CN108452380A - 一种负载药物的仿生管状材料 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种仿生管状材料，由基层管膜和接触管膜组成，其中基层管膜置于两个接触管膜的中间，其特征在于，基层管膜由不可降解的高分子聚合物制成，接触管膜由生物可降解材料制成，三层管膜紧密复合在一起，且防粘连仿生修复膜的表面平整，所述的接触膜中含有紫杉醇、雷帕霉素或三氧化二砷。所述不可降解的高分子聚合物为不可降解的聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种。所述可降解的高分子聚合物为可降解的透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯中的一种或多种。

Description

一种负载药物的仿生管状材料

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，主要用于人体管状组织的修复。

背景技术

外科手术中常用到管状材料，用于替代病变或被破坏的人体管状组织，例如血管、肠道等等。移植自体材料来修补虽安全且相容性好，但毕竟会造成人体组织的再次破坏，而且有些管状组织并不能被移植。因此，人造的仿生管状材料成为了研究热点。

手术中用到的生物相容性的管状材料最为关键。目前主要有两种，一种是强度较高，但不可降解的高分子膜制成的管，另一种是生物相容性较好的可生物降解高分子膜制成的管。

聚酯生物修复膜虽然柔韧性好但抗张能力弱，有很多的远期并发症(复发率为34％,感染率为12％,肠梗阻为12％,肠瘘发生率16％)，纤维性浆液肿的发生率也很高；聚丙烯生物修复膜(Polypropylene Mesh，Marlex，PP)由聚丙烯纤维编织而成，为网状结构，是目前最常用的腹壁缺损的修补材料。具有以下的明显优点：(1)更柔软，更耐受弯曲和折叠；(2)可随需要大小剪裁；(3)刺激纤维组织增生作用更明显，网孔孔径大，更利于纤维组织生长穿过，易被***浸润，能够早期与组织嵌合；(4)异物反应轻微，患者无明显异物及不适感，具有很低的复发率和并发症发生率；(5)更耐受感染，即使在感染伤口中肉芽组织仍然可以增殖于生物修复膜的网孔内，不引起网片腐蚀或窦道形成；(6)有更高的抗张强度；(7)不受水和大多数化学物质的影响；(8)耐高温，可煮沸消毒；(9)价格相对便宜。尽管它已被证实是当今外科植入领域里最受欢迎的植入体，但聚丙烯网在应用中也存在着一些问题：首先，在用于腹壁全层缺损修补时，生物修复膜要与内脏组织隔离，若其与内脏器官直接接触可引起较严重的消化道梗阻，甚至可能侵蚀肠壁，引起肠瘘，增加患者的痛苦甚至需要二次手术取出生物修复膜。膨化聚四氟乙烯防粘连修复膜(ExpandedPolytetrafluoroethyl e-PTFE):与聚丙烯生物修复膜相比更柔软，与腹腔脏器接触时不易形成粘连，所引起的炎症反应也最轻；但是膨化聚四氟乙烯防粘连生物修复膜网孔小，可允许细菌通过，而吞噬细胞不能通过，组织也不易长入，故其不能耐受感染和污染，不能用于污染的伤口，一旦感染生物修复膜就要取出，否则伤口很难愈合。

另外，这些修复膜不规则的表面可能刺激并损伤周围组织，引起感染及皮肤窦道形成。修复膜材料能诱发慢性炎症过程，而炎症过程的负性结果是使并发症发生：感染、血清肿、肠粘连、慢性疼痛等。

现有的可吸收生物修复膜如聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸等，因机械性能有限，不能单独作为永久修补材料，只可用作暂时性修补帮助患者度过疾病危险期，最后还要用不可吸收生物修复膜做永久修补。新兴的胶原类生物修复膜，如细胞外基质等，可降解，并具有良好的耐受感染能力等特点，相较于其他临床常用的人工合成材料具备较大优势，然而却有远期机械性能不足的风险，有可能导致手术失败，术后复发率升高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种仿生管状材料，同时具备优良的抗排斥免疫性能和优良的力学性能，表面平整，吸水后膨胀很小，避免引起组织肿胀，且能够负载药物。

