CN108440505A - 依他匹隆的全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依他匹隆的合成方法，包括以下步骤：(1)以氨基盐酸脲和三氯乙醛为原料经由一系列反应得到2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基](CD‑1)；(2)利用2‑[2‑(氨基羰基)亚肼基]在氢氧化钠的作用下合成6‑氮杂脲嘧啶(CD‑2)；(3)利用6‑氮杂脲嘧啶和乙酸酐反应得到2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑3)；(4)利用2‑乙酰基‑2H‑[1，2，4]三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮反应得到3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶(CD‑4)；(5)利用3‑甲基‑6‑氮杂脲嘧啶反应得到2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮(CD‑5)；(6)利用2‑溴嘧啶、1‑Boc‑哌嗪和三乙胺反应得到4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(CD‑6)，进一步反应得到2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD‑7)；(7)用将步骤(5)中的2‑(4‑氯丁基)‑4‑甲基‑1，2，4‑三嗪‑3，5(2H，4H)‑二酮和步骤(6)中的2‑(1‑哌嗪基)嘧啶盐酸盐反应得到依他匹隆(CD‑8)。本发明的产物纯度和收率高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种依他匹隆的合成方法。
背景技术
依他匹隆，是一种抗焦虑药，属于5-HT1A受体部分激动剂大类中的一种。焦虑障碍是一种伴有情绪(情绪)抑郁，思维延迟和精神运动抑制作为潜在症状的心身疾病，在发达国家和发展中国家造成了巨大的生理和经济负担，而精神疾病治疗有限。5-HT1A受体部分激动剂可以通过激动海马和杏仁核的突触后 5-HT1A受体，而非中缝核的突触前受体发挥抗焦虑作用。作为一种有效的5-HT1A受体部分激动剂，依他匹隆在相关医疗科研试验以及临床治疗中有很大的需求量，故依他匹隆的合成具有极其重要的现实意义。
现有技术中，暂无依他匹隆全合成方法的相关报道。另外，关于依他匹隆的主要中间体2-(1-哌嗪基)嘧啶，现有技术报道了一些为数不多的方法，例如2006 年，Duncton小组报道了用2-氯嘧啶和N-Boc-哌嗪(4)在乙腈中，140℃下反应，可以以46％的产率得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(Tetrahedron Letters， 2006，47(15)，2549-2552)，但是该方法反应温度过高，方法规模生产引发更多副反应的可能性也会大大增加。另外，2011年Salituro小组报道了2-溴嘧啶和 N-Boc-哌嗪钯催化进行Bulchward-Hartwig偶联反应，以40％的产率得到2-(1- 哌嗪基)嘧啶(WO2011072174)，但是钯催化剂价格昂贵，反应成本高，此外后期成药需要严格去除金属，纯化成本增加。
化学合成依他匹隆可为现代医药领域提供较大的需求量，其合成方法意义重大。目前比较***、低成本且环保的全合成工艺未见报道；为数不多的中间体合成方法还存在反应条件苛刻，使用昂贵且会存留导致药物重金属难于合格的催化剂等技术问题；本领域急需一种反应条件温和、适宜工业放大生产的依他匹隆全合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种产物纯度和收率高、步骤简单、低成本、无重金属残留、环保、适合工业化生产的依他匹隆的全合成方法。
本发明所述的依他匹隆的全合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)将氨基脲和三氯乙醛反应，得到2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；
步骤(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]环合制得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；
步骤(3)将6-氮杂脲嘧啶与酰化试剂反应，得到2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪 -3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；
