CN108431016A - 核酸前体药物 - Google Patents

核酸前体药物 Download PDF

Info

Publication number
CN108431016A
CN108431016A CN201680077945.0A CN201680077945A CN108431016A CN 108431016 A CN108431016 A CN 108431016A CN 201680077945 A CN201680077945 A CN 201680077945A CN 108431016 A CN108431016 A CN 108431016A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
adenine
guanine
alkyl
prodrug moieties
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680077945.0A
Other languages
English (en)
Inventor
S·托马斯
P·克鲁彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acker Ryan Treatment Co
Ichorion Therapeutics Inc
Original Assignee
Acker Ryan Treatment Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acker Ryan Treatment Co filed Critical Acker Ryan Treatment Co
Publication of CN108431016A publication Critical patent/CN108431016A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及核苷酸前体药物及所述核苷酸前体药物的药物制剂。本发明还涉及使用本发明的新颖的前体药物的治疗方法。

Description

核酸前体药物
对相关申请引用
本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时专利申请号62/255,829的权益，其内容通过引用被全部并入本文。
发明背景
线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征(MDS)包含一组遗传疾病，所述遗传疾病以受影响的组织和器官中导致呼吸链缺陷的mtDNA含量的严重下降为特征。由于在线粒体核苷酸合成、脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)代谢或mtDNA复制中起作用的核基因中的突变引起的在mtDNA维持中的缺陷，出现MDS。还存在一些具有未知的病理生理学的MDS。
一些示例性的MDS是脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺乏症、胸苷激酶2(TK2)缺乏症、线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺乏症(包含阿尔佩斯-胡滕洛赫尔(Alpers-Huttenlocher)综合征，SANDO综合征，MIRAS等)、MPV17相关肝脑肌病和RRM2B相关肌病。在已知的突变中，存在超过十个已经与MDS相关的基因(TK2，DGUOK，POLG，MPV17，RRM2B，SUCLA2，SUCLG1，TYMP，C10orf2和SAMHD1)。
核苷、脱氧核糖核苷一磷酸(dNMP)、脱氧核糖核苷二磷酸(dNDP)或dNTP的直接补充已经显示出援救MDS的体外模型中的mtDNA耗竭以及在MDS的动物模型体内增加总体存活的能力。然而，核苷、dNMP、dNDP和dNTP作为人类中MDS的实际治疗的药理学前景低。dNMP、dNDP和dNTP上带负电的磷酸根阻止穿过细胞膜的扩散。此外，在达到期望的运动位点之前，细胞内和细胞外的磷酸酶有效地将dNMP、dNDP和dNTP脱磷酸化成碱基核苷。尽管碱基核苷可以经由被动和主动运输机制进入细胞，但是考虑到核苷磷酸化为dNMP是核苷酸合成的限速步骤，并且在许多情况下，MDS患者缺少负责该转变的酶，因此其不能通过自身应对MDS的缺陷。这样的考虑需要高剂量的核苷、dNMP、dNDP或dNTP以潜在地取得治疗益处。
因此，存在对于MDS的新的疗法，并且特别对于可以有效地向线粒体提供dNMP、dNDP或dNTP的疗法的需求。
发明概述
在某些实施方案中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物：
或所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物。在式(I)的结构中：
R1是芳基或杂芳基；
R2和R2’每个独立地是氢、烷基或芳烷基；
R3是烷基或芳烷基；
R4是氢或烷基；或
R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来可以形成杂环；并且
NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶、或核碱基前体药物部分(如腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分、或胸腺嘧啶前体药物部分)。
式(I)的示例性的化合物包含表1中描述的化合物。
本发明还涉及主题化合物的药物组合物，以及在MDS(如脱氧鸟苷激酶(DGUOK)缺乏症、胸苷激酶2(TK2)缺乏症、线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、线粒体DNA聚合酶(POLG)缺乏症(包含阿尔佩斯-胡滕洛赫尔综合征、SANDO综合征、MIRAS等)、MPV17相关肝脑肌病或RRM2B相关肌病)的治疗中；或在治疗与TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2或SAMHD1中的突变有关的线粒体DNA耗竭综合征中使用这些化合物或组合物的方法。
附图简要说明
图1示出本发明的某些化合物在源自患者的成纤维细胞中援救mtDNA耗竭的能力的研究结果。
发明的详细描述
在某些实施方案中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物：
以及所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中：R1是芳基或杂芳基；R2和R2’每个独立地是氢、烷基或芳烷基；R3是烷基或芳烷基；R4是氢或烷基；或R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来可以形成杂环；并且NT是核碱基(如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶)，或核碱基前体药物部分(如腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分、或胸腺嘧啶前体药物部分)。
在式(I)的一些实施方案中，NT是具有下列结构的鸟嘌呤前体药物部分：
其中R5是烷基或芳烷基。在一些实施方案中，NT是具有下列结构的胸腺嘧啶前体药物部分：
其中R5是烷基或芳烷基。在一些优选的实施方案中，NT是具有下列结构的部分：
在式(I)的一些实施方案中，NT是核碱基(如天然核碱基)。在一些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤。在其他这样的实施方案中，NT是鸟嘌呤。在另外其他这样的实施方案中，NT是胞嘧啶。在其他这样的实施方案中，NT是胸腺嘧啶。
在式(I)的一些实施方案中，R1是C6-C20芳基或5-20原子杂芳基(如苯基、萘基、或4-氟代苯基)。在一些优选的实施方案中，R1是萘基。在其他优选的实施方案中，R1是苯基。
在式(I)的一些实施方案中，R2和R2’每个独立地选自氢、C1-C6烷基、或C7-C16芳烷基、或天然氨基酸侧链。在一些实施方案中，R2选自氢或C1-C6烷基。在一些优选的实施方案中，R2是氢、甲基、异丙基、或苄基，最优选甲基。在其他优选的实施方案中，R2是天然氨基酸侧链。在一些优选的实施方案中，R2’是甲基。在其他优选的实施方案中，R2’是H。
在式(I)的一些实施方案中，R2连接的碳处于S-构型。在其他实施方案中，R2连接的碳处于R-构型。在一些实施方案中，R2连接的碳处于D-构型。在某些优选的实施方案中，R2连接的碳处于L-构型(即，R2被排列处于L-构型)。根据这些实施方案，可以如上文或下文描述选择式(1)中变量的剩余部分。
在式(I)的一些实施方案中，R3选自C1-C6烷基或C7-C16芳烷基，如C1-C6烷基或C7-C11芳烷基。在一些优选的实施方案中，R3是氢、甲基、异丙基、新戊基、或苄基。
在式(I)的一些实施方案中，R4选自氢或C1-C6烷基，如氢或C1-C3烷基，例如，甲基、乙基、丙基、或异丙基。在一些优选的实施方案中，R4是甲基。在其他优选的实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来形成5-10原子杂环，如5原子杂环。在一些优选的实施方案中，R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来形成吡咯烷环，例如，如在脯氨酸中。
在式(I)的一些实施方案中，R5选自C1-C6烷基或C7-C16芳烷基，如C1-C6烷基或C7-C11芳烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、或苄基。在一些优选的实施方案中，R5是乙基。在一些优选的实施方案中，R5是甲基。
在某些实施方案中，本发明提供具有式(Ia)的结构的化合物：
以及所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中：R1是芳基或杂芳基；R2是氢、烷基或芳烷基；R3是烷基或芳烷基；R4是氢或烷基；并且NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶。
在式(Ia)的进一步的实施方案中，R1是苯基、萘基、或4-氟代苯基；R2是甲基并且R2连接的碳处于L-构型；R3是甲基、苄基、或异丙基；或R4是氢。在进一步的实施方案中，R1是苯基、萘基、或4-氟代苯基；R2是甲基并且R2连接的碳处于L-构型；R3是甲基、苄基、或异丙基；并且R4是氢。在一些优选的实施方案中，R1是萘基。在一些优选的实施方案中，R1是苯基。
在某些实施方案中，本发明涉及表1中描述的结构的化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐和前体药物。
表1
在式(I)的一些优选的实施方案中，化合物是化合物1017：
或化合物1017的药学上可接受的盐。
在式(I)或式(Ia)的一些优选的实施方案中，化合物是化合物15：
这些化合物是dNMP的前体药物，并且可以被用于治疗MDS，或用于dNMP前体药物、或dNMP自身在疾病的治疗中有用的任何其他目的。
考虑到这些化合物的计算的log P(辛醇-水分配)、log S(在水中的溶解度)和TPSA(总极性表面面积)值全部表明其将有效地穿过细胞膜并且容易地被溶解在生物流体中，这些化合物被预期具有期望的物理化学性质。那些计算的值在表2中被给出。
表2
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是表1的化合物的前体药物，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯形式存在，或存在于母体化合物中的羧酸以酯形式存在。在某些这样的实施方案中，前体药物在体内被代谢成活性母体化合物(例如，酯被水解为相应的羟基或羧酸)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以在一种对映异构体中被富集。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的ee、40％的ee、50％的ee、60％的ee、70％的ee、80％的ee、90％的ee、或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有多于一个立构中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以在一种或更多种非对映异构体中被富集。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的de、40％的de、50％的de、60％的de、70％的de、80％的de、90％的de、或甚至95％或更大的de。
