二氯甲烷/乙酸乙酯析晶得到纯的西司他丁；3）将西司他丁溶于乙醇/三乙胺，加2-乙基己酸钠，析出西司他丁钠。该工艺未报道收率。由于西司他丁难溶于除甲醇外的醇类溶剂，该工艺在萃取过程中收率损失较多，也不利于工业化生产。
由上可知，现有技术均不能很好地满足西司他丁钠的工业化生产要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种西司他丁钙结晶体及其制备方法和该结晶体在制备西司他丁钠中的应用，以实现工业化批量制备高纯度、质量稳定的西司他丁钠。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的西司他丁钙结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，20.7°±0.1°，22.4°±0.1°处具有主特征峰。
进一步说，本发明所述的西司他丁钙结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，11.7°±0.1°，14.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，19.8°±0.1°，20.7°±0.1°，21.2°±0.1°，22.4°±0.1°处具有特征峰。
更进一步说，本发明所述的西司他丁钙结晶体，具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。
一种制备本发明所述的西司他丁钙结晶体的方法，包括如下步骤：
a)向含有西司他丁或/和西司他丁盐的水溶液中加入氯化钙；
b)用无机酸或者无机碱调节pH至5～9；
c)向体系中加入能与水混溶的有机溶剂进行搅拌析晶；
d)过滤，干燥，即得所述的西司他丁钙结晶体。
步骤a)中所述的西司他丁盐包括西司他丁的钠盐、铵盐和二甲胺盐中的至少一种。
步骤a)中的氯化钙加入量为西司他丁或/和西司他丁盐的0.2～5当量。
步骤b)中所述的无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种，所述的无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
步骤c)中所述的有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
步骤d)中所述的干燥是在20～70℃真空干燥。
一种应用本发明所述的西司他丁钙结晶体制备西司他丁钠的方法，包括如下步骤：
①将所述的西司他丁钙结晶体溶于水，调节pH=2～4，采用HP20型树脂柱纯化，制得西司他丁酸；
②向无水乙醇中加入西司他丁酸，滴加有机碱至体系溶清，活性炭脱色后滴加2-乙基己酸钠的无水乙醇溶液，过滤，干燥，即得西司他丁钠。
步骤②中的有机碱优选为三乙胺，有机碱与2-乙基己酸钠的滴加量均为西司他丁酸的0.5～1.5当量。
与现有技术相比，本发明通过提供高纯度、稳定的西司他丁钙结晶体，方便地制得了高纯度（HPLC纯度大于99.0%）西司他丁钠，并且制备工艺操作简单，收率高，易于实现规模化，为实现工业化批量制备高纯度、质量稳定的西司他丁钠提供了有效途径。
附图说明
图1为本发明所述的西司他丁钙结晶体的粉末X射线衍射谱图；
图2为本发明所述的西司他丁钙结晶体的DSC谱图；
图3为本发明所述的西司他丁钙结晶体的TG谱图；
图4为本发明所述的西司他丁钙结晶体的1H-NMR谱图；
图5为本发明所述的西司他丁钙结晶体的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例中所用的西司他丁原料的制备方法可参照EP0028778、US5147868、EP0048301、CN1592737A、WO2006022511、CN101792410A、CN101307015A、CN101386588A、WO2011061609A、CN101200434A、WO2007054771A2、Journal of MedicinalChemistry.1987，30(6)：1074-1090等文献中所述。
实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下：
1、粉末X射线衍射分析
仪器：Dedye-Scherrer INEL CPS-120粉末X射线衍射仪；扫描条件：辐射源α1(波长)、α2(波长)，强度比α1/α2为0.5，Cu(40KV,30mA)。
2、DSC测定条件
在密闭容器中，通50mL/min氮气流，于20～320℃温度下，加热速率为10℃/min，使用DSC Q2000(美国TA公司)设备。
3、TGA测定条件
在密闭容器中，通100mL/min的氮气流，于20～320℃温度下，加热速率为10℃/min，使用SDT Q600(美国TA公司)设备。
4、1H-NMR分析
仪器：瑞士布鲁克AV400，400MHz核磁分析仪；测定溶剂：D2O。
5、13C-NMR分析
仪器：瑞士布鲁克AV400，100MHz核磁分析仪；测定溶剂：D2O。
6、HPLC纯度测定
仪器：Agilent1200/Waters2695；
色谱柱：Apex ODS,250*4.6mm,5μm；
色谱条件：F=2.0ml/min，T=50℃，λ=210nm；
运行时间：56min。
流动相：
A）乙腈：0.1%H3PO4=300：700；
B）0.1%H3PO4
| 时间(min) | A(%) | B(%) |
| 0 | 15 | 85 |
| 30 | 100 | 0 |
| 46 | 100 | 0 |
| 56 | 15 | 85 |
实施例1
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为97%)溶于200mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入3.2g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N NaOH溶液调节pH至7，滴加1000mL丙酮；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的丙酮与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得8.5g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为80%，HPLC纯度为99.5%。
所得西司他丁钙结晶体的粉末X射线衍射谱图如图1所示：在衍射角度2θ为5.2°处的峰强为100%；在衍射角度2θ为5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，11.7°±0.1°，14.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，19.8°±0.1°，20.7°±0.1°，21.2°±0.1°，22.4°±0.1°处有特征峰。
所得西司他丁钙结晶体的DSC谱图如图2所示：在100～180℃、190～210℃和260～300℃之间有明显的吸收峰。
所得西司他丁钙结晶体的TG谱图如图3所示：在129～189℃失去4.6%的重量，说明其分子中含有2分子水，为二水合物。
所得西司他丁钙结晶体的1H-NMR谱图如图4所示：
1H-NMR(D2O，400MHz)δ0.78(dd，1H，J=4.8，J=7.6，cyclopropylCH 2)；δ0.92(t，1H，J=5.2，cyclopropylCH 2)；δ1.05(s，3H，cyclopropylCH 3)；δ1.11(s，3H，cyclopropyl CH 3)；δ1.45(m，2H，J=7.2，C=CH-CH2-CH 2)；δ1.55(m，2H，J=7.2，S-CH2-CH 2)；δ1.60(dd，1H，J=6.0，J=7.8，cyclopropyl CH)；δ2.03(dt，2H，J=7.6，J=14.8，C=CH-CH2 )；δ2.53(t，2H，J=6.8，S-CH 2)；δ2.94(dd，1H，J=8.0，J=16.0，NH2-CH-CH 2)；δ3.05(dd，1H，J=4.0，J=14.8，NH2-CH-CH 2)；δ3.82(dd，1H，J=4.4，J=7.6，NH2-CH)；δ6.38(t，1H，J=7.6，C=CH)。
所得西司他丁钙结晶体的13C-NMR谱图如图5所示：
13C-NMR(D2O，100MHz)δ18.71(cyclopropyl CH2)；δ19.21(cyclopropyl CH2)；δ21.74(cyclopropyl CH3)；δ25.96(cyclopropyl CH3)；δ26.65(S-CH2-CH2)；δ27.05(C=CH-CH2-CH2)；δ28.30(C=CH-CH2)；δ28.64(cyclopropyl CH)；δ31.16(S-CH2-CH2)；δ32.07(S-CH2-CH-NH2)；δ53.65(CH-NH2)；δ130.50(C=CH)；δ135.93(C=CH)；δ172.11(=C-COO-)；δ172.94(CH(NH2)-COOH)；δ173.83(NH-CO)。