步骤(4)将得到的2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮与甲基化试剂进行甲基化反应，反应结束后将产物与酸反应，脱除2-位的酰基保护基团，制得 3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；
步骤(5)将3-甲基-6-氮杂脲嘧啶与1-卤代-4-氯丁烷进行N-烷基化反应，得 2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；所述的1-卤代-4-氯丁烷为1-溴-4-氯丁烷或1-碘-4-氯丁烷；
步骤(6)将2-溴嘧啶、其中一个N被保护基团保护的哌嗪在反应溶剂A、碱 A下反应，进一步经酸水解，脱除哌嗪N上的保护基团，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶 (CD-7)；
步骤(7)将将步骤(5)制得的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮 (CD-5)和步骤(6)制得的2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)反应，得依他匹隆(CD-8)。
本发明首次提供了一种依他匹隆的全合成方法；通过所述的工艺线路的创新设计，避免了重金属等容易在药物中残留而导致药物重金属容易超标的弊端，此外，由于所述的合成线路的合理设计，可降低各中间产物以及最终目的产物的副产物，提升产物的收率和纯度。
本发明所述的合成方法为一个无金属催化，反应条件温和，副产物可控的适合大规模生产的合成方法；其以甲酰胺(氨基脲)和三氯乙醛两个廉价的原料作为起始原料，通过6步反应得到了CD-5，再将其和CD-7两个片段对接，全合成得到所述的依他匹隆。合成路线总共9步，总产率达10.8％。本创新的全合成路线优势在于：(1)路线反应比较温和，操作基本上是比较常规的操作，没有很多特殊的反应条件；(2)不需要高温高压，或者低温，反应一期也不会要求特殊。本路线的三废较少，对环境没有污染，反应后的溶剂可以回收再利用；(3)本路线的整体收率较高，能很有效的控制成本。
本发明所述的依他匹隆的全合成方法，合成线路见方程式1：
方程式1中，CD-3中的A为酰化试剂与CD-2反应生成的酰化残基；步骤(6) 中，所选用的哌嗪原料中的一个N上连接有保护基团Y，所述的保护基团可采用本领域所熟知的基团，例如Boc-、酰化保护基团等。
本发明中，所述步骤(1)中，将氨基脲和三氯乙醛溶解在反应溶剂中，加热反应，反应结束后经冷却、抽滤、洗涤、干燥，得2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)。
作为优选，所述的氨基脲为氨基盐酸脲。
步骤(1)中，三氯乙醛的投加当量稍过量。作为优选，氨基脲和三氯乙醛摩尔比是0.8∶1～1.2∶1。
作为优选，步骤(1)中，反应溶剂为水。
作为优选，步骤(1)中，反应温度为室温(RT)～100℃；进一步优选为80～100℃。
步骤(1)中，反应时间为12～24h；进一步优选为12h。
步骤(2)中，将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]与碱金属氢氧化物溶解在乙二醇中， 80～100℃下搅拌反应10～20h(优选12h)，经冷却至10℃及以下后，加甲醇，静置10～20h(优选12h)，随后用酸调节溶液体系的pH＜3，搅拌反应后降温至 10℃及以下后，回收得6-氮杂脲嘧啶(CD-2。
作为优选，步骤(3)中，所述的酰化试剂为酰氯或酸酐；优选为酸酐，进一步优选为乙酸酐。
酰化试剂相对于CD-2投加过量，作为优选，酰化试剂与CD-2的摩尔比为 5～10∶1；进一步优选为7.2∶1。
酰化反应的温度为130～150℃；进一步优选为140℃。
酰化反应时间可通过色谱跟踪确认，例如通过薄层色谱或者HPLC确定。
作为优选，酰化反应时间为6～12h；进一步优选为10h。
酰化反应结束后，经冷却，蒸发溶剂，加入甲苯，经抽滤、干燥得到CD-3。
步骤(4)中，可采用现有方法对CD3进行甲基化以及甲基化后的脱保护；为了进一步提升制备效果，本发明优选的步骤(4)中，将得到的2-酰基保护的 -2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保护气氛和冰浴下(本发明指0℃及以下)与碱B溶解于DMF中，室温下搅拌1～2h(优选为1h)，随后加甲基化试剂，搅拌反应，随后经蒸发溶剂、有机溶剂萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩与甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，搅拌反应，脱除保护基团，得到3-甲基-6-氮杂脲嘧啶 (CD-4)。
