CN108601948A - 用于超声溶栓和其他血管声学谐振器介导治疗的交织波束样式 - Google Patents

用于超声溶栓和其他血管声学谐振器介导治疗的交织波束样式 Download PDF

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Abstract

治疗超声***发射交错或交织样式的治疗波束以用于超声溶栓和其他血管声学谐振器(VAR)介导的治疗。本发明技术由于相邻波束的破坏而使例如微泡的VAR最小化，通过用后续的传递填充波束之间的空间来确保对目标区域的均匀声处理，并且还提供了用于泡补充的器件以使因超声的凝块溶解最大化。该技术也适用于诊断超声、VAR介导的药物递送和血脑屏障开放。

Description

用于超声溶栓和其他血管声学谐振器介导治疗的交织波束 样式
技术领域
本公开内容涉及医学超声***，并且具体涉及与血管声学谐振器(VAR)(例如，充气微泡)组合执行超声溶栓和其他治疗的超声***。
背景技术
缺血性中风是医学中已知的最使人虚弱的疾病之一。血液流向大脑受阻或显著减少能够迅速导致瘫痪或死亡。据报道，通过血栓溶解药物治疗(例如，用组织型纤溶酶原激活剂(tPA)处置)达到再通的尝试在许多情况下导致症状性脑内出血。对这种严重损害健康的影响的诊断和处置的进展是继续医学研究的主题。
美国专利8211023(Swan等人)描述了一种诊断超声***和方法，其使得临床医生能够经颅观察可能存在血液凝块的脑血管的区域。可以采用二维成像或三维成像。血管***的成像优选通过施用VAR来增强。如果血管***的流动状况指示存在部分或完全的血液凝块堵塞，则将超声的聚焦波束或笔形波束导向堵塞物的位置以通过振动VAR和/或使VAR破裂而使血液凝块分解。在一些实例中，破裂的VAR也可以释放包封的血栓溶解药物。该专利还描述了通过超声波成像监测颅内血管***的变化，这些变化指示堵塞的复发，使得对医学援助警告复发状况。
为了使超声有效分解或溶解血液凝块，重要的是使超声均匀且完全地声处理血液凝块引发的血流停滞或减少的位置，并且有效地在凝块及其周围的相关感兴趣区域处使用VAR以尽可能迅速且彻底地分解血液凝块。感兴趣区域可以与凝块一样小，即，当明确识别出凝块时或者当怀疑凝块有几立方厘米但不能清楚地识别或定位时。为了达到期望的治疗效果的足够的超声幅度，通常优选施加聚焦超声。然而，由于聚焦超声波束的表面积相对较小，因此必须将聚焦波束引导到整个感兴趣区域以进行足够的凝块处置。聚焦超声波束区的特征在于峰值波束压力和波束宽度，其中，横向压力是峰值波束的一半。因此，VAR根据它们相对于超声波束样式的峰值压力的位置而受到不同的超声压力。在50-100kPA的低声压至中等声压下，由于气体从VAR包膜中逐渐逸出，VAR逐渐消失。但是，当VAR暴露于足够的声压幅度以具有治疗效果(典型地200-400kPa)时，VAR包膜被快速破坏，但是对于超声溶栓仍然有效(通常为几十毫秒)，只要它们继续留在超声场中。结果，为了获得足够的声学波束压力，VAR在波束峰值处将是高效的，但是波束附近的VAR将逐渐消失。远离波束区中心的VAR的消失发生在较低的超声幅度下，这对于治疗效果没有有效贡献。因此，期望限制或防止VAR的这种消失(或无效破坏)，使得尽可能快速且有效地发生凝块溶解。
发明内容
本公开内容的目的是通过在血液凝块的部位处更有效地使用VAR来改善超声溶栓的有效性。本公开内容的另外的目的是允许对在溶解波束中心附近被无效破坏的VAR进行补充。
在一些方面中，本公开内容包括用于对感兴趣区域(例如，治疗区域)进行声处理的方法和***。例如，本公开内容包括用于利用超声治疗波束对包含VAR的治疗区域进行声处理的方法和***。所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于：发射第一样式的超声治疗波束通过治疗区域，波束之间彼此分开了预定的间距；并且发射第二样式的超声治疗波束通过治疗区域，波束被导向将第一波束样式的波束彼此分开的空间。根据一个方面，第一样式(并且优选为后续样式)的波束之间的间距使波束之间具有残余VAR。