实施例2
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于300mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入1.6g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N KOH溶液调节pH至8，滴加1000mL甲醇；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的甲醇与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得9.0g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为85%，HPLC纯度为99.4%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例3
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于400mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入4.8g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N NaOH溶液调节pH至6，滴加1000mL乙醇；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的乙醇与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得8.7g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为82%，HPLC纯度为99.4%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例4
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于200mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入1.6g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N KOH溶液调节pH至7，滴加1000mL正丙醇；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的正丙醇与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得8.6g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为81%，HPLC纯度为99.3%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例5
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于300mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入1.6g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N NaOH溶液调节pH至7，滴加1000mL异丙醇；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的异丙醇与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得8.6g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为81%，HPLC纯度为99.5%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例6
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于400mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入1.6g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N KOH溶液调节pH至7，滴加1000mL乙腈；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的乙腈与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得9.2g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为87%，HPLC纯度为99.3%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例7
在氩气保护下，将10.0g西司他丁(纯度为96%)溶于200mL的纯化水中，于室温下搅拌至溶清；加入1.6g无水氯化钙，搅拌至溶清；采用10N NaOH溶液调节pH至7，滴加1000mL四氢呋喃；滴毕，搅拌2h；过滤，用60mL体积比为5:1的四氢呋喃与水形成的混合溶剂洗涤滤饼，最后于50℃真空干燥，所得9.0g白色固体即为西司他丁钙结晶体，摩尔收率为85%，HPLC纯度为99.3%。
本实施例所得西司他丁钙结晶体也具有图1所示的粉末X射线衍射谱图、图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图、图4所示的1H-NMR谱图及图5所示的13C-NMR谱图。
实施例8
在氩气保护下，将5.0g西司他丁钙(纯度为99.3%)溶于250mL纯化水中，于室温下搅拌溶清，滴加盐酸调节pH=3，上样至HP20树脂柱，用纯化水洗涤至没有钙离子流出，采用甲醇冲洗收集产物，于40℃真空浓缩除去溶剂，用丙酮打浆，过滤，于40℃真空干燥，所得4.3g白色固体为西司他丁酸，摩尔收率为91%，HPLC纯度为99.3%。
在氩气保护下，于25-30℃向75mL无水乙醇中加入3.0g西司他丁酸(纯度为99.3%)，滴加0.87g三乙胺，搅拌溶清；加入0.15g活性炭和2.25g硅藻土进行脱色20min，经过膜过滤后滴加含1.65g2-乙基己酸钠的15mL无水乙醇溶液，搅拌2h后过滤，依次经乙醇和丙酮洗涤，于40℃真空干燥，所得2.6g白色固体即为西司他丁钠，摩尔收率为82%，HPLC纯度为99.2%。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种制备西司他丁钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：
①将西司他丁钙结晶体溶于水，调节pH＝2～4，采用HP20型树脂柱纯化，制得西司他丁酸；所述的西司他丁钙结晶体具有图1所示的粉末X射线衍射图谱；
②向无水乙醇中加入西司他丁酸，滴加有机碱至体系溶清，经活性炭脱色后滴加2-乙基己酸钠的无水乙醇溶液，过滤，干燥，即得西司他丁钠。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的西司他丁钙结晶体的制备包括如下步骤：
a)向含有西司他丁或/和西司他丁盐的水溶液中加入氯化钙；
b)用无机酸或者无机碱调节pH至5～9；
c)向体系中加入能与水混溶的有机溶剂进行搅拌析晶；
d)过滤，干燥，即得所述的西司他丁钙结晶体。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的西司他丁盐包括西司他丁的钠盐、铵盐和二甲胺盐中的至少一种。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a)中的氯化钙加入量为西司他丁或/和西司他丁盐的0.2～5当量。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述的无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种，所述的无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述的有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤d)中所述的干燥是在20～70℃真空干燥。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤②中的有机碱为三乙胺，有机碱与2-乙基己酸钠的滴加量均为西司他丁酸的0.5～1.5当量。
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