在某些实施方案中，本发明涉及用式(I)或(Ia)的化合物，或选自表1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，方法包括向有需要的患者施用化合物。在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的(例如，选自表1的化合物的)一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。在某些实施方案中，在一种对映异构体中富集的化合物大体上没有其他对映异构体，其中大体上没有意为，例如在组合物或化合物混合物中，相比于其他对映异构体的量，讨论中的物质占少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则称含有98mol百分比的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的(例如，选自表1的化合物的)一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种非对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。
在某些实施方案中，本发明涉及用选自表1的化合物，或选自表1的化合物的药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的(例如，选自表1的化合物的)一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。在某些实施方案中，在一种对映异构体中富集的化合物大体上没有其他对映异构体，其中大体上没有意为，例如，在组合物或化合物混合物中，相比于其他对映异构体的量，讨论中的物质占少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则称含有98mol百分比的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的(例如，选自表1的化合物的)一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种非对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。
在某些实施方案中，本发明提供适用于在人类患者中使用的药物制剂，所述药物制剂包括上文示出的任何化合物(例如，本发明的化合物，如式(I)或(Ia)的化合物，或选自表1的化合物)，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可以用于在治疗或预防如本文所描述的病况或疾病中使用。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适用于在人类患者中使用。
任何上述结构的化合物可以被用于制造用于本文所公开的任何疾病或病况的治疗的药物中。
定义
术语“酰基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)-(优选地烷基C(O)-)表示的基团。
术语“酰胺基”是本领域公认的，并且指用酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如，由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)O-(优选地烷基C(O)O-)表示的基团。
术语“烷氧基”指具有连接于其的氧的烷基基团(优选地低级烷基基团)。代表性的烷氧基基团包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”指用烷氧基基团取代的烷基基团，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所使用的，术语“烯基”指含有至少一个双键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”两者，其中后者指具有代替烯基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个双键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如下文所讨论的被预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期烯基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。
“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链的或支链的非芳族烃。典型地，除非另有限定，直链的或支链的烷基基团具有从1个至约20个碳原子，优选从1至约10个。直链的和支链的烷基基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基基团也被称作“低级烷基”基团。
此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的，术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包含“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，其中后者指具有代替烃骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如未另作规定，则这样的取代基可以包含，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，烃链上被取代的部分可以自身被取代(如果适当)。例如，被取代的烷基的取代基可以包含氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包含膦酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包含硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基基团，以及醚类、烷基硫代、羰基(包含酮类、醛类、羧化物和酯类)、-CF3、-CN等的被取代的或未被取代的形式。示例性的被取代的烷基在下文被描述。可以用烷基、烯基、烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等进一步取代环烷基。
当与化学部分，如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基联合使用时，术语“Cx-y”意味着包含在链中含有从x个至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”指被取代的或未被取代的饱和烃基团(包含链中含有从x个至y个碳的直链烷基基团和支链烷基基团，所述直链烷基基团和支链烷基基团包含卤代烷基基团，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等)。当基团在末端位置时，C0烷基表示氢，如果基团在内部，则C0烷基表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团，所述被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团在长度和可能的取代基方面类似于上文所描述的烷基，但是分别含有至少一个双键或三键。
如本文所使用的，术语“烷基氨基”指用至少一个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所使用的，术语“烷基硫代”指用烷基基团取代的硫醇基团，并且可以由通式烷基S-表示。
如本文所使用的，术语“炔基”指含有至少一个三键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”两者，其中后者指具有代替炔基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个三键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如上文所描述的预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期炔基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。
如本文所使用的，术语“酰胺”指基团
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或两个R10与两个R10连接的N原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且指未被取代的和被取代的胺及其盐两者，例如，可以由下式表示的部分：
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或两个R10与两个R10连接的N原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
如本文所使用的，术语“氨基烷基”指用氨基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“芳基”包含被取代的或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是5-元至7-元环，更优选地，6-元环。术语“芳基”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基基团包含苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且指下列基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基基团(如烷基基团)，或R9和R10与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
如本文所使用的，术语“碳环”和“碳环的”指饱和的或不饱和的环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包含芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包含环烷烃环(其中全部碳原子是饱和的)和环烯烃环(所述环烯烃环含有至少一个双键)两者。“碳环”包含5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。碳环包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的碳环”指双环碳环，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的碳环中的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。在示例性的实施方案中，芳族环(例如，苯基)可以被稠合至饱和的或不饱和的环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)。化合价允许的饱和的双环、不饱和的双环和芳族双环的任何组合被包含在碳环的定义中。示例性的“碳环”包含环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合的碳环包含十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够承载氢原子任何一个或更多个位置被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包含单环和双环。典型地，除非另外限定，单环环烷基基团具有从3个至约10个碳原子，更典型地，3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。环烷基包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的环烷基”指双环环烷基，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或更多个双键的环烃。