在某些方面中，所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于制止在不同样式之间的时间间隔期间(例如，在每个样式之间)进行发射，以允许在治疗区域处补充VAR。所述时间间隔能够包括预定量的时间范围，例如，至少大于0.1秒，0.1秒至20秒，0.5秒至10秒，1秒至2秒，以及1秒至5秒。
所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于发射其他样式，例如发射第三样式的超声治疗波束和第四样式的超声治疗波束，所述第三样式的超声治疗波束和所述第四样式的超声治疗波束具有与所述第一波束样式和所述第二波束样式相同的波束样式并且在所述超声治疗波束之间偏移了波束间间距。第三样式的超声治疗波束和第四样式的超声治疗波束的发射还能够包括：发射与第二波束样式具有相同样式的第三波束样式，并且发射与第一波束样式具有相同样式的第四波束样式，所述超声治疗波束偏移了波束间间距。
一般而言，每个波束由以下来表征：峰值波束压力(和功率)，以及对应横向压力是峰值波束压力或功率的百分比的相应波束宽度。例如，波束宽度能够被识别为具有峰值波束压的18.25％-25％或者一半(50％)的横向压力，在本文中被称为半压力波束宽度；而且，波束宽度能够被识别为具有约70％的峰值波束压力的横向压力，其也一般对应于半功率峰值波束处的波束宽度，在本文中被称为半功率波束宽度。在某些方面中，发射一样式的超声治疗波束能够包括发射其中各个波束中心彼此分开了这样的间隔的波束：所述间隔至少等于半功率峰值波束宽度(对应于约70％的峰值波束压力的波束宽度)。在其他方面中，发射一样式的超声治疗波束能够包括发射以至少等于一半(50％)的压力波束宽度的间距彼此分开的波束。在一些方面，发射超声治疗波束样式可以包括发射彼此分开了这样的间距的波束：所述间距不大于18.75％-25％的压力波束宽度。发射一样式的超声治疗波束能够包括发射彼此分开了这样的间距的波束：所述间距例如在某些实施例中能够在2.6mm至5.2mm的范围内。
在某些方面中，发射第一样式的超声治疗波束能够包括发射这种样式的波束：所述波束彼此水平和垂直地分开。发射第二样式的超声治疗波束还能够包括发射这种样式的波束：所述波束水平和垂直地空间交织在所述第一样式的波束之间，并且发射第三样式的超声治疗波束，所述第三样式的超声治疗波束水平和垂直地空间交织在所述第一样式的波束与所述第二样式的波束之间。
在某些方面中，所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于发射第一样式的超声治疗波束，其中，波束彼此水平和垂直地分开。所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于发射第二样式的超声治疗波束，其中，波束沿对角线空间交织在第一样式的波束之间。而且，所述方法能够包括并且所述***能够被配置用于：发射第三样式的超声治疗波束，所述第三样式的超声治疗波束水平和垂直地空间交织在第一样式的波束和第二样式的波束之间；并且发射第四样式的超声治疗波束，所述第四样式的超声治疗波束水平和垂直地空间交织在第一样式的波束和第二样式的波束之间。
在一些方面中，本公开内容能够包括用于对治疗区域进行声处理并且被配置为执行本文公开的方法的超声***。例如，本公开内容能够包括在其上具有指令的超声***，所述指令在被运行时使所述***进行以下操作：发射穿过治疗区域的第一样式的超声治疗波束，所述波束区彼此分开了预定的间距，在一些情况下所述预定的间距能够使得在波束之间留下残余的VAR；并且发射第二样式的超声治疗波束通过治疗区域，波束被导向将第一波束样式的波束彼此分开的空间。在其他实施例中，本公开内容能够包括含有具有空间交织样式的超声波束的VAR的区域。所述***能够包括超声换能器元件的二维(2D)阵列(例如，相控2D阵列)以及被耦合到换能器阵列以将治疗波束电子操控到治疗区域中的发射控制器。发射控制器能够被配置为使得换能器阵列：(1)发射第一样式的超声治疗波束通过治疗区域，波束彼此分开了预定空间，并且(2)发射被导向将第一波束样式的波束彼此分开的空间的第二样式的超声治疗波束。具体地，一种样式的波束之间的预定空间使得较低超声压力的横向波束将在所述空间内留下一定量的基本上不受影响的VAR。在某些方面中，发射控制器能够被配置为使得换能器阵列制止在第一样式的发射与第二样式的发射之间的刷新间隔内进行发射。发射控制器还能够被配置为使得换能器阵列发射第三样式的超声治疗波束，所述第三样式的超声治疗波束空间交织在第一波束样式的波束和第二波束样式的波束之间，并且/或者使得换能器阵列发射第四样式的超声治疗波束，所述第四样式的超声治疗波束空间交织在第一波束样式的波束和第二波束样式的波束之间。
