CN108484508A - 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种简便条件下制备一种5‑三氟甲基尿嘧啶的合成方法，该方法由尿嘧啶和三氟碘甲烷出发，加入碱后，在可见光照射下，高效率地得到5‑三氟甲基尿嘧啶的结构。得到的部分产物是上市的药物分子或者重要的药物中间体。该方法使用廉价易得的尿嘧啶和三氟碘甲烷为原料，反应过程中仅仅需要光照以及加入廉价的碱而无需使用催化剂，大量生产时，溶剂可以通过减压蒸馏的方法回收。整个生产过程绿色、经济、高效，和以往的生产工艺相比，具有十分显著的优势。

Description

一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于药物以及药物中间体的生产工艺领域，尤其涉及一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法。
背景技术
5-三氟甲基尿嘧啶是一类在医药领域有着十分广泛应用的结构，如曲氟胸苷是一种广谱抗病毒药物，对单纯疱疹病毒、腺病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用，对HSV-I，HSV-II，CMV，水痘病毒及某些腺病毒具抑制作用。由于这类化合物的重要性，目前，针对这一结构的合成方法很多。目前工业上合成这类化合物的方法需要多步反应，最近几年大量的新方法被发展出来合成这类结构，其中效果比较好的方法如下式显示：
由上我们可以看到，这些反应都需要使用一个金属(Fe或者Cu)充当单电子转移介质,同时需要使用一些强的氧化剂，为操作带来较大的不便，为大量生产带来了一些安全隐患，同时增加了生产的成本。
发明内容
本发明意在提供一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，以解决现有技术的合成方法都需要使用一个金属(Fe或者Cu)充当单电子转移介质，同时还需要一些强氧化剂的问题；以及解决了以往的光诱导反应需要加入昂贵的光敏剂的问题。
本发明提供的一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，于惰性溶剂中，在可见光的照射下，在碱存在的条件下，将式A化合物与式B化合物进行反应，从而形成式C化合物，化学式如下：
上述各式中，
R1为H、取代或未取代的糖环、C1-10烷基、取代或未取代的苯基；
R2为H、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、卤素、-COOC1-4烷基或C1-10的全氟烷基；
R3为H或C1-10烷基。
式A化合物、碱、式B化合物的摩尔比为1～8：1～8：1～8。
优选的，反应在0℃～60℃下进行，进一步优选的，所述的反应在10℃～30℃下进行。
碱选自：碳酸盐或者磷酸盐。
优选的，惰性溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或其组合
本发明的工作原理：本发明的发明人通过长期深入的研究，发现了一种全新的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，于惰性溶剂中，在可见光照射下，在碱存在下，将式A化合物与式B化合物进行反应，从而得到5-三氟甲基尿嘧啶。该方法具有原料简单、易得，底物适用范围广，操作简便，反应效率高，绿色少污染等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明的有益效果：(1)本发明的方法使用光来促进反应，不需要使用光敏剂；原料和试剂简单易得，且无需经过预活化处理，绿色，环保。同时操作简单，反应步骤短，与现有方法相比，具有显著的经济性。
(2)本发明制得的5-三氟甲基尿嘧啶在生物医药领域有着十分重要的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，若未标明反应温度，均表示该反应在室温条件下进行。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中均采用本领域常规的后处理方法进行纯化。
实施例1
向25mL的反应管中，加入Na2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-1，产率为30％。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ11.61(s,2H),8.03(s,1H).19F NMR(376MHz,d6-dmso)δ–56.81(s,3F).
实施例2
向25mL的反应管中，加入K2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-1，产率为60％。
实施例3
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-1，产率为77％。
实施例4
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌12小时后，得化合物C-1，产率为76％。
实施例5
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入1mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌12小时后，得化合物C-1，产率为81％。
实施例6
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入1mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌12小时后，反应温度为50℃,得化合物C-1，产率为70％。
实施例7
向25mL的反应管中，加入K3PO4(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌12小时后，得化合物C-1，产率为55％。
实施例8
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在黄光照射下搅拌24小时后，得化合物C-1，产率为72％。
实施例9
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.2mmol)化合物B的DMSO溶液，在绿光照射下搅拌24小时后，得化合物C-1，产率为70％。
实施例10
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-2(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-2，产率为53％。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ8.24(s,1H),3.51(s,3H),3.25(s,3H).19F NMR(376MHz,d6-acetone)δ-62.59(s,3F).
实施例11