如本文所使用的，术语“碳环基烷基”指用碳环基团取代的烷基基团。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OCO2-R10，其中R10表示烃基基团。
如本文所使用的，术语“羧基”指由式-CO2H表示的基团。
如本文所使用的，术语“酯”指基团-C(O)OR10，其中R10表示烃基基团。
如本文所使用的，术语“醚”指通过氧连接至另一烃基基团的烃基基团。相应地，烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包含，但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包含“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所使用的，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”意为卤素，并且包含氯代、氟代、溴代和碘代。
如本文所使用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指用杂芳基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和的或不饱和的链，其中没有两个杂原子是邻接的。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包含被取代的或未被取代的芳族单环结构(优选地5-至7-元环，更优选地5-至6-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子(优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子)。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或芳环基。杂芳基基团包含，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所使用的，术语“杂原子”意为不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指被取代的或未被取代的非芳族环结构(优选地3-至10-元环，更优选地3-至7-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子，优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基，和/或杂环基。杂环基基团包含，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所使用的，术语“杂环基烷基”指用杂环基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“烃基”指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子被键合，并且通常具有至少一个碳-氢键以及主要的碳骨架，但是可以可选地包含杂原子的基团。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本申请的目的的烃基，但是取代基如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧，而非碳被连接)不是用于本申请的目的的烃基。烃基基团包含，但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所使用的，术语“羟烷基”指用羟基基团取代的烷基基团。
当与化学部分(如，酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)联合使用时，术语“低级”意为包含其中在取代基中有十个或更少的非氢原子(优选地六个或更少)的基团。例如，“低级烷基”指含有十个或更少的碳原子(优选地六个或更少)的烷基基团。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论其单独出现或与其他取代基结合出现，如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在芳烷基的情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基基团内的原子不被计算)。
术语“天然氨基酸”指二十种天然氨基酸中的一种：丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸。如本文所使用的，术语“天然氨基酸”包含全部立体异构体，如D-立体异构体和L-立体异构体。术语“天然氨基酸侧链”指二十种天然氨基酸上的侧链中的一个，即，α-碳上的取代基，或在脯氨酸的情况下，连接α-碳和氨基基团的丙烯部分。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接的环共有的，例如，环是“稠合的环”。多环的环中的每个可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有从3个至10个原子，优选地从5个至7个。
术语“甲硅烷基”指具有连接至其的三个烃基部分的硅部分。
术语“被取代的”指具有代替骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的部分。将被理解的是，“取代”或“用……取代”包含这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价以及取代导致稳定的化合物(例如，所述化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消去等)的隐含附带条件。如本文所使用的，术语“被取代的”被预期包含有机化合物的全部允许的取代基。在更广泛的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环的和环状的取代基，支链的和非支链的取代基，碳环的和杂环的取代基，芳族的和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或更多个，并且可以是相同或不同。为了本发明的目的，杂原子，如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文描述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包含本文描述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，取代基可以自身被取代(如果合适)。除非明确声明为“未被取代的”，本文对化学部分的提及被理解为包含被取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含被取代的变体和未被取代的变体两者。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OSO3H或基团-OSO3H的药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且指由下列通式表示的基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基(如烷基)，或R9和R10与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)-R10，其中R10表示烃基。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且指基团SO3H或基团SO3H的药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)2-R10，其中R10表示烃基。
如本文所使用的，术语“硫代烷基”指用硫醇基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“硫酯”指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烃基。
如本文所使用的，术语“硫醚”相当于醚，其中用硫代替氧。
术语“脲”是本领域公认的，并且可以由下列通式表示
其中R9和R10独立地表示氢或烃基(如烷基)，或任一出现的R9与R10和介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
“保护基团”指当连接至分子中的反应性官能团时，掩蔽、降低或阻碍官能团的反应性的原子的基团。典型地，在合成过程中，根据需要，保护基团可以选择性地被移除。保护基团的实例可以在Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3rdEd.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison et al.,Compendium of Synthetic OrganicMethods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY中被发现。代表性的氮保护基团包含，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的烃基保护基团包含，但不限于，其中烃基基团被酰化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、乙二醇醚，如亚乙基二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
如本文所使用的，“预防”紊乱或病况的治疗剂指化合物，在统计样品中，相对于未经处理的对照样品，所述化合物减少经处理的样品中的紊乱或病况的发生，或相对于未经处理的对照样品，延迟紊乱或病况的一种或更多种症状的发作或降低紊乱或病况的一种或更多种症状的严重程度。例如，预防癫痫的化合物可以降低癫痫发作的频率和/或降低癫痫发作的严重程度。
术语“治疗”包含预防疾病的治疗和/或治疗性的治疗。术语“预防疾病的或治疗性的”治疗是本领域公认的，并且包含向宿主施用主题组合物中的一种或更多种。如果在有害的病况(例如，宿主动物的疾病或其他有害的状态)的临床表现之前施用，则治疗是预防疾病的(即，其保护宿主免于发展有害的病况)，而如果其在有害病况的表现之后被施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减低、减轻或稳定现有的有害病况或其副作用)。
短语“联合施用”和“被联合地施用”指两种或更多种不同的治疗化合物的任何形式的施用，使得当先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时，第二种化合物被施用(例如，两种化合物在患者中是同时有效的，其可以包含两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以以相同的剂型或以单独的剂型伴随地或顺序地被施用。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内相互被施用。因此，接受这样的治疗的个体可以从不同的治疗化合物的组合效果受益。