酸脱保护基团过程中，反应温度优选为50～70℃，优选为60℃；酸脱保护基团的搅拌时间优选为诶11～16h；优选为12h。
所述的碱B为NaH或碳酸铯。
所述的甲基化试剂为碘化钾、硫酸二甲酯或碘甲烷。
本发明中，碱B、甲基化试剂的投加量相对于CD-3过量。
作为优选，碱B、CD-3的投加摩尔比为1.5～3∶1。
作为优选，甲基化试剂(以甲基化位点计)、CD-3的投加摩尔比为1.5～4∶1。
所述的酸为甲苯-4-磺酸。采用该酸进行脱保护的效果更优。
脱保护过程中，酸的投加量相对于CD-3的摩尔比为1∶1.5～3。
酸脱保护后，蒸发溶剂，随后用DCM溶出目的产物，经浓缩干燥，即得3- 甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)。
通过本发明步骤(4)所述的一锅反应的操作以及参数的控制，无需对中间产物进行分离，此外，还可降低副产物，提高收率和纯度。
作为优选，所述步骤(4)中，碱B和2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮是在不断搅拌中先后分批溶解于DMF中；例如，所述的原料分成2～3等份进行分批投加，如此的反应效果更好。
步骤(5)中，可采用现有方法进行4-位的烷基化反应。本发明优选的步骤(5) 中，将3-甲基-6-氮杂脲嘧在保护气氛下与碱C溶解于DMF中，搅拌1～2h(优选为1h)后，滴加1-卤代-4-氯丁烷，室温下反应10～20h(优选为12h)后，经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、纯化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)- 二酮(CD-5)。
所述的碱C为NaH或碳酸铯。
步骤(5)中，1-卤代-4-氯丁烷相对于CD-4原料稍过量，优选为1～2∶1。
步骤(5)中，碱C与3-甲基-6-氮杂脲嘧的投加摩尔比为8～15∶1；优选为 11～12∶1。
所述步骤(5)中NaH和3-甲基-6-氮杂脲嘧是在不断搅拌中先后分批溶解于 DMF中。
所述的1-卤代-4-氯丁烷为1-溴-4-氯丁烷。
步骤(5)中，1-卤代-4-氯丁烷相对于CD-4的摩尔比过量，优选为1.2～2∶1。
萃取的有机溶剂为乙醇。
保护气氛为氮气气氛。
步骤(5)中洗涤需先用超纯水洗，后用盐水洗。
除上述CD-5合成线路的创新外，本发明另一主要创新在于CD-7的合成条件的创新，通过所述的合成，可以降低副产物，提升产物的收率，避免有害重金属催化剂的使用。这一点对于工业实际放大生产来说尤为重要，因为，通常情况下，作为药用的API(药物原料药)需要将重金属控制在5PPM以下，CD-7为最终目的产物的上一级中间体，其品质例如重金属含量等将直接影响最终产物的品质。
步骤(6)中，所述的其中一个N被保护基团保护的哌嗪可采用现有常规物料，优选为1-Boc-哌嗪。
本发明研究发现，步骤(6)中，在避免重金属催化剂的使用下，本发明人进一步研究发现，采用合适的反应溶剂、反应温度以及碱A的种类，对产物的收率影响较大。
所述的碱A为三乙胺、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、Py(吡啶)中的至少一种。
研究发现，所述的碱A为三乙胺时，产物的收率最高，品质最好。
碱A相对于2-溴嘧啶的投加量过量，优选的摩尔比1.5～2.5∶1；进一步优选为1.8～2∶1。
哌嗪相对于2-溴嘧啶的投加量过量，优选的摩尔比1～2∶1；1.2～1.5∶1。
所述的反应溶剂为乙醇、THF、DCM、CH3CN、H2O中的至少一种。
研究发现，所述的反应溶剂为乙醇时，产物的收率最高，品质最好。
作为优选，步骤(6)中，反应温度为25～80℃。研究发现，温度较高，杂质增加。
进一步优选，步骤(6)中，反应温度为25～50℃。
步骤(6)中，在所述的反应条件下，反应时间不低于12H；优选为16～24H。
本发明中，步骤(6)中，将2-溴嘧啶、1-Boc-哌嗪和三乙胺溶解在乙醇中并在 25～50℃搅拌过夜16～24小时，经冷却、过滤，得到4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CD-6)。该优选的条件下，可出人意料地协同提升产物的收率。
步骤(6)中，反应完成后，经冷却、过滤，得到CD-6；随后加入疏水性有机溶剂和酸，脱除哌啶的保护基团，再经过滤、干燥，得到CD-7。
步骤(6)中，脱保护基团过程中，所述的疏水性有机溶剂优选为EA；所述的酸优选为HCl。
步骤(6)中，得到的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐中2-(1-哌嗪基)嘧啶与盐酸的比例为1∶1。
