CN108623561A - 一种制备哌尼诺酸化合物的方法 - Google Patents

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林永成
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Abstract

一种制备哌尼诺酸化合物的方法。本发明属于有机合成领域，具体涉及一种哌尼诺酸化合物的合成方法。本发明以苯胺和乙氧基甲叉丙二酸已二酯为起始原料经缩合反应，Gould‑Jacob反应形成喹啉母环，再经过溴代以及铃木反应制得2‑(1‑(叔丁氧羰基)‑1H‑吡咯‑2‑基)‑4‑氯喹啉‑3‑甲酸乙酯中间体，最后经过过水解制备得到哌尼诺酸(penicinoline)。

Description

一种制备哌尼诺酸化合物的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种式I所示的哌尼诺酸化合物的合成新方法。
背景技术
文献Shao C L， Wang C Y， Gu Y C， et al. Bio. & Med .Chem. Let.， 2010，20(11):3284-3286.中公开了活性天然产物penicinoline的结构和杀虫活性。
中国专利CN 2009100183228公开了如下所示的哌尼诺酸(penicinoline)作为杀虫剂。
。
Dong-Cheol Kim, Hee-Suk Lee, Wonmin Ko, Dong-Sung Lee, Jae Hak Sohn,Joung Han Yim, Youn-Chul Kim, Hyuncheol Oh. Molecules 2014, 19, 18073-18089.中公开了哌尼诺酸化合物的抗炎和免疫调节活性。
鉴于活性天然产物penicinoline独特的化学结构及生理活性，具有深入开展结构优化和药效学研究的重要意义。目前，该化合物只能从天然产物中提取得到但是现有的方法步骤繁琐，过程复杂，周期长，收率极低。
为满足工业化需求，本发明致力于开发一种收率和纯度较高，成本较低的制备式I结构化合物的方法。本发明以苯胺乙氧基甲叉丙二酸已二酯为起始原料经缩合反应，Gould-Jacobs反应形成喹啉母环，再经过溴代以及铃木反应制得2-(1-(叔丁氧羰基)-1 H -吡咯-2-基)-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯中间体，最后进过水解，重排以及酯的水解制备得到式I化合物哌尼诺酸(penicinoline)。
发明内容
本发明目的在于提供式Ⅰ喹啉酮化合物哌尼诺酸(penicinoline)的合成方法，包括以下步骤：
（1）苯胺和乙氧基甲叉丙二酸乙二酯在高温下缩合，经Gould-Jacobs反应生成化合物2：
；
反应i所用溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO，反应温度为所用溶剂沸腾温度，反应时间为0.5h～24h；反应ii所用溶剂选自乙二醇甲醚、二苯醚、苯甲醚、2,4-二溴苯甲醚、2,5-二氟苯甲醚、2,6-二氟苯甲醚、2,6-二氯苯甲醚、2-氟-5-溴苯甲醚、2-氟苯甲醚、2-氟茴香硫醚、2-氨基二苯硫醚、2-氯-4-氟苯甲醚、2-氯-5-氟苯甲醚、2-氯乙基乙基硫醚、2-氯乙基甲基醚、2-氯乙基苯硫醚、2-氯茴香硫醚、2-溴-4-氟苯甲醚、苯醚、石蜡油的一种或者几种反应温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h。
（2）化合物2在卤化剂作用下制备得到化合物3:
；
其中所用卤化剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯化磷，或五氯化磷中的一种或几种，溶剂为选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中的一种或几种，温度为所用溶剂的沸腾温度。
（3）化合物3在氧化剂和卤化剂作用下反应制备得到化合物4:
；
其中反应i和ii为一锅煮反应；反应i所用氧化剂选自双氧水、重铬酸铵、高氯酸钾、高碘酸钾、高氯酸、过硫酸钾、无水过氧化钠、次氯酸钠溶液、过甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、臭氧、戴斯马丁试剂中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h，反应ii所用卤化剂选自溴水、五溴氧磷中、三溴化磷、3-溴苯甲砜、3-溴苯甲酸甲酯、二溴亚砜、四溴化碳、对溴苯甲酸甲酯、氧溴化磷中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h。
（4）化合物4在碱性条件下与(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸经铃木耦合反应制备得到化合物5：
；
其中碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾/钠中的一种或几种；催化剂为钯粉、钯碳、醋酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三苯基膦钯、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)、二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)、双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)、双(甲基二苯膦)二氯化钯(II)中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，反应时间为0.5h～24h。
（5）化合物5在布朗斯特酸性高温条件下制备化合物6：
；
其中布朗斯特酸为溴化氢、亚硫酸、次磷酸、氟硼酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硅钨酸、硼酸、碘酸、磷酸、高碘酸、氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、亚磷酸、多聚磷酸、氟硼酸、氟磷酸、氢氟酸、氢碘酸、氨基磺酸、焦磷酸、磷酸、磷钼酸溶液、对甲苯磺酸中的一种或几种，溶剂二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为50℃～200℃之间，反应时间0.5h～48h。
（6）化合物6在碱性条件，高温下进行水解得到目标产物哌尼诺酸(penicinoline):
；
其中反应试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾/钠中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，时间为0.5h～24h。
具体实施方式
为了进一步探明本发明下面给出一些实例，这些实例完全是例证性的，只用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例
4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
