CN108465129A - 药物涂覆的医疗装置 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种医疗装置，其包括：具有外表面的本体；和设置在医疗装置的本体的外表面上的涂层，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。所述纳米颗粒可以包括刷臂星形聚合物。所述治疗剂可以是紫杉醇Paclitaxel。本公开还涉及一种使用医疗装置的方法。

Description

药物涂覆的医疗装置

相关申请

本申请要求于2017年2月23日提交的申请号为62/462,399的美国临时专利申请的权益。通过全文引用将其公开内容并入本文。

技术领域

本公开主要涉及医疗装置例如能够扩张的球囊导管；并且更特别地涉及药物涂覆的医疗装置。

背景技术

能造成动脉管腔狭窄的血管动脉粥样硬化病变通常在血管成形手术中经由设有可扩张球囊的导管进行治疗。导管通常跟随导丝行进至狭窄动脉的动脉粥样硬化病灶内的开口。一旦可扩张球囊已经设置在动脉狭窄处，该球囊就可以扩张和收缩，有时要重复性地进行扩张和收缩。可扩张球囊在动脉内的扩张以及随后的收缩能够减轻动脉管腔狭窄的程度，并且恢复适当的血液流动。

在很多情况下，患者会在数月内在手术干预部位处形成血管管腔的再狭窄。这样的再狭窄或再次狭窄是缘于细胞过度增殖过程、尤其是血管平滑肌细胞的细胞过度增殖过程，并且可能是缘于由可扩张球囊引起的扩张作用。

可扩张球囊或支架能够用具备抗增殖作用的药物涂覆以防止或者延迟再狭窄。在经常用于此类用途的药物中，已经证实紫杉醇Paclitaxel(Taxol)特别有效。

然而，对于现有的疗法而言，由球囊导管输送至血管壁的Paclitaxel在一段时间之后会减少到低于有效浓度。例如，在治疗之后，Paclitaxel能够在血管壁上以有效的抗增殖浓度存在约六个月。增加Paclitaxel在血管壁上以有效浓度存在的时长可能是理想的。

发明内容

本文中主要描述了一种医疗装置，在所述医疗装置上设有涂层，涂层包括至少一种含有治疗剂的纳米颗粒。所述医疗装置构造成将纳米颗粒输送至患者的血管壁。例如，所述医疗装置可以包括涂层球囊，所述涂层球囊当在患者的血管中扩张时能够将纳米颗粒输送至血管壁。随着时间的推移，治疗剂可以从纳米颗粒释放。因此，相对于涂覆了治疗剂且未涂覆纳米颗粒的医疗装置而言，如本文所述的纳米颗粒的使用能够延长治疗剂以有效浓度存在于血管壁中的持续时间。

本文所述的纳米颗粒涂覆的医疗装置可以提供合适的、用于将多于一种的治疗剂输送至血管壁的载体。治疗剂可以选择为通过各种作用机制防止再狭窄，以提高成功且持久的治疗的几率。在一些实施例中，不同的药剂可以在不同的时间释放，以使治疗剂能够以有效浓度存在适当的时间，从而作用于再狭窄演变过程(restenosis cascade)期间释放的不同的生物因子。

本文所述的纳米颗粒涂覆的医疗装置可以提供合适的、用于输送具有较短的体内半衰期的治疗剂的载体。纳米颗粒可以有效延长治疗剂的半衰期。在一些实施例中，由于纳米颗粒的保护作用，可以有效地使用先前因其较短的半衰期而不能用于治疗血管壁的治疗剂。

本文描述的纳米颗粒涂覆的医疗装置可以提供合适的、用于输送具有狭窄治疗指数的治疗剂(即其有效治疗浓度接近于其中毒浓度的药剂)的载体。纳米颗粒可以控制此类治疗剂的释放速率以维持治疗浓度并避开中毒水平。此类治疗剂先前还不能用于涂覆在药剂的释放可能会导致剂量高于中毒水平的医疗装置上。

随着时间的推移、作为对刺激的响应、或者既随着时间的流逝又作为对刺激的响应，纳米颗粒可以在输送至血管壁之后释放治疗剂。

在一方面，本公开描述了一种医疗装置，其包括具有外表面的本体。涂层设置在医疗装置的外表面上。涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。纳米颗粒可以包括刷臂星形聚合物(brush-arm star polymer)。医疗装置可以包括例如在其上设有涂层的可扩张球囊或支架。

在另一方面，本公开描述了一种用于通过使用医疗装置将治疗剂输送至患者的组织的方法，所述医疗装置涂覆有涂层，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。所述方法包括将装置的涂覆部分输送至患者的目标位置，然后使装置的涂覆部分接触目标位置处的组织以将含有治疗剂的纳米颗粒传送至组织。治疗剂可以例如随着时间的推移或者作为对刺激的响应而在组织处从纳米颗粒释放。

在另一方面，本公开描述了一种医疗装置，其包括限定内表面和外表面的可扩张球囊。内表面限定了内部空间。涂层设置在球囊的外表面上。涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。纳米颗粒可以包括刷臂星形聚合物。

在又一方面，本公开描述了一种用于通过使用医疗装置将治疗剂输送至患者的组织的方法，所述医疗装置具有涂覆有涂层的可扩张球囊，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。所述方法包括将装置的可扩张球囊输送至患者的目标位置，然后通过将流体引入可扩张球囊的内部空间来使可扩张球囊扩张，以促使涂层接触目标位置处的组织。球囊的扩张促使气囊膨胀抵靠患者的组织，以将含有治疗剂的纳米颗粒传送至组织。治疗剂可以例如随着时间的推移或者作为对刺激的响应而在组织处从纳米颗粒释放。

在本文描述的一些实施例中，一种用于涂覆医疗装置的方法包括将涂层施加到装置的外表面。涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。纳米颗粒可以包括刷臂星形聚合物。

本公开的主题内容的优点和更多的特征将在以下的具体实施方式中进行阐述，并且对于本领域技术人员而言，通过阅读说明书或者通过实践本文所述的本公开的主题内容(包括以下的具体实施方式、权利要求以及附图)来体会，一部分的优点和特征将是显而易见的。

应当理解，以上的发明内容部分和以下的具体实施方式给出了本公开的主题内容的实施例，并且旨在为理解所要求保护的本公开的主题内容的实质和特征提供概述或框架。提供所包括的附图以便于进一步理解本公开的主题内容，这些附图被并入本说明书并且构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的主题内容的各种实施例，并且与说明内容一起用于阐释本公开的主题内容的原理和操作。另外，附图和说明内容应理解为仅仅是解释性的，而并不是为了以任何方式限制权利要求的保护范围。

附图说明

在结合以下的附图阅读时，能够更好地理解本公开的具体实施例的以下详细说明内容，在附图中：

图1-4示出了可以通过本文所述的涂层球囊导管的各种实施例实现的治疗剂的组织浓度特征曲线的示例；

图5是根据本文所述的各种实施例用于生成刷臂星形聚合物的反应通式；

图6-7是根据本文所述的各种实施例能够用于形成刷臂星形聚合物的大分子单体的示意图；

图8是根据本文所述的各种实施例能够用于形成刷臂星形聚合物的交联剂的示意图；

图9-10是根据本文所述的各种实施例能够用于形成刷臂星形聚合物的大分子单体的结构式；

图11是根据本文所述的各种实施例能够用于形成刷臂星形聚合物的交联剂的结构式；

图12是具有涂层的医疗装置的实施例的示意性截面图，所述涂层包括用于释放治疗剂的纳米颗粒；

图13是具有涂层的可扩张球囊的实施例的示意性截面图，所述涂层包括用于释放治疗剂的纳米颗粒；

图14是根据本文所述的各种实施例的可扩张球囊导管的示意性截面图；以及

图15A-B是根据本文所述的各种实施例的在动脉中处于未扩张状态(图15A)和扩张状态(图15B)的可扩张球囊导管的示意图。

示意图不一定是按比例绘制。

具体实施方式

现将对本公开的主题内容的各种实施例进行更加详细的说明，其中的一些实施例在附图中示出。相同的附图标记在附图中用于指代相同的部件或步骤。然而，应当理解，在指定的附图中使用一个附图标记来指代某一部件并不意味着在另一附图中将该部件限制为用相同的附图标记进行标注。另外，在不同的附图中使用不同的附图标记来指代多个部件并不意味着附图标记不同的部件不能与另一些附图标记标注的部件相同或类似。

本公开主要描述了一种医疗装置，在所述医疗装置上设有涂层，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒。纳米颗粒构造成例如在期望的时间期间或者作为对期望刺激的响应而控制治疗剂的释放。

医疗装置可以涂覆有一种或多种纳米颗粒，所述纳米颗粒含有一种或多种治疗剂，并且医疗装置可选地涂覆有未包括在所述纳米颗粒中的一种或多种治疗剂，以实现治疗剂的期望组织浓度。治疗剂的释放时机以及所使用的治疗剂可以适合于治疗特定疾病例如再狭窄。

图1-4给出了在通过如本文所述的医疗装置输送治疗剂之后有望实现的治疗剂的浓度特征曲线的非限制性示例。例如，图1示意性地示出了与纳米颗粒不相关的治疗剂的组织浓度特征曲线1以及从纳米颗粒释放的治疗剂的组织浓度特征曲线2。在图1所示的实施例中，纳米颗粒提供了较缓慢的治疗剂的释放速率。因此，可供用于组织的治疗剂的初始浓度可以低于与纳米颗粒不相关的治疗剂。然而，跟与纳米颗粒不相关的治疗剂相比，纳米颗粒中的治疗剂可以保持在有效浓度的时间更长。为了便于图解说明，示出了可以指示有效浓度的线(EC)。

现参照图2，示意性地示出了与纳米颗粒不相关的治疗剂的组织浓度特征曲线1以及从纳米颗粒释放的治疗剂的组织浓度特征曲线2。在所示出的实施例中，从纳米颗粒释放的治疗剂(迹线2)以及与纳米颗粒不相关的治疗剂(迹线1)是相同的并且可以涂覆在相同的球囊上。在所示出的实施例中，治疗剂的累积剂量(与纳米颗粒相关联以及与纳米颗粒不相关的可用治疗剂的总和)由示意性迹线4示出。在所示出的实施例中，治疗剂从纳米颗粒的释放被延迟。优选地，治疗剂的大量释放被延迟，直到与纳米颗粒不相关的治疗剂接近有效浓度(由线EC所示)附近的浓度。在图2所示的实施例中，跟单独使用与纳米颗粒不相关的治疗剂相比，治疗剂的有效浓度可以在组织中维持的时间大大延长。比较示意性的迹线1(无纳米颗粒)与示意性的迹线4(累积)即可。

现参照图3，示出了从三种不同的纳米颗粒释放的治疗剂的组织浓度(1、2、3)的示意图。纳米颗粒在不同的时间释放治疗剂，例如作为对刺激譬如光、磁场等的响应。三种不同的纳米颗粒可以含有相同或不同的治疗剂。

现参照图4，示出了从不同的纳米颗粒释放的治疗剂的组织浓度的另一个示意图。迹线1所示的示意性组织浓度特征曲线可以是与纳米颗粒相关联或者与纳米颗粒不相关的治疗剂。迹线2所示的示意性组织浓度特征曲线是与纳米颗粒相关联的治疗剂，所述纳米颗粒构造成用以延迟治疗剂的释放。迹线3所示的示意性组织浓度特征曲线是与纳米颗粒相关联的治疗剂，所述纳米颗粒构造成用以比与迹线2相关联的纳米颗粒更多地延迟治疗剂的释放。三条迹线(1、2、3)中的治疗剂可以是相同或不同的。如果治疗剂相同，则有效浓度可以保持更长的时间。如果治疗剂不同，则根据要治疗的疾病，释放优选地定时为对于特定药剂最为有效。

可以使用任意合适的纳米颗粒来控制治疗剂释放的时机。在一些实施例中，纳米颗粒构造成在纳米颗粒输送至患者的组织之后随着时间的推移而缓慢地释放纳米颗粒中所包含的治疗剂。在一些实施例中，纳米颗粒构造成在输送至患者的组织之后延迟治疗剂的释放，并且随后随着时间的推移缓慢地释放药剂或者以更快速的突发方式释放药剂。在一些实施例中，纳米颗粒构造成在暴露于诸如光、电磁场、热等的刺激时释放治疗剂。一旦暴露于刺激，纳米颗粒可以构造成快速地、缓慢地或者以适中的速率释放治疗剂。

可以将一种以上的、具有上述的一种或多种释放性质的纳米颗粒用于涂覆医疗器械。一种或多种治疗剂可以结合到一种或多种纳米颗粒中。由此，可以实现在将纳米颗粒输送至患者的组织(例如输送至血管壁以治疗狭窄并防止再狭窄)之后临时性地控制治疗剂的释放。

在一些实施例中，纳米颗粒包括刷臂星形聚合物。例如在Lui等，J.Am.Chem.Soc，2012，134，16337-16344；Liao等，J.Am.Chem.Soc，2014，136，5896-5899；以及公开号为US2016/0296631的美国专利申请中描述了刷臂星形聚合物，因此通过全文引用将上述的每一篇文献并入本文。一种或多种治疗剂可以附接至刷臂星形聚合物的组成部分。

刷臂星形聚合物能够以任意合适的方式制备。例如，刷臂星形聚合物可以通过聚合大分子单体来制备。如本文所用，“大分子单体”是所具有的基团使其能够用作单体的大分子。优选地，聚合的大分子形成具有活性链末端的瓶刷聚合物。多个具有活性链末端的瓶刷聚合物可以通过交联剂连接至刷臂星形聚合物。这样的先臂聚合(arm-firstpolymerization)可以实现具有与自由基聚合不相容的部分的星形聚合物的合成。例如参见Lui等，J.Am.Chem.Soc，2012，134，16337-16344。

现参照图5，一种或多种大分子单体10、20可以在存在催化剂的条件下聚合，以生成具有活性链末端的瓶刷聚合物30。多个具有活性链末端的瓶刷聚合物30可以与一个或多个交联剂相连接以形成刷臂星形聚合物40。

现参照图6，示出了可以用于形成刷臂星形聚合物的大分子单体10的示意性示例。大分子单体10可以包括单体部分12以及将治疗剂16附接至单体部分12的可裂解连接单元14。大分子单体10还可以包括例如经由连接单元(未示出)附接至单体部分12的一种或多种聚合物18。

现参照图7，示出了可以用于形成刷臂星形聚合物的另一种大分子单体20的示意性示例。大分子单体20可以包括单体部分22和连接单元24，连接单元24可以可选地是能够裂解的连接单元，其将聚合物28附接至单体部分22。

现参照图8，示出了可以用于形成刷臂星形聚合物的交联剂50的示意性示例。交联剂50包括通过连接单元54连结的两个或更多个单体部分52、59，连接单元54可以可选地是能够裂解的连接单元。

大分子单体10、20以及交联剂50可以独立地包括任意合适的单体部分12、22、52、59。在一些实施例中，单体部分12、22、52、59包括能够经由开环易位聚合来进行聚合的单体部分。例如，单体部分12、22、52、59可以包括降冰片烯部分。

优选地，大分子单体10、20中的聚合物18、28是亲水性的。在一些实施例中，聚合物18、28包括聚乙二醇(PEG)。

大分子单体10中的可裂解连接单元14可以是任意合适的能够裂解的连接单元。随着可裂解连接单元14的裂解，治疗剂16可以被释放以作用于组织。例如，可裂解连接单元14可以是通过水解而裂解的连接单元(例如酯键)、能够光裂解的连接单元、温度敏感的连接单元、能够磁场诱导裂解的连接单元等。当暴露于体液时，例如当输送至患者的组织时，能够通过水解而裂解的可裂解连接单元14可以随着时间的推移而裂解。光、热、磁场等可以在体内或体外施加以使连接单元裂解。如果刺激是在体外施加，则来自于刺激的足量的用以使连接单元裂解的能量应该抵达纳米颗粒的输送位置。

其他的连接单元24、54可以是能够裂解的，或者可以是不能裂解的。优选地，交联剂50的连接单元54是能够裂解的。

图9-11中示出了大分子单体10、20和交联剂50的一些更具体的示例。图9所示的大分子单体10包括降冰片烯单体部分12和治疗剂16，在此情况下为紫杉醇(Paclitaxel)，治疗剂16经由可裂解连接单元与单体部分12连接。连接单元可以在指定的裂解部位15处经由水解而裂解以释放紫杉醇。大分子单体10还包括聚合物部分18，在此情况下为PEG。对于图9所示的大分子单体10，x、y和z可以是任意合适的整数。例如，y可以是从1到10的整数，包括1和10。在一些实施例中，y是6。z可以是从1到5的整数，包括1和5。在一些实施例中，z是3。x可以是从30到100的整数，包括30和100。在一些实施例中，x是68。如图9所示的大分子单体10能够以任意合适的方式合成。例如，分子可以按照“Liao等，J.Am.Chem.Soc，2014，136，5896-5899”中所述进行合成，其中紫杉醇替代喜树碱，或者可以根据公开号为US2016/0296631的美国专利申请中的教导进行合成。

图10所示的大分子单体20包括降冰片烯单体部分22和经由连接单元24连接至单体部分22的聚合物28，在此情况下为PEG。对于图10所示的大分子单体20，x可以是任意合适的整数。x可以是从30到100的整数，包括30和100。在一些实施例中，x是68。如图10所示的大分子单体20能够以任意合适的方式合成。例如，分子可以按照“Liao等，J.Am.Chem.Soc，2014，136，5896-5899”中所述进行合成，或者可以按照公开号为US2016/0296631的美国专利申请中所述进行合成。

图11中所示的交联剂50包括由连接单元54连接的第一降冰片烯单体部分52和第二降冰片烯单体部分59。所示的连接单元54是能够在裂解部位55或57处通过水解而裂解的可裂解连接单元。如图11所示的交联剂50能够以任意合适的方式合成。例如，分子可以按照“Liao等，J.Am.Chem.Soc，2014，136，5896-5899”中所述进行合成，或者可以按照公开号为US2016/0296631的美国专利申请中所述进行合成。

在一些实施例中，图9-10所示的大分子单体10和20经由降冰片烯部分通过开环易位聚合而聚合，以生成具有活性链末端的瓶刷聚合物，并且瓶刷聚合物通过图11所示的交联剂50连结以生成能够涂覆在医疗装置上的、含紫杉醇的刷臂星形聚合物。可以控制大分子单体10、大分子单体20和交联剂50的比例以实现期望的释放速率和释放时间。例如，与较低比例的交联剂50相比，较高比例的交联剂50可以延迟或者减缓紫杉醇的释放。

应该理解，图9-11所示的化合物仅仅是为了举例而不是限制性的。例如，在公开号为US2016/0296631的美国专利申请中描述了可用于生产合适的刷臂星形聚合物的其它合适的化合物。

纳米颗粒可以包括任意合适的治疗剂。对于本公开的目的而言，诊断剂(例如造影剂或染料)是“治疗剂”。如本文所述的涂层可以包括例如抗增殖剂、抗生素、抗有丝***剂等中的一种或多种。应该理解和认识到，一些药剂可以具有多于一种的治疗或诊断作用。优选地，如本文所述的纳米颗粒包括抗再狭窄剂。例如，涂层可以包括紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司等中的一种或多种。

纳米颗粒中所能包括的用于涂覆在可扩张球囊上的治疗剂的其他示例包括以下的一种或多种：肝素或另外的凝血酶抑制剂，水蛭素，蛭肽素，阿加曲班，D-苯丙氨酰-L-聚-L-精氨酰氯甲基酮或另外的抗血栓形成剂，或其混合物；尿激酶，链激酶，组织纤溶酶原激活剂或另外的血栓溶解剂，或其混合物；纤维蛋白溶解剂；钙通道阻滞剂，硝酸盐，一氧化氮，一氧化氮促进剂或另外的血管舒张剂；抗微生物剂或抗生素；阿司匹林，噻氯匹定或另外的抗血小板药剂；秋水仙碱或另外的抗有丝***剂，或另外的微管抑制剂；细胞松弛素或另外的肌动蛋白抑制剂；重塑抑制剂；脱氧核糖核酸，反义核苷酸或另外的分子遗传干预剂；GP IIb/IIIa，GP Ib-IX或另外的抑制剂或表面糖蛋白受体；甲氨蝶呤或另外的抗代谢物或抗增殖剂；抗癌化疗剂；***，***磷酸钠，醋酸***或另外的***衍生物，或另外的抗炎症类固醇；多巴胺，溴隐亭甲磺酸盐，培高利特甲磺酸盐或另外的多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽，蛋白质，酶，细胞外基质成分，细胞成分或另外的生物制剂；卡托普利，依那普利或另外的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；α生育酚，超氧化物歧化酶，去氧胺，21-氨基类固醇(lasaroid)或另外的自由基清除剂，铁螯合剂或抗氧化剂；以及血管肽素。

除非上下文另有清楚说明，否则本公开中一般性引用的治疗剂包括引用了药剂的盐、药剂的水合物、药剂的多晶型物、药剂的异构体(包括构象异构体和立体异构体例如对映异构体和非对映异构体)等。

可以在相同或不同的纳米颗粒中使用多于一种的治疗剂以根据需要实现释放特征曲线。在一些实施例中，相同的治疗剂与不同的纳米颗粒相关联。

在一些实施例中，在医疗装置上可以涂覆一种或多种与纳米颗粒不相关的治疗剂。例如，上述的任何一种或多种治疗剂都可以涂覆在医疗装置上。在一些实施例中，医疗装置的涂层包括紫杉醇以及含紫杉醇的纳米颗粒这两者。与纳米颗粒不相关的紫杉醇在与患者的组织接触时可供用于立即释放或者几乎是立即释放，而与纳米颗粒相关联的紫杉醇可以具有延迟或较缓慢的释放速率。

涂层优选地包括一种或多种治疗有效量的治疗剂，无论治疗剂是否与纳米颗粒相关联。如本文所用，“治疗有效量”是指能够针对所要治疗或预防的疾病引发治疗或预防效果的药剂用量。例如，如果要治疗或预防的疾病是血管组织的再狭窄，则存在于涂层中的一种或多种药剂能够以有效治疗或预防患者体内经过治疗的血管组织的再狭窄的用量存在。

在一些实施例中，涂层包括佐他莫司、西罗莫司、***和紫杉醇中的一种或多种。

优选地，涂层包括紫杉醇并用于治疗或预防再狭窄。在一些实施例中，紫杉醇中的至少一些或全部为无水结晶形式。当涂层接触干预部位处的组织时，涂层提供了治疗有效量的紫杉醇的释放和生物利用度。优选地，涂层设置成在小于2分钟、优选地在30秒至1分钟的时间内从医疗装置表面释放，并且在1秒至25分钟的时间范围内、优选地在20秒至25分钟的时间范围内由血管组织吸收。

如本文所用，“干预部位”是指用本文所述的医疗装置直接进行治疗的血管部分以及能够在术后检测到紫杉醇存在的组织中的邻近部分。通常，这样的部分将从与涂层医疗装置相接触的接触部分向下游和上游延伸多达10毫米。

在一些实施例中，包括与纳米颗粒不相关的紫杉醇的涂层还包括尿素。在含紫杉醇的涂层中存在尿素可以促进紫杉醇的释放。紫杉醇可以在存在尿素的情况下溶解在适当的溶剂中并且涂覆在医疗装置上、涂覆在医疗装置上的另外的涂层上、或者与其他的涂层组分混合并涂覆在医疗装置上。尿素能够以任意合适的量存在，例如从每毫升溶剂含1mg尿素至每毫升溶剂含100mg尿素。在一些实施例中，紫杉醇和尿素层直接涂覆在医疗装置上或者涂覆在另外的涂层上。

涂层可以包括任意合适数量的层。含有治疗剂的纳米颗粒以及可选的与纳米颗粒不相关的治疗剂可以与涂层的其他组分相互混合并施加为单层。在一些实施例中，将包括含有治疗剂的纳米颗粒的层施加到医疗装置，并且将诸如聚合物层这样的层施加在含纳米颗粒的层上。在一些实施例中，将例如包括聚合物的层施加到医疗装置，并且将包括纳米颗粒的层施加到先前施加的层上。

通常，涂层能够以任意合适的方式设置在医疗装置上或设置在设于医疗装置上的涂层上。例如，可以通过将医疗装置浸入溶液(所述溶液包括层的组分例如纳米颗粒或者与纳米颗粒不相关的治疗剂)中而将溶液涂覆在医疗装置上，溶液可以喷洒在医疗装置上，或者可以用例如注射器、微量移液管或其他类似的分配装置将溶液沉积在可扩张球囊上。

如果医疗装置包括例如可扩张球囊或可扩张支架，则当可扩张球囊扩张或支架膨胀时，或者当球囊处于折叠状态或支架收缩时，可以施加溶液。如果医疗装置包括可扩张球囊并且当可扩张球囊处于折叠状态时施加涂层，则溶液可以通过毛细管作用渗入褶皱下方或者可以通过例如在褶皱下方的微型喷嘴施加。如果医疗装置包括支架，则支架可以通过经由毛细管作用填充支架来进行涂敷，正如例如在公开号为US2013/0284310的美国专利申请中所述，或者能够以任意其他合适的方式进行涂覆。

溶液构成的一个或多个涂层可以施加到医疗装置或其他涂层。可以在环境条件下、在加热条件下、在真空干燥条件下、或者在加热和真空干燥条件下允许溶剂蒸发。医疗装置或所包覆的涂层可以用该层或随后的层完全地或部分地涂覆。

本文所述的涂层可以应用于任意合适的医疗装置。优选地，医疗装置包括能够通过患者的血管输送的涂覆部分。例如，医疗装置可以包括可扩张球囊或支架，譬如自膨胀式支架或球囊可膨胀式支架。医疗装置可以包括球囊导管，该球囊导管包括可扩张球囊。

任意合适的可扩张的医疗可扩张球囊均可用本文所述的纳米颗粒涂层涂覆。可扩张球囊可以是顺应性、半顺应性或非顺应性的。可扩张球囊可由任意合适的材料形成。例如可扩张球囊可以由以下材料形成：聚酰胺，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚氨酯，胶乳，硅树脂，聚乙烯(PE)，聚丙烯(PP)，聚醚酰亚胺(PEI)，聚四氟乙烯(PTFE)，乙烯四氟乙烯(ETFE)，氟化乙烯丙烯共聚物(FEP)，聚甲醛(POM)，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚醚嵌段酯，聚氯乙烯(PVC)，聚醚嵌段酰胺，聚醚醚酮(PEEK)，聚酰亚胺(PI)，聚苯硫醚(PPS)，聚苯醚(PPO)，聚(萘二甲酸乙二醇酯)(PEN)，聚砜，全氟(丙基乙烯基醚)(PFA)，或其混合物、组合物、共聚物等。

可扩张球囊通常具有至少1cm至50cm的长度，优选地长度在约1.5cm至20cm的范围内，并且可以具有在1.5mm至约20mm范围内的扩张直径，例如1.5mm到5mm的扩张直径，但可扩张球囊可以是任意合适的尺寸。

包括如本文所述的可扩张涂层球囊的可扩张球囊导管可以用于任意合适的目的。在优选实施例中，可扩张球囊导管是血管内可扩张球囊导管。例如，可扩张球囊导管可以是血管成形术用导管或支架输送导管。优选地，可扩张球囊导管是血管成形术用导管。优选地，可扩张球囊导管用于治疗动脉中的再狭窄。

在使用中，可扩张球囊可以通过经由例如与可扩张球囊的内表面连通的导管的管腔将流体(例如水、盐水等)注入到可扩张球囊中而进行扩张。

任意合适的可植入医用支架都可以用本文所述的纳米颗粒涂层涂覆。支架可以包括框架，该框架包括多种生物相容性金属中的一种或多种，例如不锈钢、钛、镁、铝、铬、钴、镍、金、铁、铱、铬/钛合金、铬/镍合金、铬/钴合金(譬如MP35N和L605)、钴/钛合金、镍/钛合金(譬如镍钛诺)、铂、以及铂-钨合金。金属组合物为支架的框架结构赋予机械强度以支撑血管的管腔壁，并且赋予足够的纵向柔性以使其能够通过心血管***进行传送。

支架可以包括聚合物框架，该聚合物框架可以是生物可降解的、生物稳定的、或者包括生物稳定的聚合物材料和生物可降解的聚合物材料的混合物。适用于支架的生物可降解的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、己酸、聚乙二醇、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、以及其他合适的聚合物。适用于支架的生物稳定的聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯醇、以及其他合适的聚合物。这些聚合物可以单独使用或以各种组合使用以赋予支架独特的性质例如受控的降解速率。

支架框架可以通过使金属丝或聚合物细丝成形、或者通过由金属片材或聚合物片材激光切割成支架、或者通过任何其他适当的方法来形成。支架框架的表面可以通过用表面活性剂清洗以去除油、机械抛光、电解抛光、用酸或碱蚀刻、或者任何其他有效手段来进行清洁，以暴露出准备用于施加涂层的洁净且一致的表面。

涂层可以包括聚合物基质，所述聚合物基质包括生物可降解的聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、己酸、聚乙二醇、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、以及其它合适的聚合物。含有治疗剂的纳米颗粒可以结合到聚合物基质内、施加至聚合物基质等。涂层可以包括一层或多层，正如以上所述的那样。

支架可以是能够通过球囊扩张的或自扩张的。涂层支架可以通过使用与支架相联接的导管而放置在血管内。导管可以包括可扩张球囊，其可以扩张以使支架膨胀，从而使支架接触血管壁，球囊可以收缩，并且移除导管，以将支架留置就位。导管可以包括护套，所述护套缩回以使自扩张支架膨胀从而接触血管壁。当护套完全缩回时，导管可以从血管中移除，以将支架留置就位。

现参照图12，示出了医疗装置400的截面图。医疗装置400包括具有外表面404的本体410。涂层200设置在医疗装置400的外表面404上。涂层200包括含有治疗剂的纳米颗粒，并且可以可选地包括一种或多种聚合物以在输送过程期间协助控制纳米颗粒的释放或者保护纳米颗粒(例如导航该装置通过血管***)。涂层200可以可选地包括与纳米颗粒不相关的治疗剂。涂层200可以包括一个或多个附加层(未示出)。本体410可以限定内表面102，所述内表面102限定内部空间105。装置400可以是或者可以包括可扩张球囊或支架。

现参照图13，示出了已扩张的可扩张球囊100的截面图。可扩张球囊100包括限定内表面102和外表面104的壁110，内表面104限定内部空间105。涂层200设置在可扩张球囊100的外表面104上。涂层200包括含有治疗剂的纳米颗粒，并且可以可选地包括一种或多种聚合物以在输送过程期间协助控制纳米颗粒的释放或者保护纳米颗粒(例如导航该球囊通过血管***)。涂层200可以可选地包括与纳米颗粒不相关的治疗剂。涂层200可以包括一个或多个附加层(未示出)。

现参照图14，示出了可扩张球囊导管300的截面图。可扩张球囊导管300包括导管310和具有壁110的可扩张球囊100，壁110限定内表面102和外表面104(如图13所示)，内表面102限定内部空间105。涂层200(例如上面关于图13所述的涂层)设置在由可扩张球囊的壁110限定的外表面104上。导管310限定与可扩张球囊100的内部空间105连通的管腔305，以用于使可扩张球囊100扩张。

现参照图15A-B，示出了血管400中的处于未扩张状态(图15A)和扩张状态(图15B)的可扩张球囊导管300的示意图。可扩张球囊导管300可以在血管400例如动脉内行进，直到可扩张球囊100与目标部位(例如动脉400变窄处)对准以进行干预为止。设置在球囊上的涂层(未示出)与动脉400的壁相接触以导致具有纳米颗粒的涂层200从球囊100转移到动脉400的壁。

尽管本文主要在治疗动脉再狭窄方面进行描述，但本文所述的球囊导管可以用于治疗其他通道中的其他疾病。例如，本文所述的球囊导管可以用于静脉、冠状动脉、肾动脉、外周动脉(包括非动脉，颈动脉和大脑动脉)，并且也可以有利地用于其他身体结构，包括但不限于动脉、静脉、胆管、尿道、输卵管、支气管、气管、食道和***。

除非另有说明，否则本文使用的所有科技术语都具有本领域的常用含义。本文提供的定义是为了便于理解本文中经常使用的一些术语，而并不是为了限制本公开的范围。

如本文中所使用的单数形式的“一”、“一个”和“这个”包括复数含义，除非上下文另有清楚地说明。因此，例如所提及的一“层”包括具有两个或更多个这样的“层”的示例，除非上下文另有清楚地说明。

如本说明书和所附权利要求中所使用的术语“或”通常采用其包括“和/或”的含义，除非上下文另有清楚地说明。术语“和/或”是指所列举要素中的任意一个或全部的要素、或者所列举要素中的任意两个或更多个要素的组合。

词语“优选的”和“优选地”是指本公开的在某些情况下可以提供某些优点的实施例。然而，另外的实施例在同样的情况下或者在另外的情况下也可以是优选的。而且，一个或多个优选实施例的描述并不意味着另外的实施例不有效，也不意味着将另外的实施例排除在本发明的技术的范围之外。

本文中所述的任何方法都不应解释为方法中的步骤必须按特定的顺序执行，除非另有清楚地说明。因此，在方法权利要求实际上并未列举方法中的步骤要遵循的顺序、或者在权利要求或说明书中并未另外专门说明将步骤限定为特定顺序的情况下，不应推定地理解为任何特定的顺序。在任意一项权利要求中引用的单个或多个特征或者单个或多个方面能够与任何其他的一项或多项权利要求中的任何其他引用的特征或者方面进行组合或交换。

如本文中所使用的“提供”在提供某种物品以用于在某种方法中使用这样的语境中表示制造、购买、或者以其他方式获取该物品。

对于本领域技术人员而言，显而易见的是可以对本发明的技术进行各种修改和变型而并不背离本公开的精神和范围。由于本领域技术人员可以得到所公开的包含本发明的技术的精神和实质的实施例的各种变型、组合、子组合和修改方案，因此本发明的技术应当解读为包括在所附权利要求的范围内的所有技术方案及其等同方案。

Claims (20)

1.一种医疗装置，包括：

具有外表面的本体；和

设置在所述本体的外表面上的涂层，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包括刷臂星形聚合物。

2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述纳米颗粒包括将所述治疗剂附接至纳米颗粒的可裂解连接单元。

3.根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述可裂解连接单元是能够通过水解而裂解的连接单元。

4.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述可裂解连接单元包括酯键。

5.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述纳米颗粒通过聚合一种或多种大分子单体以形成具有活性链末端的瓶刷聚合物并且将具有活性链末端的瓶刷聚合物与交联剂相连接以形成刷臂星形聚合物纳米颗粒而形成，所述大分子单体中的至少一种包括所述治疗剂。

6.根据权利要求5所述的医疗装置，其中所述交联剂包括可裂解连接单元。

7.根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述可裂解连接单元是能够通过水解而裂解的连接单元。

8.根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述可裂解连接单元包括酯键。

9.根据权利要求1所述的医疗装置，其中含有治疗剂的所述纳米颗粒包括紫杉醇Paclitaxel。

10.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述涂层还包括不与所述纳米颗粒相关联的治疗剂。

11.根据权利要求10所述的医疗装置，其中不与所述纳米颗粒相关联的所述治疗剂包括紫杉醇Paclitaxel。

12.根据权利要求11所述的医疗装置，其中所述涂层还包括尿素。

13.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述本体包括支架。

14.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述本体包括限定内表面的可扩张球囊，其中所述内表面限定内部空间。

15.根据权利要求14所述的医疗装置，还包括导管，所述导管包括管腔，所述管腔与所述可扩张球囊的内部空间流体连通。

16.一种方法，包括：

提供根据权利要求1所述的医疗装置；

将所述医疗装置***到患者的目标位置；以及

使所述医疗装置接触所述目标位置处的组织；

其中使所述医疗装置接触组织以促使将含有治疗剂的纳米颗粒传送至组织。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒被传送到达的患者的组织是动脉壁。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述目标位置是动脉狭窄的位置。

19.一种医疗装置，包括：

限定外表面且限定内表面的可扩张球囊，其中所述内表面限定了内部空间；以及

设置在所述可扩张球囊的外表面上的涂层，所述涂层包括含有治疗剂的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包括刷臂星形聚合物并且所述纳米颗粒包括将所述治疗剂附接至纳米颗粒的可裂解连接单元，并且其中所述可裂解连接单元是能够通过水解而裂解的连接单元。

20.根据权利要求19所述的医疗装置，其中所述纳米颗粒通过聚合一种或多种大分子单体以形成具有活性链末端的瓶刷聚合物并且将具有活性链末端的瓶刷聚合物与交联剂相连接以形成刷臂星形聚合物纳米颗粒而形成，所述大分子单体中的至少一种包括所述治疗剂。