术语“前体药物”意图包含在生理条件下转化成为本发明的治疗活性剂的化合物(例如，选自表1的化合物)。用于制造前体药物的常用方法包含在生理条件下被水解以显露期望的分子的一个或更多个选择的部分。在其他实施方案中，前体药物通过宿主动物的酶活性被转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇类或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选的前体药物。在某些实施方案中，在上文所描述的剂型中的选自表1的化合物中的一些或全部可以用相应的合适的前体药物代替，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯形式存在，或存在于母体化合物中的羧酸以酯形式存在。
脱氧核苷酸前体药物的应用
在一些实施方案中，本发明提供治疗患有MDS的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物。在一些实施方案中，MDS选自DGUOK缺乏症、TK2缺乏症、MNGIE、POLG缺乏症、阿尔佩斯-胡滕洛赫尔综合征、SANDO综合征、MIRAS、MPV17相关肝脑肌病、或RRM2B相关肌病。在一些实施方案中，MDS是RRM2B相关肌病。在一些实施方案中，MDS与TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、或SAMHD1中的突变有关。在一些实施方案中，MDS具有未知的病理生理学。
在一些实施方案中，本发明的dAMP和dGMP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗DGUOK缺乏症。
在一些实施方案中，本发明的dAMP和dGMP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗DGUOK缺乏症。
在其他实施方案中，本发明的dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是胞嘧啶或胸腺嘧啶的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗TK2缺乏症。
在其他实施方案中，本发明的dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是胞嘧啶或胸腺嘧啶、或胞嘧啶前体药物部分或胸腺嘧啶前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗TK2缺乏症。
在某些实施方案中，本发明的dCTP前体药物(即，其中NT是胞嘧啶的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗MNGIE。
在某些实施方案中，本发明的dCTP前体药物(即，其中NT是胞嘧啶或胞嘧啶前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗MNGIE。
在一些实施方案中，本发明的dAMP、dGMP、dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗POLG缺乏症。在某些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤或鸟嘌呤。
在一些实施方案中，本发明的dAMP、dGMP、dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶、或腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分或胸腺嘧啶前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗POLG缺乏症。在某些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分。
在一些实施方案中，本发明的dAMP和dGMP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗MPV17。在某些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤或鸟嘌呤。
在一些实施方案中，本发明的dAMP、dGMP、dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶、或腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分或胸腺嘧啶前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗与SAMDH1中的突变有关的线粒体DNA耗竭综合征。在某些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶。
在一些实施方案中，本发明的dAMP、dGMP、dCTP和dTTP前体药物(即，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶、或腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胞嘧啶前体药物部分或胸腺嘧啶前体药物部分的式(I)或(Ia)的化合物)可以被用于治疗与RR2MB中的突变有关的线粒体DNA耗竭综合征。在某些这样的实施方案中，NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶。
药物组合物
本发明的组合物和方法可以被采用以治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用至动物(如人)时，组合物或化合物优选地作为药物组合物被施用，所述药物组合物包括，例如，本发明的化合物或药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域周知的，并且包含，例如，水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或载体(vehicle)(如乙二醇、丙三醇、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，规避通过上皮屏障的运输或扩散的途径(如注射或植入))时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。赋形剂可以被选择，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或更多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是以剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重建的亲液胶体、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于透皮递送***中，例如，皮肤贴剂。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液(如滴眼剂)中。
药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的剂，所述生理学上可接受的剂起作用例如以稳定、增加溶解度或以增加化合物(如本发明的化合物)的吸收。这样的生理学上可接受的剂包含，例如，碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送***或自微乳化药物递送***。药物组合物(制剂)也可以是可以被并入其中(例如，本发明的化合物)的脂质体或其他聚合物基质。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。
本文中采用短语“药学上可接受的”以指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与剂型的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物剂型中采用的其他无毒相容物质。
可以通过很多施用途径中的任何一种将药物组合物(制剂)施用至受试者，所述施用途径包含，例如，口服地(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的兽用顿服药、片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；***地、直肠地或***地(例如，作为***栓剂、乳膏或泡沫)；肠胃外地(包含肌内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如作为无菌溶液或混悬液)；鼻地；腹膜内地；皮下地；经皮地(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部地(例如，作为施加至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地被溶解或被悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中，以及在这些专利所引用的专利中找到。
剂型可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，此量将在从约1％至约99％的活性成分变动，优选地从约5％至约70％，最优选地从约10％至约30％。
制备这些剂型或组合物的方法包含使活性化合物(如本发明的化合物)与载体以及可选的一种或更多种助剂结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成型(如果必要的话)而制备剂型。
适合于口服施用的本发明的剂型可以是下列形式：胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用风味基质，通常是蔗糖和***胶或黄芪胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和***胶))和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂被施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列中的任何混合：(1)填充剂或增容剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸)；(2)粘合剂(如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶)；(3)湿润剂(如丙三醇)；(4)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠)；(5)溶液阻滞剂(如石蜡)；(6)吸收加速剂(如季铵化合物)；(7)润湿剂(如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；(8)吸收剂(如高岭土和膨润土)；(9)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)；(10)络合剂(如改性的或未改性的环糊精)；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂情况下，药物组合物也可以包括缓冲剂。使用这样的赋形剂(如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)，也可以将相似类型的固体组合物用作软填充的和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
可以可选地用一种或更多种助剂通过压缩或模塑制造片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制造模制片剂。