称取苯胺(1.02 mL，0. 011 mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯（0.5-2 eq）加入乙醇中，在100-200℃加热三小时，冷却到室温，加入苯***，在100-200℃加热30min，冷却至室温，反应结束后，加入冰水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为白色固体1.6g（76%产率）；
ESI-MS m/z 218.32 [M+H]+
1 H NMR (500 MHz， DMSO-d 6 ): 10.62 (brs， 1H)， 8.80 (s， 1H)， 8.46-7.78 (m，4H)， 4.10 (q， J =7.1 Hz， 2H)， 1.30 (t， J =7.1 Hz， 3H)。
4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯（1.6g，7.3mmol）溶解于四氢呋喃中，然后加入三氯氧磷（0.5-10 eq）混合后，在100℃加热一小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钾溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为白色固体1.1g（64%产率）；
ESI-MS m/z 237.42 [M+H]+
1H NMR (500 MHz， DMSO-d 6) δ12.56（s，1H），8.57(s，1H)，8.19 (d，J=8.0Hz，1H) ，7.74(dd， J=8.0，7.0Hz 1H)，7.68(d，J=8Hz，1H)，7.45(t，J=7Hz，1H)， 4.25(q，J=7Hz，2H)，1.31(t，J=7Hz，3H)。
2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.1 g， 4.7 mmol)溶于氯仿中(20 mL)，室温向其中加入85%的过氧苯甲酸(0.5-2 eq)后室温搅拌4小时，往反应液加入三溴氧磷(0.5-2 eq)后搅拌1小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸钾溶液调pH值至8，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经柱层析得产物为白色固体(1.1 g，74% 收率)；
ESI-MS m/z: 316.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz， CDCl3) δ 8.32-8.19 (m， 1H)， 8.15-8.04 (m， 1H)， 7.91-7.81(m， 1H)， 7.78-7.68 (m， 1H)， 4.56 (q，J = 7.1 Hz， 2H)， 1.49 (t，J = 7.1 Hz， 3H)。
2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.1g， 3.2 mmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(0.69 g， 3.3 mmol)溶于1，4-二氧六环 (15 mL)中，向其中加入碳酸铯( 4.0g，6.5 mmol)和醋酸钯(360 mg， 0.3 mmol)，反应液在75 oC下搅拌3小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经柱层析得产物为无色油状物(734 mg， 53% 收率)；
ESI-MS m/z: 345.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz， CDCl3 )，δ 11.65 (s， 1H)， 11.59 (s， 1H)， 8.07 (d， J = 7.6Hz， 1H)， 7.77 – 7.61 (m， 2H)， 7.36 (t， J = 7.3 Hz， 1H)， 7.13 (s， 1H)， 6.49(d， J = 2.5 Hz， 1H)， 6.33 – 6.18 (m， 1H)， 4.14 (q， J = 7.1 Hz， 2H)， 1.14 (t，J = 7.1 Hz， 3H)。
4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(643 mg， 1.7 mmol)溶于乙酸(10 mL)，乙醇(6 mL)，水（5ml）后升温至80 oC反应18小时，减压蒸馏除去乙酸，乙醇，所得残留物加水稀释，用饱和碳酸钾溶液调至中性，乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩。残留物经柱层析得产物为淡黄色固物(258mg， 54% 收率)；
ESI-MS m/z 283.82 [M+H]+
1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 16.12 (s， 1H)， 12.40 (s， 1H)， 11.81 (s， 1H)，8.25 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.95 – 7.78 (m， 2H)， 7.60 – 7.48 (m， 1H)， 7.15 (d，J = 1.4 Hz， 1H)， 6.82 (s， 1H)， 6.33 – 6.24 (m， 1H)。
4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸
将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50 mg，0. 18 mmol)溶于甲醇(10 mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(10 mL)后室温搅拌5小时，向反应液中加入1M盐酸（1mL）中和并用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(36 mg， 76% 收率)。
ESI-MS m/z 250.14 [M+H]+
1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 8.25 (dd， J = 8.0 ，1.6Hz， 1H)， 7.89 (dd， J =8.0，1.6Hz ，1H)， 7.78 (ddd， J = 8.0 ，8.0，1.6Hz ，1H)， 7.51 (ddd， J = 8.0 ，8.0，1.6Hz ，1H)，7.47 （dd， J = 3.5，1.0Hz， 1H)，7.09 (dd， J = 3.5，1.0， 1H)， 6.43 (dd，J = 3.5，1.0Hz， 1H)，3.99（s，3H）.
13C NMR（125MHz， DMSO-d6) δ169.9， C，159.5， 153.8， C， C，140.4，C，132.7， CH，125.9， CH，125.6， CH，128.7， C，125.6， C，120.2， CH，117.7， CH，116.6， CH，111.6，CH，104.3， C。