对于不可降解材料和生物可降解材料，利用其各自的优势，互补不足：利用生物可降解材料(透明质酸/胶原/壳聚糖等)防粘连，可降解，组织相容性好等优势，与不可降解材料(聚丙烯/聚酯/聚四氟乙烯等)良好的持续远期力学强度相结合，形成复合材料。聚丙烯修复膜因表面比较粗糙，在用于腹壁全层缺损修补时，如果与内脏器官直接接触，可引起较严重的腹腔粘连，可能侵蚀肠壁，引起肠瘘，故修复膜不能与肠管接触，却具有网孔较大，利于周围组织长入及其巨噬细胞的侵入，网丝内不易隐藏细菌，抗感染能力及固位性都比较好的优势。将组织相容性良好的生物可降解材料复合到不可降解的聚合物材料上，以不可降解的聚合物材料为骨，以生物可降解材料为肉，制成既有良好的组织相容性，又有良好的持续远期力学强度的新型防粘连复合修复膜。

本发明采取了如下技术方案：

一种仿生管状材料，由基层管膜和接触管膜组成，其中基层管膜置于两个接触管膜的中间，其特征在于，基层管膜由不可降解的高分子聚合物制成，接触管膜由生物可降解材料制成，三层管膜紧密复合在一起，且防粘连仿生修复膜的表面平整。

其中，所述不可降解的高分子聚合物为不可降解的聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种。

其中，所述可降解的高分子聚合物为可降解的透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯中的一种或多种。

其中，所述可降解的高分子聚合物为去端肽的胶原蛋白。

所述可降解的高分子聚合物为多孔结构。

所述的接触膜中含有氯化钙或氯化铁。

所述基层管膜为网状管膜。

其管壁厚度为0.01-3mm。

一种仿生管状材料的制备方法，包括如下步骤：

1)将不可降解的高分子聚合物材料制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)将生物可降解材料用溶剂溶解，加入紫杉醇、雷帕霉素或三氧化二砷，得到溶液，待用；

3)将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大2～10mm；将步骤1)中的双层网管套在玻璃棒或不锈钢棒上，玻璃棒或不锈钢棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍一定时间后、取出并干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复0-10次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为0.01-3mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为0.3wt％～50wt％。

所述的步骤3)中的干燥为风干、烘干。

所述的步骤3)也可以是冷冻干燥，然后碾压成圆筒状，再次通过步骤3)重复操作一次后，风干或烘干，形成双层生物可降解材料的复合。

本发明的仿生管状材料的表面为光滑面，可以通过风干或烘干方式形成。

仿生管状材料的机械强度佳，湿态抗张强度分为两段强度，第一阶段抗张强度达10MPa以上，第二阶段抗张强度可达60MPa以上，第一阶段抗张强度是接触膜的强度，第二阶段抗张强度为基层膜产生，两段抗张强度的结构可以对抗来自软组织的压力，降低材料断裂的风险。

本发明的仿生管状材料接触膜为可降解材料，可以减少脂质、血栓或其他物质沉积。

本发明的仿生管状材料可以灵活使用其来承载药物，方便实惠，同时可降解材料对药物还有缓释作用。在接触膜中添加紫杉醇、雷帕霉素、三氧化二砷后，能有效防止管状材料中因为血栓沉积造成血管狭窄。

本发明的仿生管状材料具有不超过180％的膨胀率，用于人体后，可以有效避免组织肿胀，减少异物感，降低感染发生的几率。

本发明的仿生管状材料具有接触膜和基层膜具有双级结构，基层膜提供足够的力学强度，并且具有两个阶段的力学强度，确保管状材料可以承受足够的压力，减少管状材料破裂的可能性，接触膜可以增加修复膜材料的生物相容性，同时材料可降解，与自体组织融为一体，同时减少因脂质沉积，从而减少狭窄的可能性。