附图说明
图1以框图形式图示了根据本公开内容的原理构建的超声***。
图2图示了能够通过位于头部任一侧上的颞骨上方的换能器阵列来处置的颅骨区域。
图2a图示了适合用于保持换能器阵列与头部的颞骨区域声学接触的颅骨头戴式设备。
图3是典型的超声波束的压力阈值的图解说明。
图4a、图4b和图4c是在不同序列的超声治疗波束的不同应用之后的血液凝块的横截面图。
图5a至图5d图示了根据本公开内容的原理的四个超声治疗波束样式；图5e示出了图5a至图5d的四种样式的叠加。
图6是根据本公开内容的原理的另一种四样式治疗波束序列的数字表示。
图7是根据本公开内容的原理的三样式治疗波束序列的数字表示。
图8是根据本公开内容的原理的另一个四样式溶解波束序列的数字表示。
图9a至图9b图示了对大鼠进行的实验结果。
具体实施方式
根据本公开内容的原理，描述了通过交织治疗波束扫描在血液凝块的部位处更有效地使用血管声学谐振器VAR的超声溶栓***和方法。超声溶栓***包括：至少一个超声阵列(例如，相控阵列)，其被布置为将超声治疗波束发射到感兴趣区域；以及发射控制器，其被耦合到所述阵列并被布置为以多个序列样式控制所述治疗波束的操控，其中，每个时间上后续的样式包括在先前样式的波束区之间在空间上交织的波束区。
后续样式的波束区之间的有限重叠减少了皮肤表面处的瞬时声功率，同时为破坏在所述表面下方的期望位置处的VAR提供了足够的声功率。然后能够通过利用不同波束样式进行后续扫描来有效破坏残余VAR，所述残余VAR任选地与得自补充的另外的VAR相结合。例如，治疗波束的两个或更多个不同扫描样式能够以预定波束间距(其通常会在各个样式的波束之间留下残余VAR)交替施加。然后能够通过利用不同波束样式进行后续扫描来有效破坏残余VAR，所述残余VAR任选地与得自补充的另外的VAR相结合。通常优选扫描每个样式之间的时间间隔或刷新间隔，这是因为它有助于允许补充VAR以更有效地应用后续波束样式。例如，本公开内容对于中风的超声溶栓治疗是有效的。在这种情况下，对整个大脑进行声处理是一种选择，但是发射高水平的超声能量通过小颞骨窗会导致患者表面灼伤。正因如此，为了在期望的位置处获得足够的幅度来进行VAR破坏，本文描述的超声波束配置能够被配置和聚焦以减小皮肤表面处的瞬时功率，但是通过聚焦增益而增大了感兴趣位置处的幅度。还请注意，本公开内容等同地适用于心脏应用或其中超声暴露和循环VAR之间的相互作用需要通过使非预期的VAR破坏最小化(例如在超声介导的药物中或基因递送或打开血脑屏障)而被最大化的其他应用。
首先参考图1，以框图形式示出了根据本公开内容的原理构建的超声***。所述超声***提供了两个换能器阵列10a和10b，以用于发射超声波并接收回波信息。在该范例中，所示的阵列是能够扫描体积区域并提供用于成像的3D图像信息的换能器元件的二维阵列(矩阵阵列)。在一些实施例中，换能器元件的阵列能够根据元件数量被耦合到***波束形成器。对于更高的元件数量，换能器阵列能够被耦合到微波束形成器12a和12b，其控制由阵列元件对信号的发射和接收。微波束形成器还能够至少部分地对由换能器元件的组或“拼片”接收的信号进行波束形成，如美国专利US5997479(Savord等人)、US 6013032(Savord)和US 6623432(Powers等人)中所描述的。由多路复用器14通过时间交织信号将信号路由到微波束形成器或从微波束形成器发射信号。多路复用器被耦合到在发射和接收之间切换并保护主波束形成器20免受高能发射信号的影响的发射/接收(T/R)开关16。在微波束形成器12a和12b的控制下从换能器阵列10a和10b进行的超声波束的发射由被耦合到T/R开关的发射控制器18来引导，所述T/R开关从用户接口或控制面板38的用户操作接收输入并根据***控制设置来控制波束向阵列换能器和从阵列换能器的操控方向和聚焦。发射控制器能够包括可配置硬件，例如，微处理器，或者集成电路或其他基于硬件芯片的设备。