步骤(7)中，将CD-5和CD-7在碱D和催化剂下反应，得到所述的依他匹隆。
CD-5和CD-7的摩尔比为1∶1～1.2；进一步优选为1∶1.1。
作为优选，所述的碱D为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种。
作为优选，所述的催化剂为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵中的至少一种。所述的催化剂为催化量。
作为优选，步骤(7)中，反应溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。
步骤(7)中，反应过程的温度为RT～60℃。反应时间为6～12H。
作为优选，步骤(7)中，预先将CD-5和碘化钠溶解于乙腈，60℃下搅拌1h，加入步骤(6)中的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)和碳酸钾，50℃下搅拌过夜。经冷却、抽滤、洗涤、蒸发溶剂后，溶于DCM，经洗涤、干燥、浓缩，得依他匹隆(CD-8)。
本发明一种更优选的依他匹隆的合成方法，包括以下步骤，步骤中生成的物质分别用CD1-CD8表示：(1)将氨基盐酸脲和三氯乙醛溶解在水中，加热反应过夜，经冷却、抽滤、洗涤、干燥，得2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]与氢氧化钠溶解在乙二醇中，80℃下搅拌过夜，经冷却后，加甲醇，静置过夜，用盐酸调节pH＜3，在80℃下搅拌半小时，用冰盐水冷却降温至一定温度，经抽滤、洗涤、干燥，得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；(3)将6-氮杂脲嘧啶溶解在乙酸酐中，140℃下搅拌10h，经冷却，蒸发溶剂，加入甲苯，经抽滤、干燥得到2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；(4)将得到的2-乙酰基 -2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保护气氛和冰浴下与NaH溶解于DMF中，室温下搅拌1小时，加硫酸二甲酯，反应搅拌过夜，经蒸发溶剂、有机溶剂萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后，与甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，60℃下搅拌过夜，蒸发溶剂，溶于DCM中，经干燥浓缩得到3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；(5) 将3-甲基-6-氮杂脲嘧在保护气氛下与NaH溶解于DMF中，搅拌1小时后，滴加1-溴-4-氯丁烷，室温下反应过夜，加冰水，经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、纯化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；(6)将2-溴嘧啶、 1-Boc-哌嗪和三乙胺溶解在乙醇中并在50℃搅拌过夜16小时，经冷却、过滤，得到4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CD-6)，加入EA和HCl/EA，室温下搅拌 16h，经过滤、干燥，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD-7)。(7)将步骤(5)中的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮和碘化钠溶解于乙腈，60℃下搅拌1h，加入步骤(6)中的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)和碳酸钾，50℃下搅拌过夜。经冷却、抽滤、洗涤、蒸发溶剂后，溶于DCM，经洗涤、干燥、浓缩，得依他匹隆(CD-8)。
其中，所述步骤(1)中氨基盐酸脲和三氯乙醛摩尔比是0.8∶1～1.2∶1。
所述步骤(2)中用降温是采用冰盐水降温至10℃。
所述步骤(4)中萃取的有机溶剂为乙醇，保护气氛为氮气气氛。
所述步骤(4)中NaH和2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮是在不断搅拌中先后分批溶解于DMF中。
所述步骤(5)中NaH和3-甲基-6-氮杂脲嘧是在不断搅拌中先后分批溶解于 DMF中。
步骤(5)中萃取的有机溶剂为乙醇，此处用乙醇萃取分液两次后合并有机相，保护气氛为氮气气氛。
步骤(5)中洗涤需先用超纯水洗，后用盐水洗。
所述步骤(6)中得到的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐中2-(1-哌嗪基)嘧啶与盐酸的比例为1∶1。