Claims (9)

1.一种具有式I结构的哌尼诺酸化合物的制备方法，;
其特征在于，按下述合成路线制备式I所示化合物及其衍生物，其包括步骤：
步骤（1）:苯胺和乙氧基甲叉丙二酸乙二酯缩合，并经Gould-Jacobs反应形成化合物2;
步骤（2）:化合物2在卤化剂作用下制备化合物3;
步骤（3）:化合物3在氧化剂以及卤化剂作用下制备得到化合物4;
步骤（4）:化合物4碱性条件下经铃木耦合反应制备得到化合物5;
步骤（5）:化合物5在酸性高温条件下制备化合物6;
步骤（6）:化合物6在水解得到式I化合物；
。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应i和ii为一锅煮反应；反应i所用溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO，反应温度为所用溶剂沸腾温度，反应时间为0.5h～24h；反应ii所用溶剂选自乙二醇甲醚、二苯醚、苯甲醚、2,4-二溴苯甲醚、2,5-二氟苯甲醚、2,6-二氟苯甲醚、2,6-二氯苯甲醚、2-氟-5-溴苯甲醚、2-氟苯甲醚、2-氟茴香硫醚、2-氨基二苯硫醚、2-氯-4-氟苯甲醚、2-氯-5-氟苯甲醚、2-氯乙基乙基硫醚、2-氯乙基甲基醚、2-氯乙基苯硫醚、2-氯茴香硫醚、2-溴-4-氟苯甲醚、苯醚、石蜡油的一种或者几种反应温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h。
3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2）中所用卤化剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯化磷，或五氯化磷中的一种或几种，溶剂为选自二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中的一种或几种，温度为所用溶剂的沸腾温度。
4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3）中反应i和ii为一锅煮反应；反应i所用氧化剂选自双氧水、重铬酸铵、高氯酸钾、高碘酸钾、高氯酸、过硫酸钾、无水过氧化钠、次氯酸钠溶液、过甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化叔丁醇、臭氧、戴斯马丁试剂中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h，反应ii所用卤化剂选自溴水、五溴氧磷中、三溴化磷、3-溴苯甲砜、3-溴苯甲酸甲酯、二溴亚砜、四溴化碳、对溴苯甲酸甲酯、氧溴化磷中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO中一种或几种，温度为常温到回流，反应时间为0.5h～24h。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4）中碱性试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾/钠中的一种或几种；催化剂为钯粉、钯碳、醋酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三苯基膦钯、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)、二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)、双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)、双(甲基二苯膦)二氯化钯(II)中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，反应时间为0.5h～24h。
6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（5）中布朗斯特酸为溴化氢、亚硫酸、次磷酸、氟硼酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硅钨酸、硼酸、碘酸、磷酸、高碘酸、氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、亚磷酸、多聚磷酸、氟硼酸、氟磷酸、氢氟酸、氢碘酸、氨基磺酸、焦磷酸、磷酸、磷钼酸溶液、对甲苯磺酸中的一种或几种，溶剂二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为50℃～200℃之间，反应时间0.5h～48h。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（6）中反应试剂选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸铵、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钡、氨水、碱式碳酸锌、碱式碳酸镁、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾/钠中的一种或几种，溶剂为二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、甲醇、乙醇、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、乙腈、吡啶、苯酚、DMF、DMSO、水中一种或几种，反应温度为常温到所选溶剂的沸腾温度，时间为0.5h～24h。
8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于制得的哌尼诺酸化合物（I）用于制备抗炎、免疫调节等医疗药物。
9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于制得的哌尼诺酸化合物（I）用于制备农业杀菌、杀虫、除草剂。
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