由微波束形成器12a、12b产生的部分波束形成的信号被耦合到主波束形成器20，在主波束形成器20中，来自各个个体拼片的部分波束形成的信号被组合成完全波束形成的信号。例如，主波束形成器20可以具有128个信道，这些信道中的每个信道从12个换能器元件的拼片接收部分波束形成的信号。通过这种方式，由二维阵列的超过1500个换能器元件接收的信号能够高效地对单个波束形成的信号做出贡献。在例如在阵列中使用128个换能器元件的范例中，元件能够被直接耦合到主波束形成器20而不使用任何微波束形成器。
波束形成的信号被耦合到基波/谐波信号分离器22。分离器22用于分离线性信号与非线性信号，以便能够识别从VAR返回的强非线性回波信号。分离器22可以以各种方式进行操作，例如通过对基波频带和谐波频带中的接收信号进行带通滤波，或者通过被称为脉冲反转谐波分离的处理。在国际专利公布WO 2005/074805(Bruce等)中示出和描述了合适的基波/谐波信号分离器。经分离的信号被耦合到信号处理器24，在信号处理器24中，经分离的信号可以经历额外的增强，例如，散斑去除、信号复合和噪声消除。
经处理的信号被耦合到B模式处理器26和多普勒处理器28。B模式处理器26采用幅度检测来对身体中的结构(例如，肌肉、组织和血管)进行成像。可以以谐波模式或基波模式形成身体结构的B模式图像。身体内的组织和VAR都会返回两种类型的信号，VAR的谐波返回使得VAR能够在图像中清晰地分段。多普勒处理器处理来自移动组织和血流的时间上不同的信号，以用于检测图像场中包括VAR的物质的运动。由这些处理器产生的结构和运动信号被耦合到扫描转换器32和体积绘制器34，其产生组织结构、流动或两种特性的组合图像的图像数据。扫描转换器将极坐标下的回波信号转换成所需图像格式的图像信号，例如，笛卡尔坐标系中的扇区图像。体积绘制器34将3D数据集转换成从给定参考点观察到的投影3D图像，如美国专利US 6530885(Entrekin等人)中所描述的。如其中所述，当绘制的参考点改变时，3D图像能够看起来以所谓的动态视差进行旋转。该图像操纵由用户控制，如由用户接口38与体积绘制器34之间的显示控制线所指示的。还描述了通过不同图像平面的平面图像表示3D体积，这是被称为多平面重新格式化的技术。体积绘制器34能够对直线或极坐标下的图像数据进行操作，如美国专利US 6723050(Dow等人)中所描述的。2D或3D图像从扫描转换器和体积绘制器耦合到图像处理器30，以用于进一步增强，缓冲和临时存储，从而在图像显示器40上进行显示。
图形处理器36还被耦合到图像处理器30，图像处理器30生成用于与超声图像一起显示的图形叠加。这些图形叠加能够包含标准识别信息，例如，患者姓名、图像日期和时间、成像参数等，并且还能够产生由用户操控的波束矢量的图形叠加，如下文所述。为此目的，图形处理器接收来自用户接口38的输入。用户接口还被耦合到发射控制器18，以控制来自换能器阵列10a和10b的超声信号的生成，并因此控制由换能器阵列产生的图像和换能器阵列应用的治疗。响应于用户调节而控制的发射参数包括控制与超声的空化效应相关的发射波的峰值压力的MI(机械指数)、用于图像定位的发射波束的操控和/或治疗波束的定位的(操控)。
换能器阵列10a和10b从头部的相对侧将超声波发射到患者的颅骨中，但是也可以或者替代地使用其他位置，例如，头部前部或者位于头骨后部的枕骨下声窗。大多数患者的头部侧面有利地在头部任一侧的耳朵周围和上方的颞骨处提供了用于经颅超声的合适声窗。与应用于不同身体部位的其他超声处置相反，在头骨中提供合适的声窗的入口区可能会受到限制。本发明有利地允许减小皮肤表面处的瞬时声功率，从而对患者提供了改善的安全性。为了通过这些声窗发射和接收回波，换能器阵列必须在这些位置处具有良好的声学接触，这可以通过用头戴式设备将换能器阵列保持为抵靠头部来完成。例如，图2a示出了用于被安装在人体模型的头部60上的两个矩阵阵列探头10的头戴式设备62。大多数患者头部的侧面有利地在头部两侧的耳朵周围和前面的颞骨处提供了用于经颅超声的合适的声窗。为了通过这些声窗发射和接收回波，换能器阵列必须在这些位置处具有良好的声学接触，这可以通过用头戴式设备62将换能器阵列保持为抵靠头部来完成。头戴式设备可以具有扣紧的可变形声学支架44，其允许换能器阵列通过其共形接触表面进行操纵并瞄准脑内的动脉，同时保持与颞窗的声学接触。图示的探头10通过将探头手柄弯曲90°而弯曲，这使得探头在被附接到头戴式设备62时更稳定，因为其重心更靠近头部和头戴式设备。通过将匹配的球形表面集成到探头手柄中来促进声学耦合目的，这允许探头在头戴式设备62中枢转，直到其牢固且紧密地耦合到患者的颞窗。