所述步骤(4)、(5)、(7)中均采用硫酸钠干燥物质，步骤(1)、(2)、(3)、(6)中为真空干燥。
在本发明的合成步骤中，原料配比和各个反应参数优选的最佳方案由以下具体实施方案给出，得到了纯度和收率最佳的依他匹隆产物。
本发明的合成方法的优势在于：(1)路线反应比较温和，操作基本上是比较常规的操作，没有很多特殊的反应条件；(2)不需要高温高压，或者低温，反应一期也不会要求特殊。本路线的三废较少，对环境没有污染，反应后的溶剂可以回收再利用；(3)本路线的整体收率较高，能很有效的控制成本。同时，发明人通过进一步对制备依他匹隆过程中的原料比值以及其他参数进行了优化，获得了产物纯度和收率相对较高、环保、成本较低、适合工业化生产的依他匹隆的合成方法。
附图说明
【图1】为本发明依他匹隆的合成路线图
【图2】为CD-8的核磁共振H谱图
【图3】为CD-8的核磁共振C谱图
具体实施方式
所有化学品均为分析级，并且在没有任何进一步处理的情况下使用，除了二甲基亚砜(DMSO)需要通过氢化钙(CaH 2)纯化来干燥。通过48小时的搅拌和减压蒸馏，获得无水DMSO。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标的Avance III 500M记录核磁共振(NMR，1H NMR和13CNMR)谱。使用DMSO， DMSO-d6，氯仿-d或氧化氘作为NMR溶剂。通过薄层色谱监测所有反应，并在Silica Gel 60-F254(Mark，Darmstadt)上进行分析TCL。使用Milli-Q水纯化***(Millipore，Milford，MA)生产超纯水。
以下实施例是对本发明的进一步说明阐述，这里所描述的实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明。
实施例1～7的合成反应方程式见图1：
本发明中，所述的过夜除特别声明外，均指10～12h；常温指25～30℃。
实施例1
(1)2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)的合成
氨基盐酸脲50g(0.448mo1)，三氯乙醛68g(0.481mol)，超纯水1L，将上述反应物加入到2L的三颈烧瓶中，混合溶解在水中，加热100℃反应12h；待冷却至室温，抽滤并用超纯水淋洗，得到灰黄色固体39g，经真空干燥得2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)33.9g(0.259mol，产率：57.8％)。
CD-1的谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(s，1H，COOH)，10.93(s，1H，＝CH)， 7.13(s，1H，NH)，6.80(s，1H，NH2)
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)δ164.69(s，1-carboxyl，COOH)，156.21(s， N-urea，O＝CN2)，129.80(s，1-imine，N＝CN)
实施例2
(2)6-氮杂脲嘧啶(CD-2)的合成
称取2-[2-(氨基羰基)亚肼基]33.9g(0.259mol)和氢氧化钠51g(1.275mol)溶于150ml乙二醇中，磁力搅拌80℃油浴反应12h。经冷却水冷却后，加入250ml甲醇，静置12h，经抽滤，溶剂回收，得到41.9g湿产物，溶解于60ml水中，用盐酸调节pH＜3，然后加热到80℃，持续搅拌半小时后，用冰盐水冷却降温至10℃，经抽滤并用超纯水淋洗，真空干燥得到6-氮杂脲嘧啶(CD-2)18g(0.159mol，产率： 61.6％)。
CD-2谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H，NH)，11.95(s，1H，NH)，7.39(s， 1H，CH＝N).
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)：δ157.78(s，1-amide，O＝CN)，149.50(s， N-urea，O＝CN2)，135.92(s，1H，1-imine，N＝CH).
实施例3
(3)2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)的合成
称取6-氮杂脲嘧啶28.5g(0.252mol)溶解于200ml乙酸酐中，140℃下搅拌 10h，经冷却至室温，旋转蒸发回收溶剂，加入甲苯，经抽滤，溶剂回收，固体物质干燥得到2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)33.8g(0.245mol，产率：98.58％).