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-3(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-3，产率为68％。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.9(s,2H),2.3(s,3H).19F NMR(376MHz,d6-dmso)δ–54.1(s,3F).
实施例12
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-4(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-4，产率为70％。1H NMR(d6-acetone)δ10.7(brs,2H).19F NMR(376MHz,d6-acetone)δ-64.8(q,J＝14.6Hz,3F),-58.4(q,J＝14.6Hz,3F).
实施例13
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-5(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-5，产率为53％。1H NMR(400MHz,d6-dmso)δ10.9(s,1H),10.8(s,1H).19F NMR(376MHz,d6-dmso)δ–53.0(s,3F).
实施例14
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-6(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-6，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(ddd,J＝6.1Hz,6.3Hz,13.5Hz,1H),2.39(ddd,J＝3.6Hz,6.3Hz,13.5Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7Hz,15.3Hz,2H),4.02(dd,J＝3.6Hz,6.1Hz,1H),4.46(brs,2H),4.53(brs,1H),6.27(t,J＝6.3Hz,1H),8.84(s,1H),10.5(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.7(s,3F).
实施例15
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-7(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-7，产率为41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11(s,3H),2.13(s,3H),2.14(s,3H),4.34(d,J＝13.6Hz,1H),4.43(m,1H),4.43(dd,J＝3.2Hz,13.6Hz,1H),5.34(t,J＝5.4Hz,1H),5.37(t,J＝5.4Hz,1H),6.07(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(s,1H),9.48(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-64.0(s,3F).
实施例16
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-8(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-8，产率为75％。1H NMR(400MHz,d6-acetone)δ3.94(s,3H),10.7(s,1H),11.1(brs,1H).19F NMR(376MHz,d6-acetone)δ-60.6(s,3F).
实施例17
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-9(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-9，产率为80％。
实施例18
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-9(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL二甲基亚砜(DMSO)，注射200μL(2.4mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-9，产率为40％。
实施例19
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-9，产率为微量。
实施例20
向25mL的反应管中，加入Cs2CO3(0.8mmol)，化合物A-1(0.4mmol，1当量)，氩气置换三次后加入3mL乙腈，注射100μL(1.20mmol)化合物B的DMSO溶液，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物C-9，产率为5％。
实施例21
向100mL的反应管中，加入Cs2CO3(24mmol)，化合物A-1(12mmol，1当量)，氩气置换三次后加入20mL二甲基亚砜(DMSO)，注射3mL化合物B的DMSO溶液(36mmol)，在蓝光照射下搅拌12小时后，得化合物C-1，减压抽干溶剂后分离，得到产物C-1 1.68g,产率为78％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

Claims (5)

1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：于惰性溶剂中，在可见光的照射下，在碱存在的条件下，将式A化合物与式B化合物进行反应，从而形成式C化合物，化学式如下：
上述各式中，R1为H、取代或未取代的糖环、C1-10烷基、取代或未取代的苯基；
R2为H、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、卤素、-COOC1-4烷基或C1-10的全氟烷基；
R3为H或C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，式A化合物、碱、式B化合物的摩尔比为1～8：1～8：1～8。
3.根据权利要求1或2所述的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，反应在0～60℃下进行。
4.根据权利要求1或2所述的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，碱选自：碳酸盐或者磷酸盐。
5.根据权利要求1或2所述的5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于，惰性溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或其组合。
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