图2图示了当矩阵阵列换能器10a和10b被声学耦合以扫描头骨100时由矩阵阵列换能器10a和10b扫描的体积图像场102、104。临床医生能够在这些体积图像场中对颅内血管***进行成像并且将金字塔形图像场在不同方向上进行操控以寻找阻塞颅内血流的血液凝块。在图像场102、104的每个位置处，临床医生能够在显示器上的实时图像中寻找血流阻塞，或者能够捕捉(冻结)颅内血管***的图像或图。当血管图被采集并被静态保存时，图像能够经过增强的处理(例如，复合、信号平均)以提高图像的分辨率或缩放比例，并且能够在屏幕上进行操纵并在不同点处以及从不同视角进行仔细检查以精确搜索血管堵塞。通过这种方式，临床医生能够诊断狭窄。如果临床医生检查血管图并且没有发现血流通路阻塞的迹象，则临床医生能够将图像场操控到颅骨的另一区域并检查另一图像场的血管图。临床医生能够使用血管图的多普勒数据或超声***的谱多普勒功能以在颅内血管***中的特定点处进行流速测量，然后使用超声***的报告生成能力来记录测量结果并准备他的诊断报告。
如果临床医生发现狭窄，则能够通过在狭窄部位处应用本发明的VAR的方法来提供治疗，以努力用超声波束分解血液凝块。临床医师激活超声***的“治疗”模式，并且图形110、112出现在图像场102、104中，描绘了治疗超声波束的矢量路径。治疗超声波束由用户接口38上的控件来操纵，直到矢量图形110或112被聚焦在血液凝块的部位处。在下面描述的本公开内容的实施方式中，治疗波束以临床医生针对矢量图形的血液凝块处及其周围的样式自动扫描。治疗波束能够是紧密聚焦的会聚波束或被称为笔形波束的焦距相对较长的波束。治疗波束产生的能量可能超过诊断超声所允许的超声水平，在这种情况下，血液凝块的部位处的VAR将被有效地破坏。虽然不希望受到任何特定的科学理论的束缚，但是可能认为产生的VAR破裂的能量将有效地作用于血液凝块，趋于使凝块破碎并将其分解在血流中。然而，在某些情况下，以诊断能量水平对VAR的声处理可能足以分解凝块。
图3是用于超声溶栓的典型聚焦超声治疗波束区的横截面的压力水平分布图。标绘图的线显示各种压力水平下的聚焦波束直径。超声场中的VAR和特别是微泡在50-100kPa的相对适中的压力下被快速破坏，但是对于超声溶栓，通常几十毫秒将具有治疗活性，只要它们继续留在超声场中。然而，当波束具有足够的幅度而具有治疗效果时，典型地，为200-400kPa的峰值压力时，靠近波束的VAR将被波束侧减小的幅度破坏而无助于治疗效果。由于这种效应，当操控超声波束以覆盖血液凝块周围较大的处置体积时，可能出现一些不期望的结果。如果波束***控为使得彼此间隔太近，则连续波束的治疗效果会降低。这通过图4a中所示的血液凝块的图片来说明，其显示了体外血液凝块50的长度，所述体外血液凝块50已经被治疗波束样式溶解，所述治疗波束样式由沿着血液凝块的顶部从左到右发射的一系列治疗波束构成，如52所示。如图片所示，所述样式的初始治疗波束有效地使得左侧的凝块深度破碎，但是在初始治疗波束附近因不希望的微泡破坏会造成微泡消耗，当扫描进行到右侧时，这样会留下较少的有效微泡。结果被认为是仅在括号区域右侧具有浅的凝块溶解深度。然而，如果个体波束间隔得足够远以避免这种效应，则结果是对治疗波束的凝块暴露不足，导致凝块扇形化，如图4b中的54所示。本公开内容的***和方法对于防止这些不希望的结果都是有效的，如图4c中的56所示。