CD-3谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H，NH)，7.67(s，1H，＝CH)，2.49(s， 3H，CH3)；
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)：δ169.79(s，1-amide，O＝CN)，156.60(s， 1-amide，O＝CN)，146.79(s，N-urea，O＝CN2)，137.61(s，1-imine，N＝CH)，25.81(s，aliphatic，CH3)
实施例4
(4)3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)的合成
3.2gNaH(0.133mo1)在氮气保护和冰浴下被分批溶解在150mlDMF中，称取2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮19g，分批加入，室温下搅拌1小时，加18.5g硫酸二甲酯，室温下反应搅拌过夜，反应完成后，旋转蒸发回收溶剂，将反应混合物加入超纯水中并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到10g中间体，加入1g甲苯-4-磺酸和50ml乙醇，混合均匀后，60℃下搅拌过夜，通过旋转蒸发回收溶剂后，将混合物溶于DCM中，用硫酸钠干燥得到 3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)
CD-4谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(s，1H，NH)，7.48(s，1H，＝CH)，3.12(s， 3H，CH3)
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)δ156.96(s，N-urea，O＝CN2)，149.82(s，1-amide， O＝CN)，134.80(s，1-imine，C＝N)，26.05(q，aliphatic，CH3)
实施例5
(5)2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)的合成
31gNaH(1.292mol)在氮气保护和冰浴下被分批溶解在140mlDMF中，称取3-甲基-6-氮杂脲嘧14g(0.110mol)，分批溶解于DMF中，搅拌1小时后，滴加 1-溴-4-氯丁烷20g，反应在室温下继续过夜，然后将反应混合物加入冰水中并用 EA萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到固体产物2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)- 二酮(CD-5)9g(0.041mol，产率：72％)
CD-5谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H，NH)，3.93-3.90(m，2H，CH2)， 3.68-3.65(m，J＝5.8Hz，2H，CH2)，3.15(s，3H，CH3)，1.81-1.74(dt，J＝6.3，3.3Hz，4H， CH2)
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)δ156.49(s，N-urea，O＝CN2)，149.06(s，1-amide， O＝C-N)，134.34(s，1-imine，N＝CH)，50.68(d，aliphatic，Cl-CH2)，45.31(d，aliphatic， N-CH2)，29.41(s，aliphatic，CH3)，26.84(t，aliphatic，CH2)，25.60(s，aliphatic，CH2).
实施例6
(6)2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD-7)的合成
2-溴嘧啶21g(0.132mo1)、1-Boc-哌嗪35g(0.188mo1)和三乙胺25g(0.247mol) 溶解在100ml乙醇中，在50℃搅拌过夜16小时，反应完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤，得到白色固体4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CD-6)25g (0.095mol，产率：63.1％)；加入50mlEA和50mlHCl/EA(3N)，室温下搅拌16h，最后，将反应混合物过滤后干燥，得到16g产物2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐 (1∶1)(CD-7)(0.080mol，产率：86.48％)。
CD-6的谱图信息为：
1H NMR：(400MHz，Chloroform-d)δ8.31(d，J＝4.8Hz，2H，CH＝)，6.51(t，J＝4.7Hz，1H，CH＝)，3.84-3.77(m，4H，CH2)，3.53-3.46(m，4H，CH2)，1.49(s， 9H，CH3).
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝4.8Hz，2H，CH＝)，6.51(t，J＝4.7 Hz，1H，CH＝)，3.84-3.77(m，4H，CH2)，3.53-3.46(m，4H，CH2)，1.49(s，9H， CH3).
CD-7的谱图信息为：
1H NMR：(400MHz，Deuterium Oxide)δ8.53(dd，J＝5.3，1.0Hz，2H)，7.01(td， J＝5.3，1.0Hz，1H)，4.10-4.02(m，4H)，3.42-3.34(m，4H).
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)δ159.89(s，pyrimidine，N＝CN2)，158.34(s，pyrimidine，N＝CH×2)，111.46(s，pyrimidine，＝CH)，42.57(s，cyclohexane like， N-CH2×2)，40.95(s，cyclohexane like，N-CH2×2).
本发明按实施例6，对参数进行了如表1所述的CD-6合成条件的筛选和优化
| 反应序号 | 碱 | 溶剂 | 温度 | 时间 | 产率 |
| 1 | K2CO3 | THF | RT | 12h | 31.9％ |
| 2 | K2CO3 | DCM | RT | 12h | 29.7％ |
| 3 | K2CO3 | CH3CN | RT | 12h | 33.4％ |