药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可以可选地被刻划或制备有包衣和壳(如肠溶衣以及其他药物配制领域中公知的包衣)。使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体，它们也可以被配制以便提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂被灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用之前即刻溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以可选地含有乳浊剂，并且可以是可选地以延迟的方式仅在或优先地在胃肠道的某个部分释放一种或多种活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实例包含聚合物和蜡。活性成分也可以是具有上述赋形剂中的一种或更多种(如果适当)的微囊化的形式。
对口服施用有用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、用于重建的亲液胶体、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(如，例如，水或其他溶剂、环糊精及其衍生物)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、丙三醇、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。
除惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包含佐剂(如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。
除活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂(如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物)。
用于直肠、***或尿道施用的药物组合物的剂型可以以栓剂的形式存在，所述栓剂可以通过将一种或更多种活性化合物与一种或更多种适合的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制备，并且所述栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或***腔中融化并且释放活性化合物。
用于施用至口的药物组合物的剂型可以以漱口药、或口腔喷雾剂、或口腔软膏的形式存在。
可替代地或附加地，组合物可以被配制用于经由导管、支架、线或其他管腔内装置递送。经由这样的装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可以是特别有用的。
适合于***施用的剂型也包含含有本领域已知适当的这样的载体的***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂剂型。
用于局部施用或经皮施用的剂型包含粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可以含有赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物)。
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)。喷雾剂可以附加地含有通常的推进剂(如氯氟代烃和挥发性的未被取代的烃类(如丁烷和丙烷))。
经皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制递送至身体的额外的优势。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中被制造。吸收强化剂也可以被用于增加化合物穿过皮肤的通量。这样的通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中被控制。
眼用剂型、眼用软膏、粉剂、溶液等也被预期在本发明的范围内。美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中描述了示例性的眼用剂型，其内容通过引用被并入本文。若需要，液体眼用剂型具有类似于泪液、眼房水或玻璃体液的性质，或与这样的流体相容。优选的施用途径是局部性施用(例如，局部施用(如滴眼剂或经由植入物施用))。
如本文所使用的，短语“肠胃外施用”和“肠胃外地被施用”意为不同于肠和局部施用的通常通过注射的施用模式，并且包含(不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网腹下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适合于肠胃外施用的药物组合物包括与一种或更多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或无菌粉剂组合的一种或更多种活性化合物，所述无菌粉剂可以仅在使用之前被重构为无菌可注射溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶解物或悬浮剂或增稠剂，所述溶解物使剂型与预期接受者的血液等渗。
可以被用在本发明的药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过保持对分散体而言所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂(如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保预防微生物的作用。将等渗剂(如糖、氯化钠等)包含在组合物内也可以是期望的。此外，可以通过包含延迟吸收的剂(如单硬脂酸铝和明胶)引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望的是减缓来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液完成。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，所述溶解速率转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟的吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体(vehicle)中完成。
通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化的基质而制造可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库可注射剂型。
为了用于本发明的方法中，活性化合物可以自身被给与或作为药物组合物被给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
也可以通过可再充电的或可生物降解的装置提供引入方法。近年来已经开发和体内测试了各种缓慢释放聚合物装置，以用于药物(包含蛋白质生物药剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包含水凝胶)(包含可生物降解的聚合物和不可降解的聚合物两者)可以被使用以形成用于在特定靶标位点的化合物的持续释放的植入物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现对于特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者无毒。
选择的剂量水平将取决于各种因素，所述因素包含被采用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，正在被采用的一种或多种特定化合物的***率，治疗持续时间，与被采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和在先病史，以及医学领域中公知的类似因素。
本领域中具有普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需要的药物组合物的治疗有效的量。例如，医师或兽医可以起始于处于低于为实现期望的治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效的量”意为足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效的量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史变化。影响有效的量的其他因素可以包含，但不限于，患者病况的严重程度、正在被治疗的紊乱、化合物的稳定性、以及(若需要)与本发明的化合物一起被施用的另一类型的治疗剂。较大的总剂量可以通过药剂的多次施用被递送。确定功效和剂量的方法对本领域技术人员是已知的(Isselbacher et al.(1996)Harrison'sPrinciples of Internal Medicine 13 ed.,1814-1882，其通过引用被并入本文)。
通常，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合的日剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将通常取决于如上所述的因素。
若需要，活性化合物的有效日剂量可以作为被单独施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量可选地以单位剂量形式在全天以适当的时间间隔被施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天两次或三次被施用。在优选的实施方案中，活性化合物将每天一次被施用。
接受此治疗的患者是任何有需要的动物，所述动物包含灵长类动物(特别是人)和其他哺乳动物(如马、牛、猪和羊)；以及通常的家禽和宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。
本发明包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物(如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等)存在。也可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的或对于这样的溶剂是外来的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、隔离剂、包覆剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂(如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)；(2)油溶性抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等)；以及(3)金属-螯合剂(如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等)。
在某些实施方案中，本发明涉及用于通过制造本发明的化合物的剂型、或本文所描述的试剂盒进行制药事务，以及向保健服务提供者推销使用用于治疗或预防本文所描述的任何疾病或病况的剂型或试剂盒的益处的方法。
示例
通过参考下列实施例，将更容易理解现在正在被概括描述的本发明，所述实施例仅是为了阐明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包含，并不意图限制本发明。
实施例
实施例1：合成方案(方法A)
化合物12的制备的一般过程
异丙基((((2R,3S,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