根据本公开内容的原理，描述了许多独特的治疗波束扫描格式，其避免了由于在超声溶解期间过早地/不期望地破坏VAR而导致的这种类型的扇形化和处置效果降低。这些扫描格式包括按顺序使用两个或更多个独特的扫描样式，其中，聚焦超声波束间距通常足够宽以限制不期望的微泡破坏。治疗波束的发射在时间上交织以产生全局且均匀的凝块覆盖，每个扫描样式之间有足够长的VAR补充时间以确保存在有效治疗递送所需的足够大的VAR浓度。每个扫描样式都有聚焦超声波束间距，其通常足够宽以限制不希望的VAR破坏。我们的研究表明：对于400kPa的峰值压力波束，波束间距优选应当至少与半功率波束宽度(对应于约70％的最大波束压力)一样大，理想情况下约为100kPa至半压力波束宽度，但不大于75-100kPa(18.75％至25％的)压力波束宽度(参见图3)。对于典型的聚焦超声溶栓治疗，设置1MHz的超声波束以在400kPa的聚焦区处对VAR(特别是微泡)进行声处理，该波束间距将大约在2.6mm(半功率波束宽度的大小)至3.6mm(半压力波束宽度的尺寸)或到5.2mm的范围内。
适合根据本公开内容使用的波束扫描样式包括以序列方式发射来覆盖整个凝块体积和周围组织的个体聚焦波束的集合，从而确保足够的处置裕量。典型的脑血栓的形状为圆柱形，其直径对应于堵塞的血管的内径，在大脑中动脉的情况下为2mm-5mm，并且长度长达几厘米。为了实现对凝块及其周围组织进行彻底的声处理，每个扫描样式优选覆盖1cm2-5cm2的典型横截面积。这意味着给定所需的波束间距和目标区域覆盖度，每个扫描样式都包括许多波束。为了进一步使来自相邻波束的波束重叠和结果得到的VAR破坏最小化，每个连续扫描样式的波束以交织的方式被定位在前一样式的波束之间。能够使用各种波束样式序列，例如，两个波束、三个波束、四个波束或五个波束序列。序列中的所有波束样式能够是不同的，或者波束样式中的一些波束样式能够是相同的。
图5a和图5b图示了以范例波束样式序列发射的两个范例波束样式。这些附图表示在血液凝块位置处的横截面中轴向观察到的波束70，其中，外圆圈界定半压力波束分布，而较小的圆圈界定峰值压力波束轴。能够对波束的相对位置和波束的波束宽度进行调谐，以降低存在于相邻波束中的造影剂的干扰效应。例如，图5a和图5b中的波束的外圆圈不重叠并且被间隔开以便限制相邻波束而使波束聚焦区域外部的VAR或微泡破裂。也能够使用各种波束样式。例如，能够使用波束的X-Y矩阵，并且也能够选择不同数量的波束。在一些实施例中，所使用的波束的数量例如能够在5至50，10至30或者10至20的范围内。在图5a至图5d中，每个波束样式包括八个单独发射和聚焦的波束，它们以四乘三的矩阵进行布置，在这个范例中，它覆盖约一平方厘米的横截面积。在该范例中，中心到中心的波束间距是2.6mm。能够看出，图5a至图5d的扫描样式的波束空间交织，使得一个扫描样式将填充另一个扫描样式之间的空间。
如果需要的话，图5a至图5d的扫描样式以四样式序列进行发射，其中，发射波束样式之间具有补充时段或补充时间间隔。首先用图5a的样式中的波束扫描凝块的区域，接着用图5b的波束扫描凝块的区域，图5b的样式从图5a的样式向左偏移了一半的波束间距(例如，1.3mm)。然后，再次发射图5a的波束样式，但是从图5a的波束样式垂直偏移了一半的波束间间距(例如，1.3mm)，接着用图5b的波束样式进行扫描，也从图5b的波束样式垂直偏移了一半的波束间间距。在运行每个扫描样式以对目标治疗体积进行声处理之后，存在几秒(通常为两秒)的暂停以允许新的VAR补充治疗区域，在此之后运行下一个扫描样式。声学上，如图5e所示，在完成四个连续的扫描样式之后，凝块目标暴露于基本上均匀的超声场。
图6是根据本公开内容的另一四通扫描序列的数字范例。在该序列中，第一波束样式的波束“1”沿着网格的第一行、第三行和第五行水平间隔开。由网格位置“2”表示的第二波束样式在第二行和第四行中水平间隔开，并且以对角线方式被定位在第一样式的波束之间。第三样式的波束“3”填充未被第一样式的波束扫描的第一行、第三行和第五行中的空间，并且也垂直地填充在第二波束样式的波束之间。可以看到第四波束样式的波束“4”垂直地填充在第一波束样式的波束之间并且水平地填充在第二波束样式的波束之间。结果是对网格区进行了全面的声处理，并由此实现了波束横穿体积的全面的声处理。图4c是用图6的波束样式通过凝块溶解产生的期望的均匀凝块溶解曲线的图片。