本发明的基层膜经过离子液体浸泡后，能大大提高表面的亲水能力，增强其与接触层的结合力，防止层间剥离，提高使用寿命。

具体实施方式

实施例1：

一种胶原蛋白与聚丙烯复合而成的新型仿生管状材料，基层管膜为聚丙烯网，接触管膜为胶原蛋白，二者复合后，添加三氧化二砷，再对胶原蛋白进行一次交联。其制备方法为：

1)：将不可降解的聚丙烯纤维制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)：将去端肽胶原蛋白用水溶解，添加三氧化二砷，得到溶液，待用；

3)：将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将步骤1)中的双层网管套在不锈钢棒上，不锈钢棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍0.5h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复2次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为0.6mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1wt％。

所述的步骤3)中的干燥为25℃烘干。

经以上步骤得到聚丙烯和去端肽胶原蛋白复合的双层管状材料。

实施例2：

一种胶原蛋白与聚丙烯复合而成的新型仿生管状材料，基层管膜为聚丙烯网，接触管膜为胶原蛋白和透明质酸钠，添加三氧化二砷，二者复合后，再对胶原蛋白进行一次交联。其制备方法为：

1)：将不可降解的聚丙烯纤维制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)：将去端肽胶原蛋白和透明质酸钠分别用水溶解，添加三氧化二砷，得到溶液，待用；

3)：将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将步骤1)中的双层网管套在玻璃棒上，玻璃棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍1h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复3次浸渍、干燥的步骤，第4次浸渍时使用透明质酸钠溶液；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为0.8mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1wt％。

所述的步骤3)中的干燥为室温风干。

经以上步骤得到聚丙烯、去端肽胶原蛋白和透明质酸钠复合的双层管状材料。

实施例3：

一种胶原蛋白与聚丙烯复合而成的新型仿生管状材料，基层管膜为聚丙烯网，接触管膜为胶原蛋白，并添加紫杉醇，二者复合后，再对胶原蛋白进行一次交联。其制备方法为：

1)：将不可降解的聚丙烯纤维制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)：将去端肽胶原蛋白用水溶解，添加一定量的紫杉醇药物得到溶液，待用；

3)：将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将步骤1)中的双层网管套在不锈钢棒上，不锈钢棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍1h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复4次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为1.3mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1.5wt％。

所述的步骤3)中的干燥为30℃烘干。

经以上步骤得到聚丙烯和去端肽胶原蛋白复合的含有药物的双层管状材料。

实施例4：

一种胶原蛋白与聚丙烯复合而成的新型仿生管状材料，基层管膜为聚丙烯网，接触管膜为胶原蛋白，并添加雷帕霉素，二者复合后，再对胶原蛋白进行一次交联。其制备方法为：

1)：将不可降解的聚丙烯纤维制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)：将去端肽胶原蛋白用水溶解，添加一定量的雷帕霉素药物得到溶液，待用；

3)：将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将步骤1)中的双层网管套在不锈钢棒上，不锈钢棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍1h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复5次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为1.5mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1.0wt％。

所述的步骤3)中的干燥为30℃烘干。

经以上步骤得到聚丙烯和去端肽胶原蛋白复合的含有药物的双层管状材料。

对比例1：

一种胶原蛋白制成的新型仿生管状材料，基层膜和接触管膜都是胶原蛋白，制成管状材料之后，进行交联。其制备方法为：

1)：将去端肽胶原蛋白用水溶解，得到溶液，待用；

3)：将步骤1)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将玻璃杯然后放于模具中的溶液中，玻璃棒的直径等于内层网管的内径，浸渍1h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复3次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为0.6mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1wt％。

所述的步骤3)中的干燥为25℃烘干。

经以上步骤得到多层胶原蛋白复合的管状材料。

对比例2：

一种胶原蛋白与聚丙烯复合而成的新型仿生管状材料，基层管膜为聚丙烯网，接触管膜为胶原蛋白，二者复合后，不使用交联步骤。其制备方法为：

1)：将不可降解的聚丙烯纤维制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)：将去端肽胶原蛋白用水溶解，得到溶液，待用；