向在-78℃的二氯甲烷(250mL)中的化合物1001(25.0g，118.5mmol，1.0当量)的溶液添加二氯甲烷(250mL)和TEA(18mL，130.3mmol，1.1当量)中的4-硝基苯酚(16.5g，118.5mmol，1.0当量)的溶液。将反应混合物加温至室温，搅拌1h，并且冷却至0℃。添加二氯甲烷(250mL)中的化合物1003(19.9g，118.5mmol，1.0当量)和三乙胺(34.5mL，248.9mmol，2.1当量)的溶液。将混合物加温至室温，搅拌2h，并且用水(500mL)急冷。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上(Et2O/EtOAc＝2/1)纯化粗产物，以产生为无色油的化合物1004(25.0g，52％)。LC-MS：409.2[M+H]+，预期409.11，1H NMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(ddd，J＝15.9，12.9，5.1Hz，4H)，7.27-7.08(m，3H)，4.98(m，1H)，4.36-4.16(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.15(m，6H)。
向在0℃的THF(7.5mL)和NMP(30mL)中的化合物1005(2.6g，9.8mmol，1.0当量)的溶液添加1.0M t-BuMgCl(14.8mL，14.7mmol，1.5当量)。在0℃搅拌混合物0.5h，并且添加THF(10mL)中的化合物1004(3.0g，7.35mmol，0.75当量)的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌过夜。添加NH4Cl的饱和的水溶液(30mL)并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取有机相。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物两次(DCM-DCM/MeOH＝15/1)，以提供为白色固体的化合物12(600mg，17％，纯度＞95％)。
根据方法A中描述的一般过程经由用适当的脱氧核苷碱基替代4-硝基苯酚离去基团制备下列化合物。
实施例1：合成方案(方法B)
化合物1017的制备的一般过程
异丙基((((2R,3S,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
向在-20℃的MeOH(200mL)中的化合物1005(3.0g，11.2mmol，1.0当量)的溶液添加过量的CH2N2醚化物并且搅拌4h。通过LCMS监测反应。浓缩、用MeOH研磨并且过滤产生的混合物。浓缩滤液以提供为白色粉末的粗化合物1015(2.5g，79％)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。向在0℃的THF(6mL)和NMP(25mL)中的化合物1016(2.0g，4.37mmol，1.0当量)的溶液添加1.0M t-BuMgCl(6.55mL，6.55mmol，1.5当量)。在0℃搅拌混合物0.5h并且添加THF(8mL)中的化合物1015(2.5g，8.9mmol，2.04当量)的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌16h。添加NH4Cl的饱和水溶液(25mL)，并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取有机相。在硫酸钠上干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并且通过制备型HPLC纯化以提供为白色固体的化合物1017(158mg，6％，纯度＞95％)。LCMS：m/z(ESI+)601.3[M+1]+，预期601.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝6.4Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，6.44(d，J＝2.4Hz，2H)，6.23-6.13(m，2H)，5.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.84-4.73(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.98(s，3H)，3.93-3.76(m，1H)，2.61-2.47(m，1H)，2.25-2.13(m，1H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.09-1.03(m，6H)。
实施例1：合成方案(方法C)
化合物1023的制备的一般过程
新戊基((((2R,3S,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
在氮气气氛下，向在0℃的DCM(100mL)中的化合物1018(10g，52.8mmol，1.0当量)和新戊醇(5.58g，63.4mmol，1.2当量)的混合物添加DMAP(0.64g，5.28mmol，0.1当量)和EDCl.HCL(15.2g，79.3mmol，1.5当量)。将反应混合物加温至室温并且搅拌16h。通过TLC监测反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上(Et2O/EtOAc＝30:1)纯化剩余物，以产生为无色油的化合物1019(12.5g，91％)。
将HCl/EtOAc溶液(2M，50mL，100mmol)中的化合物1019(6.16g,23.8mmol,1.0当量)的溶液在室温搅拌1h。通过1H NMR监测反应。在减压下浓缩混合物以产生为白色粉末的化合物1020(4.42g，95％)。
向在0℃的DCM(10mL)中的化合物1020(1.0g，5.1mmol，1.0当量)、化合物1021(3.7g，10.2mmol，2.0当量)的混合物添加三乙胺(2.23mL，16.1mmol，3.15当量)。将反应混合物加温至室温并且搅拌2h。通过TLC监测反应。然后用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上(Et2O/EtOAc＝50:1-30:1-1:1)纯化剩余物，以产生为白色固体的化合物1022(650mg，26％)。
向在0℃的THF(2.77mL)和NMP(8.32mL)中的化合物1022(660mg，1.36mmol，1.0当量)的溶液添加1.0M t-BuMgCl(4.09mL，4.08mmol，3.0当量)。在0℃搅拌混合物0.5h并且添加THF(2.77mL)中的化合物1005(726mg，2.72mmol，2.0当量)的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌16h。通过LCMS监测反应。添加NH4Cl的饱和水溶液(5mL)并且用EtOAc(2×10mL)萃取有机相。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供为白色粉末的1023(100mg，12％，纯度＞95％)。LCMS：m/z(ESI+)615.4[M+H]+，预期615.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(t，J＝9.6Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.78-7.56(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，6.43(d，J＝4.0Hz，2H)，6.23-6.16(m，1H)，6.13-6.09(m，1H)，5.40(t，J＝4.4Hz，1H)，4.38-4.22(m，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.98-3.87(m，2H)，3.74-3.71(m，1H)，3.70-3.59(m，1H)，2.48-2.33(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.25-1.22(m，3H)，0.82(s，9H)。
实施例1：合成方案(方法D)
化合物14的制备的一般过程
苄基((((2R,3S,5R)-5-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
在0℃搅拌DCM(120mL)中的化合物1024(10.0g，46.5mmol，1.0当量)、化合物1021(33.8g，93mmol，2.0当量)和TEA(13.5mL，97.7mmol，2.1当量)的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌2h。通过LCMS监测反应。用水(250mL)急冷产生的混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上(Et2O/EtOAc＝2/1)纯化粗产物以产生为无色油的化合物1025(14g，59％)。
向在0℃的THF(15mL)和NMP(60mL)中的化合物1025(5.0g，9.88mmol，1.0当量)的溶液添加1.0M t-BuMgCl(14.8mL，14.8mmol，1.5当量)。在0℃搅拌混合物0.5h并且添加在THF(8mL)中的化合物7a(1.98g，7.41mmol，0.75当量)的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌16h。添加NH4Cl的饱和水溶液(60mL)并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取有机相。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供为白色固体的化合物14(180mg，3％，纯度＞95％)。LCMS：m/z(ESI+)635.3[M+H]+，预期635.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.45-7.36(m，2H)，7.28(s，5H)，6.43(s，2H)，6.29-6.22(m，1H)，6.12(t，J＝6.0Hz，1H)，5.40(d，J＝4.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝12.4，12.4Hz，2H)，4.38-4.32(m，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.01-3.93(m，2H)，2.48-2.39(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.24-1.20(m，6H)。
实施例2：LogP(pH 11.0)测定和Caco-2渗透性测定
根据跟随有LC/MS/MS分析的微型化的1-辛醇/缓冲液摇瓶法进行Log P测定。测试化合物被制备为溶解在100％DMSO中的10mM的溶液。将测试化合物(在DMSO中10mM；2μL/孔)和QC样品(在DMSO中10mM；2μL/孔)以一式两份从存储管转移至96孔聚丙烯排管。缓冲液被制备为在pH 11.0的具有1％的DMSO的80mM磷酸盐、80mM硼酸盐和80mM醋酸盐溶液。向每个孔添加缓冲液饱和的1-辛醇(149μL/孔)和1-辛醇饱和的缓冲液(149μL/孔)。在室温下，将每个管侧着用力混合3分钟并且然后以880rpm的速度竖立振荡1小时。以2500rpm离心管2分钟。用内标溶液以20的系数稀释缓冲液层样品，并且用内标溶液以200的系数稀释1-辛醇层。使用三级四极质谱仪进行样品分析。通过稀释系数和通过参考内标校正峰面积，并且经校正的峰面积的比例被用于计算结果(Log P值)。数据分析-使用下列公式计算每个化合物的Log P值：
结果在表3中显示。
Caco-2渗透性测定进行如下。
将从ATCC购买的Caco-2细胞以1×105细胞/cm2接种在96孔BD***板中的聚乙烯膜(PET)上，并且每隔4～5天更新培养基直到第21至第28天用于融合细胞单层形成。