| 4 | K2CO3 | EtOH | RT | 12h | 36.8％ |
| 5 | K2CO3 | H2O | RT | 12h | 21.2％ |
| 6 | Cs2CO3 | EtOH | RT | 12h | 38.9％ |
| 7 | NaOH | EtOH | RT | 12h | 31.4％ |
| 8 | TEA | EtOH | RT | 12h | 47.3％ |
| 9 | Py | EtOH | RT | 12h | 27.3％ |
| 10 | TEA | EtOH | 50℃ | 12h | 61.9％ |
| 11 | TEA | EtOH | reflux | 12h | 60.2％ |
| 12 | TEA | EtOH | 50℃ | 16h | 63.1％ |
| 13 | TEA | EtOH | 50℃ | 24h | 62.8％ |
*如不指出，RT室温均指25℃。
由表1所知，碳酸钾做碱，使用不同溶剂体系，室温下反应12h，对反应溶剂进行了筛选后(反应序号1-5)，发现在乙醇做溶剂的条件下(反应序号4) 能以36.8％的最高产率得到化合物CD-7。确立了以乙醇作为反应溶剂之后，接下来，我们分别以碳酸铯，三乙胺，吡啶做碱，对碱做了筛选(反应序号4，6-9)，得到的结论是以三乙胺做碱的条件下，能得到最高产率为47.3％(反应序号8)。我们尝试升高反应温度提升反应产率，发现在50℃下产率最高61.9％(反应序号10)，继续升温至乙醇回流温度，从薄层色谱监测情况来看，板层会出现一些小杂点，得到产率也会下降为60.2％(反应序号11)。最后，我们尝试延长反应时间后，发现延长反应时间至16小时后，反应的产率可以提高至63.1％(反应序号12)，进一步延长至24小时，收率并无明显的变化(反应序号13)。至此，我们得到了一个无金属催化，温和的，可以大规模生产的合成片段CD-7的合成条件，即以三乙胺做碱，乙醇做溶剂，50℃的反应温度下反应16小时，最终以63.1％的产率得到化合物CD-7(反应序号12)。
实施例7
依他匹隆(CD-8)的合成
称取步骤(5)中的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮 10g(0.046mo1)和碘化钠10g溶解于100ml乙腈，混合物在60℃下搅拌1h，加入步骤 (6)中的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)10g(0.050mol)和碳酸钾20g，50℃下搅拌过夜。反应完成后，将残余物冷却至室温，通过抽滤收集固体物质并用EA淋洗。通过旋转蒸发回收有机相溶剂，将混合物溶于DCM中，用超纯水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，最后，获得所需产物依他匹隆(CD-8)8g，(0.023mol，产率：49.6％)
依他匹隆1H NMR谱图见图2，13C NMR谱图见图3图。
依他匹隆谱图信息：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝4.7Hz，2H，CH＝)，7.58(s，1H， CH＝)，6.61(t，J＝4.7Hz，1H，CH＝)，3.91(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.70(t，J＝5.0Hz， 4H，CH2)，3.16(s，3H，CH3)，2.38(t，J＝5.1Hz，4H，CH2)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H， CH2)，1.69(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，1.50(q，J＝7.7Hz，2H，CH2).
13C NMR：(101MHz，DMSO-d6)δ161.69(s，pyrimidine，N＝CN2)，158.31(s，pyrimidine，N-C＝×2)，156.57(s，N-urea，O＝CN2)，149.06(s，1-amide，-CN＝O)， 134.31(s，1-imide，-C＝N)，110.48(s，pyrimidine，-C＝)，57.84(s，cyclohexane like， N-CH2×2)，53.04(s，cyclohexane like，N-CH2×2)，51.31(s，aliphatic，N-CH2×2)， 43.79(s，aliphatic，N-CH2×2)，26.96(s，aliphatic，CH3)，26.11(s，aliphatic，CH2)， 23.54(s，aliphatic，CH2)。
Claims (10)
1.依他匹隆的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)将氨基脲和三氯乙醛反应，得到2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；
步骤(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]环合制得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；
步骤(3)将6-氮杂脲嘧啶与酰化试剂反应，得到2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；
步骤(4)将得到的2-酰基保护-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮与甲基化试剂进行甲基化反应，反应结束后将产物与酸反应，脱除2-位的酰基保护基团，制得3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；
步骤(5)将3-甲基-6-氮杂脲嘧啶与1-卤代-4-氯丁烷进行N-烷基化反应，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；所述的1-卤代-4-氯丁烷为1-溴-4-氯丁烷或1-碘-4-氯丁烷；
步骤(6)将2-溴嘧啶、其中一个N被保护基团保护的哌嗪在反应溶剂A、碱A下反应，进一步经酸水解，脱除哌嗪N上的保护基团，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)；
步骤(7)将将步骤(5)制得的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)和步骤(6)制得的2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)反应，得依他匹隆(CD-8)。
2.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的氨基脲为氨基盐酸脲；
