CN108456140B - 一种制备氟比洛芬杂质m的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以3，4‑二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M。本发明的制备氟比洛芬杂质M的方法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制氟比洛芬的质量等方面做出贡献。

Description

一种制备氟比洛芬杂质M的方法
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，具体是一种制备氟比洛芬杂质M的方法。
背景技术
氟比洛芬，化学名为2-(2-氟-4-联苯)丙酸，CAS：5104-49-4，具有下式所示的化学结构：
Figure BDA0001589539010000011
氟比洛芬(Flurbiprofen)是英国布兹公司开发的一种非甾体消炎镇痛药。该药于1976年在英国上市，目前已列入英国、美国等多国药典，该药是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，是优秀的非甾体消炎镇痛药之一，能抑制***素制备环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用。其消炎和镇痛作用分别为阿司匹林(亦称乙酰水杨酸)的250倍及50倍。主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎。也可预防手术摘除晶状体后发生无晶状体囊样斑点状水肿，抑制手术中瞳孔收缩，白内障及小梁成形氩气激光手术后眼睛炎症的治疗。还适用于其他一些原因如外伤、扭伤、手术等引起的疼痛。
氟比洛芬的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M，此12杂质的结构如下：
Figure BDA0001589539010000012
Figure BDA0001589539010000021
上述12种杂质采用混合对照的方式进行***适应性试验以控制杂质，现有文献中未见有关于制备氟比洛芬杂质M的高效合成方法。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》([H]GPH3-1，第6～7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。
氟比洛芬杂质M是氟比洛芬质量标准中所关注的杂质之一，其对于氟比洛芬杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的氟比洛芬杂质M的方法，对于氟比洛芬杂质的相关研究意义重大。它可以用于氟比洛芬生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以3，4-二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M；总反应流程式为：
Figure BDA0001589539010000031
作为本发明进一步的方案：所述的氟比洛芬杂质M由1-氯乙基乙酸酯与2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在碱性条件下取代反应得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000032
作为本发明进一步的方案：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或三乙胺。
作为本发明进一步的方案：所述的2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1,1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下水解脱羧得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000033
作为本发明进一步的方案：所述的(3-氟[1,1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯与苯硼酸在碱性条件下，加入催化剂偶联得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000041
作为本发明进一步的方案：所述的催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基膦)钯、三苯基膦、醋酸钯、新戊酸钯或三氟乙酸钯。
作为本发明进一步的方案：所述的2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯在酸性条件下与亚硝酸钠、碘化钾重氮化反应得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000042
作为本发明进一步的方案：所述的2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯还原得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000043
作为本发明进一步的方案：所述的2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由3,4-二氟硝基苯与甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下发生取代反应得到的，反应方程式为：
Figure BDA0001589539010000051
作为本发明进一步的方案：所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或氢化钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的制备氟比洛芬杂质M的方法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制氟比洛芬的质量等方面做出贡献。
附图说明
图1是本发明的氟比洛芬杂质M的气相图。
图2是本发明的氟比洛芬杂质M的质谱图。
图3是本发明的氟比洛芬杂质M的核磁图(溶剂为CDCl3)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以3，4-二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M；总反应流程式为：
Figure BDA0001589539010000061
制备氟比洛芬杂质M的方法，具体步骤如下：
第一步：取代反应，合成化合物5，即2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯。2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由3,4-二氟硝基苯与甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下发生取代反应得到的。步骤为：在250m单口瓶加入12.04g甲基丙二酸二乙酯，100ml无水THF，搅拌，在0～5℃加入8.91g叔丁醇钾(还可替换为叔丁醇钠、甲醇钠或氢化钠等)，加完搅拌30分钟，然后缓慢加入3，4-二氟硝基苯，20～25℃反应12h，反应完浓干，加入100ml饱和氯化铵溶液，150ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得18.1g黄色油状2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，收率92％。
Figure BDA0001589539010000062
第二步：还原反应，合成化合物4，即2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯。2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯还原得到的。步骤为：在100ml单口瓶加入7.0g 2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，45ml乙醇(溶剂还可替换为甲醇、苯、甲苯、乙腈或1,2-二氯乙烷等)，搅拌，15～20℃下加入700mg钯碳(还原剂还可替换为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠或水合肼等)，20～25℃通入氢气反应14h，反应完过滤，滤饼用30ml的乙酸乙酯洗，滤液浓缩干，得到5.7g黄色油状2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，收率90％。
Figure BDA0001589539010000071
第三步：重氮化反应，合成化合物3，即2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯。2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯在酸性条件下与亚硝酸钠、碘化钾重氮化反应得到的。步骤为：250ml单口瓶加入6.428g 2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，43ml水和40ml甲苯，搅拌，0～5℃滴加入9ml浓盐酸，搅拌30min，再滴加1.9g亚硝酸钠水溶液，反应30min，加入7.62g碘化钾，20～25℃反应4h，反应完加入40ml水和60ml乙酸乙酯萃取，有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓干有机相得6.8g棕红色油状2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，收率94％。
Figure BDA0001589539010000072
第四步：偶联反应，合成化合物2，即(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯。(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯与苯硼酸在碱性条件下，加入催化剂偶联得到的。步骤为：250ml单口瓶中加入6.4g2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，46ml四氢呋喃和40ml水搅拌，20～25℃加6.8g入碳酸钾(还可替换为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等)，2.2g苯硼酸，640mg四(三苯基膦)钯(催化剂还可替换为二(三叔丁基膦)钯、三苯基膦、醋酸钯、新戊酸钯或三氟乙酸钯等)，回流反应14h。反应完过滤，滤液乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干得5.1g浅黄色油状(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯，收率90.5％。
Figure BDA0001589539010000081
第五步：水解脱羧反应，合成化合物1，即2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸。2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下水解脱羧得到的。步骤为：100ml单口瓶中加入4.5g(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯，25ml乙醇，25ml水，搅拌，加入2.6g氢氧化钠(还可替换为氢氧化锂或氢氧化钾等)，80℃回流10h。浓干乙醇，加入50ml水，稀盐酸调pH＝1～3，乙酸乙酯萃取分层，有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干纯化得到2.7g白色至类白色固体粉末2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸，收率85％。
Figure BDA0001589539010000082
第六步：取代反应，合成氟比洛芬杂质M。氟比洛芬杂质M由1-氯乙基乙酸酯与2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在碱性条件下发生取代反应得到的。步骤为：在50ml单口瓶中加入0.6g反应底物，10ml二氯甲烷，搅拌降温，室温加入750mg碳酸钾(还可替换为碳酸钠、叔丁醇钾或三乙胺等)，反应10min，缓慢滴加451mg 1-氯乙基乙酸酯，滴加时间10min。10min后升至30-45℃反应14h，反应完浓干，0℃加入饱和氯化铵调pH＝7，20ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用10ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得690mg无色至浅黄色油状氟比洛芬杂质M，收率85％，GC≥98.0％。
Figure BDA0001589539010000091
图1-2是本发明的氟比洛芬杂质M的气相图及其质谱图，检测参数为：
进样名称：FBLFM121901-1
进样体积：1.00
方法文件：E：\GCMS-DATA\2017\10\30\SH-Rxi-5Sil MS-40-140-310.qgm
数据文件：E：\GCMS-DATA\2017\12\FBLFM121901-1.qgd
检测结果为：
峰表TIC
Figure BDA0001589539010000092
谱库
《目标组分》
行号#：1 保留时间：17.720(扫描数#：3025) 质量峰：420
原始模式：单个17.720(3025) 基峰：199.05(7937500)
背景模式：无 组 1-事件 1 Scan
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (6)

1.一种制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，以3，4-二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M；总反应流程式为：
Figure FDA0003035384130000011
具体步骤如下：
第一步：取代反应，合成2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由3,4-二氟硝基苯与甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下发生取代反应得到的；步骤为：在瓶中加入12.04g甲基丙二酸二乙酯，100ml无水THF，搅拌，在0～5℃加入8.91g叔丁醇钾，加完搅拌30分钟，然后缓慢加入3，4-二氟硝基苯，20～25℃反应12h，反应完浓干，加入100ml饱和氯化铵溶液，150ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得黄色油状2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第二步：还原反应，合成2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯还原得到的；步骤为：在瓶中加入7.0g 2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，45ml乙醇，搅拌，15～20℃下加入700mg钯碳，20～25℃通入氢气反应14h，反应完过滤，滤饼用30ml的乙酸乙酯洗，滤液浓缩干，得到黄色油状2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第三步：重氮化反应，合成2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯在酸性条件下与亚硝酸钠、碘化钾重氮化反应得到的；步骤为：瓶中加入6.428g 2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，43ml水和40ml甲苯，搅拌，0～5℃滴加入9ml浓盐酸，搅拌30min，再滴加1.9g亚硝酸钠水溶液，反应30min，加入7.62g碘化钾，20～25℃反应4h，反应完加入40ml水和60ml乙酸乙酯萃取，有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓干有机相得棕红色油状2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；
第四步：偶联反应，合成(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯与苯硼酸在碱性条件下，加入催化剂偶联得到的；步骤为：瓶中加入6.4g 2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，46ml四氢呋喃和40ml水搅拌，20～25℃加6.8g入碳酸钾，2.2g苯硼酸，640mg四(三苯基膦)钯，回流反应14h；反应完过滤，滤液乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干得浅黄色油状(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；
第五步：水解脱羧反应，合成2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下水解脱羧得到的；步骤为：瓶中加入4.5g(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯，25ml乙醇，25ml水，搅拌，加入2.6g氢氧化钠，80℃回流10h；浓干乙醇，加入50ml水，稀盐酸调pH＝1～3，乙酸乙酯萃取分层，有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干纯化得到白色至类白色固体粉末2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；
第六步：取代反应，合成氟比洛芬杂质M；氟比洛芬杂质M由1-氯乙基乙酸酯与2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在碱性条件下发生取代反应得到的；步骤为：在瓶中加入0.6g反应底物，10ml二氯甲烷，搅拌降温，室温加入750mg碳酸钾，反应10min，缓慢滴加451mg 1-氯乙基乙酸酯，滴加时间10min；10min后升至30-45℃反应14h，反应完浓干，0℃加入饱和氯化铵调pH＝7，20ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用10ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得无色至浅黄色油状氟比洛芬杂质M。
2.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第一步取代反应中，叔丁醇钾替换为叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第二步还原反应中，乙醇替换为甲醇。
4.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第四步偶联反应中，碳酸钾替换为碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；四(三苯基膦)钯替换为二(三叔丁基膦)钯、醋酸钯、新戊酸钯或三氟乙酸钯。
5.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第五步水解脱羧反应中，氢氧化钠替换为氢氧化锂或氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第六步取代反应中，碳酸钾替换为碳酸钠。
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