研究中的转运缓冲液是在pH 7.40±0.05具有10mM HEPES的HBSS。在存在或不存在30μM新生霉素(BCRP抑制剂)、维拉帕米(verapamil)(Pgp抑制剂)或GF120918(BCRP/Pgp抑制剂)的情况下，测试化合物以2μM被一式两份的双向测试。在存在或不存在外排抑制剂的情况下，E3S对照以5μM被一式两份双向测试，而在不存在外排抑制的情况下，非诺特罗(fenoterol)和***(propranolol)对照以2μM沿A至B方向被一式两份测试。最终DMSO浓度被调整至小于1％。在37±1℃、5％CO2、饱和湿度、无振荡的情况下，将板在CO2培养箱中孵育120分钟。将全部样品与含有内标的乙腈混合，并且在4000rpm离心20min。随后，用100μL蒸馏水稀释100μL的上清液溶液，用于LC/MS/MS分析。使用被分析物/内标的峰面积比，通过LC/MS/MS定量初始溶液、给予溶液(donor solution)和接收溶液中测试化合物和对照化合物的浓度，并且测量荧光黄(Lucifer yellow)通过单层细胞的渗透以评估细胞完整性。
使用下列公式计算表观渗透系数Papp(cm/s)：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×C0)，
其中dCr/dt是接收室中化合物的累积浓度作为时间的函数的斜率(μM/s)；Vr是接收室中的溶液体积(0.075mL在肠腔侧(apical side)，0.25mL在基底侧(basolateralside))；A是用于转运的表面积(即对于单层细胞的面积0.0804cm2)；并且C0是给予室(donorchamber)中的初始浓度(μM)。
使用下列公式计算回收率：
％回收＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)，
其中Vd是给予室中的体积(0.075mL在肠腔侧，0.25mL在基底侧)；并且Cd和Cr分别是给予室和接收室中转运化合物的最终浓度。结果在表3中显示。
表3-选定化合物的Log P和Caco-2数据
a存在外排抑制剂，b回收率＜2％
实施例3：dNMP前体药物在患有DGUOK缺乏症的源自患者的成纤维细胞中援救 mtDNA耗竭
如在Buchaklian et.al.,Molecular Genetics and Metabolism,2012,107,92-94中描述的，使用含有导致严重的新生儿肝脑发病表现和mtDNA耗竭的DGUOK剪接变体c.592-4_c.592-3delTT和c.677A>G(p.H226R)的源自患者的成纤维细胞系10028。在含有具有10％FBS外加20mM L-谷氨酰胺的αMEM的3.5cm直径的板中培养细胞。一旦融合，向细胞补充血清饥饿αMEM外加20mM L-谷氨酰胺。将化合物溶解在DMSO载体(vehicle)中，并且添加至含有细胞的培养基中以产生在1μM和100μM之间的最终浓度。对照细胞仅补充载体(vehicle)。将细胞与化合物或载体(vehicle)在血清饥饿培养基中孵育连续10天，每天用含有新鲜制备的化合物或载体(vehicle)的相同培养基更换血清饥饿培养基。如在Venegaset.al.,Current Protocols in Human Genetics,2011,Chapter 19,Unit 19.7中描述的，经由qPCR确定mtDNA拷贝数。结果在图1中显示。发现相对于对照，被测试的dNMP前体药物两者，化合物15和1017，以剂量依赖方式增加mtDNA拷贝数。
通过引用并入
本文提及的全部刊物和专利以引用方式被整体并入本文，如同每个独立刊物或专利具体地且单独地表明通过引用被并入。在冲突的情况下，本申请(包含本文中的任何定义)将受约束。
等同物
尽管已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求书连同它们的等同物的全部范围，以及说明书连同这样的变化而确定。

Claims (51)

1.一种具有式(I)的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
其中：
R1是芳基或杂芳基；
R2和R2’每个独立地是氢、烷基或芳烷基、或天然氨基酸侧链；
R3是烷基或芳烷基；
R4是氢或烷基；或
R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来形成杂环；并且
NT是核碱基或核碱基前体药物部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中NT是核碱基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶。
4.如权利要求1所述的化合物，其中NT是核碱基前体药物部分。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述核碱基前体药物部分选自：
并且此外其中R5是烷基或芳烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、或苄基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R5是甲基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是苯基、萘基、或4-氟代苯基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是萘基或苯基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是萘基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是烷基或芳烷基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是天然氨基酸侧链。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基、异丙基、或苄基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2被排列处于L-构型。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2’是H、烷基或芳烷基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2’是天然氨基酸侧链。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R2’是H。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R2’是甲基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是甲基、苄基、新戊基或异丙基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是异丙基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
24.如权利要求1-12或15-21中任一项所述的化合物，其中R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来形成5-10原子杂环。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R2和R4与将R2和R4隔开的-C-N-部分合起来形成吡咯烷环。
26.如权利要求1-18或20-22中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，所述化合物具有式(Ia)的结构：
其中：
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基或芳烷基；
R3是烷基或芳烷基；
R4是氢或烷基；并且
NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、或胸腺嘧啶。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R1是苯基、萘基、或4-氟代苯基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R1是萘基。
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中R2是甲基并且R2所连接的碳处于L-构型。
31.如权利要求27-30中任一项所述的化合物，其中R3是甲基、苄基、新戊基或异丙基。
32.如权利要求27-31中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
33.如权利要求27-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表1中描述的化合物中的一种。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包括前述权利要求中任一项所述的化合物。
35.一种治疗线粒体DNA耗竭综合征的方法，所述方法包括向患者施用前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是DGUOK缺乏症、TK2缺乏症、MNGIE、POLG缺乏症、阿尔佩斯-胡滕洛赫尔综合征、SANDO综合征、MIRAS、MPV17相关肝脑肌病、或RRM2B相关肌病；或其中所述线粒体DNA耗竭综合征与TK2、DGUOK、POLG、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、C10orf2、SAMHD1中的突变有关。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是DGUOK缺乏症，并且NT是腺嘌呤或鸟嘌呤。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是TK2缺乏症，并且NT是胞嘧啶或胸腺嘧啶。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是MNGIE，并且NT是胞嘧啶。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是POLG缺乏症。
41.如权利要求40所述的方法，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分。
42.如权利要求41所述的方法，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤。
43.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是DGUOK缺乏症，并且NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分。
44.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是TK2缺乏症，并且NT是胞嘧啶或胸腺嘧啶、或胞嘧啶前体药物部分或胸腺嘧啶前体药物部分。
45.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是MNGIE，并且NT是胞嘧啶或胞嘧啶前体药物部分。
46.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征是MPV17缺乏症，并且NT是腺嘌呤或鸟嘌呤、或腺嘌呤前体药物部分或鸟嘌呤前体药物部分。
47.如权利要求46所述的方法，其中NT是腺嘌呤或鸟嘌呤。
48.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征与SAMDH1中的突变有关，并且NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶、或腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胸腺嘧啶前体药物部分或胞嘧啶前体药物部分。
49.如权利要求48所述的方法，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶。