3)：将步骤2)中所得溶液注入圆柱形模具，厚度比双层网管的直径大3mm；将步骤1)中的双层网管套在不锈钢棒上，不锈钢棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍1h后、取出干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复3次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后得最终产品，其管壁的厚度为0.6mm。

其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为1wt％。

所述的步骤3)中的干燥为25℃烘干。

经以上步骤得到聚丙烯和去端肽胶原蛋白复合的双层管状材料。

上述实施例1-4和对比例1-2的产品进行测量的方法如下：

膜的厚度用游标卡尺测量，对同一张膜，测量5个不同位置的厚度，取平均值作为该膜的厚度值。

膜的膨胀率：采用干态膜用纯水或生理盐水浸泡10分钟后测量的厚度除以干态膜的厚度，所得的比值即为膨胀率。

膜的湿态抗张强度采用拉力测试机进行测试，对宽为1cm的试样用生理盐水浸泡10分钟，充分膨胀后，进行测试。记录断裂时的力与膜的断裂横截面积，二者的比值即为湿态抗张强度。

实施例1-4和对比例1-2的产品的性能数据见表1。

表1实施例1-3和对比例1-2的产品尺寸和性能数据表

经过动物实验，证实负载药物的管状材料在生物体内变狭窄的概率低于未负载药物的管状材料。

对比例1的力学强度不够，在缝合缝合过程中容易被缝合线撕拉断裂，对比例2在体液浸泡过程体积溶胀，缝合困难，同时也无法实现修复效果。

对比例2的复合膜的层间结合力小于实施例1-3，实验员可徒手把对比例2的复合膜分离开来，但实施例1-4却很难分开。

Claims (11)

1.一种仿生管状材料，由基层管膜和接触管膜组成，其中基层管膜置于两个接触管膜的中间，其特征在于，基层管膜由不可降解的高分子聚合物制成，接触管膜由生物可降解材料制成，三层管膜紧密复合在一起，且防粘连仿生修复膜的表面平整，所述的接触膜中含有紫杉醇、雷帕霉素或三氧化二砷。

2.如权利要求1所述的仿生管状材料，其中，所述不可降解的高分子聚合物为不可降解的聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的仿生管状材料，其中，所述可降解的高分子聚合物为可降解的透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的仿生管状材料，其中，所述可降解的高分子聚合物为去端肽的胶原蛋白。

5.如权利要求1所述的仿生管状材料，其中，所述可降解的高分子聚合物为多孔结构。

6.如权利要求1所述的仿生管状材料，其中，所述的接触膜中含有氯化钙或氯化铁。

7.如权利要求1所述的仿生管状材料，所述基层管膜为网状管膜。

8.如权利要求1所述的仿生管状材料，其厚度为0.01‐3mm。

9.一种如权利要求1‐8任一项所述的仿生管状材料的制备方法，包括如下步骤：

1)将不可降解的高分子聚合物材料制成的网状编织物经裁剪、缝制成管状，并将两个管状编织物套在一起，然后清洗、灭菌，再用离子液体浸泡后，称为双层网管；

2)将生物可降解材料用溶剂溶解，加入紫杉醇、雷帕霉素或三氧化二砷，得到溶液，待用；

3)将步骤2)中所得溶液注入模具，厚度比双层网管的直径大2～10mm；将步骤1)中的双层网管套在玻璃棒上，玻璃棒的直径等于内层网管的内径，然后放于模具中的溶液中，双层网管在溶液的厚度方向上位于中间，浸渍一定时间后、取出并干燥，然后再根据仿生修复管状材料的厚度要求，重复0-10次浸渍、干燥的步骤；

4)对步骤3)中干燥后的产品中的生物可降解材料进行交联，得最终产品，其管壁的厚度为0.01-3mm。

10.如权利要求9所述的仿生管状材料的制造方法，其中，所述步骤2)中的溶液中生物可降解材料的浓度为0.3wt％～50wt％。

11.如权利要求9所述的仿生管状材料的制造方法，其中，所述的步骤3)中的干燥为风干、烘干或冷冻干燥。