氨基脲和三氯乙醛摩尔比是0.8∶1～1.2∶1；
反应溶剂为水；反应温度为室温～100℃。
3.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]与碱金属氢氧化物溶解在乙二醇中，80～100℃下搅拌反应10～20h，经冷却至10℃及以下后，加甲醇，静置10～20h，随后用酸调节溶液体系的pH＜3，搅拌反应后降温至10℃及以下后，回收得6-氮杂脲嘧啶CD-2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酰化试剂为酰氯或酸酐；优选为酸酐，进一步优选为乙酸酐；
酰化反应的温度为130～150℃。
5.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，将得到的2-酰基保护的-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保护气氛和冰浴下与碱B溶解于DMF中，室温下搅拌1～2h，随后加甲基化试剂，搅拌反应12h，随后经蒸发溶剂、有机溶剂萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后再与甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，搅拌反应，脱除保护基团，得到3-甲基-6-氮杂脲嘧啶；
所述的碱B为NaH或碳酸铯；
所述的甲基化试剂为碘化钾、硫酸二甲酯或碘甲烷；
所述的酸为甲苯-4-磺酸。
6.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤(5)中，将3-甲基-6-氮杂脲嘧在保护气氛下与碱C溶解于DMF中，搅拌1～2h后，滴加1-卤代-4-氯丁烷，室温下反应10～20h后，经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、纯化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；
所述的碱C为NaH或碳酸铯；
碱C与3-甲基-6-氮杂脲嘧的投加摩尔比为8～15∶1；
1-卤代-4-氯丁烷、CD-4摩尔比为1～2∶1。
7.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的其中一个N被保护基团保护的哌嗪为1-Boc-哌嗪；
所述的碱A为三乙胺、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、Py中的至少一种；
碱A相对于2-溴嘧啶的摩尔比1.5～2.5∶1；
哌嗪相对于2-溴嘧啶的摩尔比1～2∶1；
所述的反应溶剂为乙醇、THF、DCM、CH3CN、H2O中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤(6)中，反应温度为25～80℃；反应时间不低于12H。
9.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，将CD-5和CD-7在碱D和催化剂下反应，得到所述的依他匹隆；
CD-5和CD-7的摩尔比为1∶1～1.2；
作为优选，所述的碱D为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；
作为优选，所述的催化剂为碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵中的至少一种；
作为优选，步骤(7)中，反应溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种；
反应过程的温度为RT～60℃；
反应时间为6～12H。
10.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)将氨基盐酸脲和三氯乙醛溶解在水中，加热反应过夜，经冷却、抽滤、洗涤、干燥，得2-[2-(氨基羰基)亚肼基](CD-1)；
步骤(2)将2-[2-(氨基羰基)亚肼基]与氢氧化钠溶解在乙二醇中，80℃下搅拌过夜，经冷却后，加甲醇，静置过夜，用盐酸调节pH＜3，在80℃下搅拌半小时，用冰盐水冷却降温至一定温度，经抽滤、洗涤、干燥，得6-氮杂脲嘧啶(CD-2)；
步骤(3)将6-氮杂脲嘧啶溶解在乙酸酐中，140℃下搅拌10h，经冷却，蒸发溶剂，加入甲苯，经抽滤、干燥得到2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；
步骤(4)将得到的2-乙酰基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保护气氛和冰浴下与NaH溶解于DMF中，室温下搅拌1小时，加硫酸二甲酯，反应搅拌过夜，经蒸发溶剂、有机溶剂萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩后，与甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，60℃下搅拌过夜，蒸发溶剂，溶于DCM中，经干燥浓缩得到3-甲基-6-氮杂脲嘧啶(CD-4)；
步骤(5)将3-甲基-6-氮杂脲嘧在保护气氛下与NaH溶解于DMF中，搅拌1小时后，滴加1-溴-4-氯丁烷，室温下反应过夜，加冰水，经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、纯化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；
步骤(6)将2-溴嘧啶、1-Boc-哌嗪和三乙胺溶解在乙醇中并在50℃搅拌过夜16小时，经冷却、过滤，得到4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CD-6)，加入EA和HCl/EA，室温下搅拌16h，经过滤、干燥，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)(CD-7)；
步骤(7)将步骤(5)中的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮和碘化钠溶解于乙腈，60℃下搅拌1h，加入步骤(6)中的2-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(1∶1)和碳酸钾，50℃下搅拌过夜；经冷却、抽滤、洗涤、蒸发溶剂后，溶于DCM，经洗涤、干燥、浓缩，得依他匹隆(CD-8)。
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