图7图示了与图6相同的网格和体积的三通扫描序列。第一波束样式的波束“1”以交替对准的方式进行发射，其在水平方向上被两个网格位置分开，并且在垂直方向上被一个网格位置分开。第二波束样式的波束“2”类似地以从第一波束样式偏移的样式进行发射，其在水平方向上被两个网格位置分开，并且在垂直方向上被一个网格位置分开。第三网格样式的波束“3”以与第一波束样式和第二波束样式的波束不同的样式偏移，并且填充网格中的剩余位置，其再次是在水平方向上被两个网格位置分开，并且在垂直方向上被一个网格位置分开。这个三通波束样式序列也被视为对网格区进行完全的声处理，但是将每个样式的波束间隔开以避免不期望的相邻VAR破坏，使得这些VAR能够被后续波束样式有效地治疗性破坏。与先前范例一样，在连续的样式之间允许更新时间以允许新鲜的VAR流入血液凝块位置。
图8示出了能够在本公开内容中使用的波束样式的另一范例。示出了四波束扫描序列，使得能够首先扫描被标识为“1”的波束。在等待时间(例如为2秒)之后，能够扫描被标识为“2”的波束，然后扫描被标识为“3”的波束，并且最后扫描被标识为“4”的波束。
应当理解，能够通过计算机程序指令来实施框图图示的每个框以及框图图示中的框的组合以及本文公开的***和方法的任何部分。可以将这些程序指令提供给处理器以产生机器，使得在处理器上运行的指令创建用于实施针对本文公开的***和方法所描述的或一个或多个框图框中指定的动作的器件。计算机程序指令可以由处理器来运行以使得由处理器执行一系列操作步骤来产生计算机实施的过程。计算机程序指令还可以使得并行执行操作步骤中的至少一些操作步骤。此外，步骤中的一些步骤也可以跨越多于一个处理器来执行，例如可能出现在多处理器计算机***中。另外，在不脱离本公开内容的范围或精神的情况下，还可以与其他过程同时执行一个或多个过程，或者甚至以与所示不同的顺序执行一个或多个过程。计算机程序指令能够被存储在任何合适的计算机可读硬件介质上，包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪速存储器或其他存储器技术、CD-ROM、数字多功能盘(DVD)或其他光学存储设备、磁带盒、磁带、磁盘存储设备或其他磁性存储设备或能够用于存储所需信息并能由计算设备访问的任何其他介质。
可用于根据本发明的方法的血管声学谐振器包括任何这种部件：其能够将传播介质中的声压转换成微米尺寸位移的部件，能够将应变施加到血液凝块或血管壁上，也具有微米尺寸的变形幅度。合适的VAR的优选范例包括充气微泡，即，纳米尺寸或微米尺寸的囊泡，其包括其中含有合适气体的稳定包膜。VAR的配制和制备对于本领域技术人员来说是公知的，例如包括如下所述的配制和制备：具有包含磷脂的包膜的微泡，如在WO 91/15244、美国专利US 5686060(Schneider等人)和WO 2004/069284中所描述的；具有包含聚合物的包膜的微球，如在美国专利US 5711933中所描述的；或者具有包含可生物降解的不溶于水的脂质的包膜的微囊，如在美国专利US 6333021中所描述的。优选地，稳定包膜包含两亲性物质，更优选为磷脂。优选的磷脂包括甘油与一个或优选两个(相同或不同的)脂肪酸残基以及与磷酸的酯，其中，磷酸残基又与亲水基团结合。其他优选的磷脂包括磷脂酸，即，甘油-磷酸与脂肪酸的二酯。特别优选的磷脂是磷脂酰胆碱、乙基磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或鞘磷脂的脂肪酸二酯。聚合物修饰的磷脂(包括聚乙二醇化磷脂)也能够有利地用于形成微泡的稳定包膜。能够使用任何生物相容性气体、气体前体或其混合物来填充上述微泡。氟化气体是优选的，特别是全氟化气体。特别优选的气体是SF6、C3F8、C4F10或其混合物，任选地与空气、氧气、氮气、二氧化碳或其混合物混合，如在US 6881397或US 5556610中所描述的。
形成VAR的稳定包膜的组分(任选地与其他赋形剂混合)能够作为与(一种或多种)所需气体接触的干燥残余物来储存。典型地通过在(一种或多种)气体存在下使干燥的残余物与水性载体(例如，盐水或葡萄糖溶液)在轻微摇动下接触来制备微泡，由此获得微泡的含水悬浮液。然后通常通过注入来施予微泡悬浮液，优选静脉内施用。
图9a至图9b示出了对大鼠进行的实验结果。附图图示了针对处置组(b)和对照(未处置)组(a)的包含血管声学谐振器并且用治疗波束以多个序列样式进行声处理的微栓塞大鼠后肢的对比增强超声图像。在动物中，在基线图9(a1)和图9(b1)处使用超声临床***(Sequoi512)加超声造影剂执行对比增强超声成像(CEUS)来评估大鼠后肢灌注。将自体微血栓的悬浮液注入到股动脉中，并在执行CEUS后10分钟时评估成功的堵塞。图9(a2)和图9(b2)中图示的超声图像中缺乏对比增强证明了成功的堵塞。30分钟后，在图9(a3)所表示的对照组中没有可见的灌注；而如图9(b3)所示，证明了来自处置组再灌注的用超声治疗波束结合VAR来处置大鼠后肢30分钟后的结果。以与图5中所描述的样式类似的多个序列样式发射的超声波束样式包括以四乘三矩阵布置的12个个体发射和聚焦波束。这些实验中使用的中心到中心的波束间距为2.6mm，最大峰值压力为400kPa。使用半定量分级(0：无再灌注；1：最小；2：部分；3：完全)对再灌注进行分级。

Claims (16)

1.一种用于利用空间交织样式的超声波束对包含血管声学谐振器(VAR)的感兴趣区域进行声处理的超声***，所述超声***包括：
超声阵列，其被布置为将超声治疗波束发射到所述感兴趣区域中；以及
发射控制器，其被耦合到所述阵列并被布置为控制以多个序列样式对所述治疗波束的操控，其中，每个在时间上后续的样式包括空间交织在先前的样式的波束区之间的波束区。
2.根据权利要求1所述的超声***，其中，所述多个序列样式包括：第一样式的超声治疗波束，其是由根据预定间距的空间彼此分开的，以及
第二样式的超声治疗波束，其***控到将第一波束样式的波束彼此分开的所述空间。
3.根据权利要求2所述的超声***，其中，所述多个序列样式还包括：第三样式的超声治疗波束，其空间交织在所述第一波束样式的波束和第二波束样式的波束之间。
4.根据权利要求3所述的超声***，其中，所述多个序列样式还包括：第四样式的超声治疗波束，其空间交织在所述第一波束样式的波束、所述第二波束样式的波束和第三波束样式的波束之间。
5.根据前述权利要求1至4中的任一项所述的超声***，其中，所述发射控制器还被布置为使得所述***在两个后续样式的发射之间的时间间隔上制止发射。
6.根据权利要求5所述的超声***，其中，所述时间间隔至少为0.1秒。
7.根据权利要求6所述的超声***，其中，所述时间间隔的范围为约一秒至两秒。
8.根据权利要求2所述的超声***，其中，所述多个序列样式还包括：第三样式的超声治疗波束和第四样式的超声治疗波束，所述第三样式的超声治疗波束和所述第四样式的超声治疗波束具有与所述第一波束样式和所述第二波束样式相同的波束样式并且在所述超声治疗波束之间偏移了波束间间距。
9.根据权利要求8所述的超声***，其中，所述多个序列样式还包括：与所述第二波束样式具有相同样式的第三波束样式，并且发射与所述第一波束样式具有相同样式的第四波束样式，所述超声治疗波束偏移了所述波束间间距。
10.根据前述权利要求1至9中的任一项所述的超声***，其中，任何样式的超声治疗波束中的所述波束区的中心彼此分开了这样的间距：所述间距至少等于半功率波束宽度。
11.根据权利要求1至9所述的超声***，其中，所述波束区的中心彼此分开了这样的间距：所述间距至少等于半压力波束宽度。
12.根据前述权利要求1至9中的任一项所述的超声***，其中，任何样式的超声治疗波束中的所述波束区的中心彼此分开了这样的间距：所述间距不大于18.75％的压力波束宽度。
13.根据权利要求1至9所述的超声***，其中，所述波束的中心彼此分开了这样的间距：所述间距不大于25％的压力波束宽度。
14.根据前述权利要求1至9中的任一项所述的超声***，其中，任何样式的超声治疗波束中的所述波束区的中心彼此分开了这样的间距：所述间距的范围为2.6mm至5.2mm。
15.根据前述权利要求1中的任一项所述的超声***，其中，所述多个序列样式包括：
第一样式的超声治疗波束，其中，波束彼此水平和垂直地分开；
第二样式的超声治疗波束，其中，波束水平和垂直地空间交织在所述第一样式的波束之间；以及
第三样式的超声治疗波束，其中，波束水平和垂直地空间交织在所述第一样式的波束和所述第二样式的波束之间。
16.根据权利要求15所述的超声***，其中，所述多个序列样式还包括：
第四样式的超声治疗波束，其中，波束水平和垂直地空间交织在所述第一样式的波束、所述第二样式的波束和所述第三样式的波束之间。
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