50.如权利要求36所述的方法，其中所述线粒体DNA耗竭综合征与RR2MB中的突变有关，并且NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶、或腺嘌呤前体药物部分、鸟嘌呤前体药物部分、胸腺嘧啶前体药物部分或胞嘧啶前体药物部分。
51.如权利要求50所述的方法，其中NT是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶。
CN201680077945.0A 2015-11-16 2016-11-16 核酸前体药物 Pending CN108431016A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562255829P 2015-11-16 2015-11-16
US62/255,829 2015-11-16
PCT/US2016/062271 WO2017087517A1 (en) 2015-11-16 2016-11-16 Nucleic acid prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108431016A true CN108431016A (zh) 2018-08-21

Family

ID=58717774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680077945.0A Pending CN108431016A (zh) 2015-11-16 2016-11-16 核酸前体药物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10745435B2 (zh)
EP (1) EP3377512A4 (zh)
JP (1) JP7019585B2 (zh)
CN (1) CN108431016A (zh)
AU (1) AU2016355429B2 (zh)
BR (1) BR112018009946A8 (zh)
CA (1) CA3005444A1 (zh)
MX (1) MX2018005872A (zh)
WO (1) WO2017087517A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016355429B2 (en) * 2015-11-16 2021-05-06 Cerecor, Inc. Nucleic acid prodrugs
GB201709471D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
JP2021509899A (ja) * 2018-01-05 2021-04-08 セレコー，インコーポレーテッド ヌクレオチドプロドラッグ
WO2019200340A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Modis Therapeutics Inc. Prodrugs of deoxynucleosides for treatment of diseases cased by unbalanced nucleotide pools
CN117500510A (zh) * 2021-06-18 2024-02-02 周格尼克斯公司 用于治疗由失衡的核苷酸池引起的线粒体疾病的脱氧核苷的前药

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007454A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
WO2012117246A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
CN1229110C (zh) 1997-07-29 2005-11-30 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
WO1999038504A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6420407B1 (en) * 1999-09-16 2002-07-16 Gerald Horn Ophthalmic formulation which modulates dilation
US6730065B1 (en) * 2000-09-15 2004-05-04 Ocularis Pharma, Inc. Night vision composition
US6291498B1 (en) * 1999-09-16 2001-09-18 Gerald Horn Method for optimizing pupil size using alpha antagonist
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
ATE444732T1 (de) * 2003-08-07 2009-10-15 Allergan Inc Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika in die augen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2007056596A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of fau
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US10611790B2 (en) * 2015-11-02 2020-04-07 Mitobridge, Inc. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases
AU2016355429B2 (en) * 2015-11-16 2021-05-06 Cerecor, Inc. Nucleic acid prodrugs
JP2021509899A (ja) * 2018-01-05 2021-04-08 セレコー，インコーポレーテッド ヌクレオチドプロドラッグ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007454A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
WO2012117246A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHAN VANDE VOORDE等: "The cytostatic activity of NUC-3073, a phosphoramidate prodrug of 5-fluoro-20-deoxyuridine, is independent of activation by thymidine kinase and insensitive to degradation by phosphorolytic enzymes", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 *
MIKKO ORA等: "Hydrolytic Reactions of Thymidine 5’-O-Phenyl-N-Alkylphosphoramidates,Models of Nucleoside 5’-Monophosphate Prodrugs", 《CHEM. EUR. J.》 *
S. BULST等: "In vitro supplementation with deoxynucleoside monophosphates rescues mitochondrial DNA depletion", 《MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3377512A4 (en) 2019-09-18
EP3377512A1 (en) 2018-09-26
MX2018005872A (es) 2019-05-16
US20180346508A1 (en) 2018-12-06
AU2016355429B2 (en) 2021-05-06
JP2018533634A (ja) 2018-11-15
US10745435B2 (en) 2020-08-18
BR112018009946A8 (pt) 2019-02-26
WO2017087517A1 (en) 2017-05-26
CA3005444A1 (en) 2017-05-26
BR112018009946A2 (pt) 2018-11-06
US11479576B2 (en) 2022-10-25
AU2016355429A1 (en) 2018-05-31
JP7019585B2 (ja) 2022-02-15
US20210101923A1 (en) 2021-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108431016A (zh) 核酸前体药物
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
CN102344457B (zh) 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
CN107709305A (zh) 新型化合物
CA3026651A1 (en) Silanol based therapeutic payloads
CN1964979B (zh) 新颖的水溶性前药
CN106536506A (zh) 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症
CA3084030C (en) Sulfonamide compounds and use thereof
CN109311867A (zh) 包含ripk2抑制剂的共轭物
CN106916177B (zh) 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
TW201309704A (zh) 苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN103119031A (zh) 取代酰胺化合物
BR112017000730B1 (pt) Derivados de pirrolidinona como inibidores de metap-2
EP3986894A1 (en) Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
BR122021004504B1 (pt) Uso de um composto antimicrobiano
CA2974335A1 (en) Novel salt of fused pyrimidine compound and crystal thereof
US20210139525A1 (en) Nucleotide prodrugs
RU2781383C2 (ru) Сульфонамидные соединения и их применение
JP7497400B2 (ja) Ｇｐｒ６のテトラヒドロピリドピラジンモジュレーター
CN102603755B (zh) 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物
WO2022166581A1 (zh) 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
US10406157B2 (en) Tetrahydropyridopyrazine modulators of GPR6
BR112017016977B1 (pt) Derivados de n-acil-arilsulfonamida como inibidores de aminoacil-trna sintetase

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination