CN109311867A - 包含ripk2抑制剂的共轭物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合产品和药物，以及用于它们制备的方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物例如作为RIP2激酶活性的抑制剂的用途，包括降解RIP2激酶，治疗通过RIP2激酶介导的疾病和病况，特别是用于治疗炎性疾病或病况。

Description

包含RIPK2抑制剂的共轭物
发明领域
本发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合产品和药物，以及用于它们制备的方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物例如作为RIP2激酶活性的抑制剂的用途，包括降解RIP2激酶，治疗通过RIP2激酶介导的疾病和病况，特别是用于治疗炎性疾病或病况。
发明背景
受体相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK、或RIPK2，是涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由经由中间(IM)区域连接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶募集域(CARD)组成((1998) J Biol. Chem. 273, 12296-12300；(1998) Current Biology 8,885-889；和(1998) J Biol Chem. 273, 16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD蛋白如NOD1和NOD2的相互作用((2000) J Biol Chem. 275, 27823-27831和(2001) EMBO reports 2,736-742)。NOD1和NOD2是胞浆受体，其在先天免疫监视中起到关键作用。它们识别革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸(即DAP)和胞壁酰二肽(MDP)来激活((2007)J Immunol 178, 2380-2386)。
在激活后，RIP2激酶结合NOD1或NOD2并似乎主要起到分子支架的作用，以便将涉及NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶活化的其它激酶(TAKl，IKKα/β/γ)连接在一起((2006)Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。RIP2激酶经历了在赖氨酸-209上的K63-连接的多遍在蛋白化作用，其促进了TAKI募集((2008) EMBO Journal 27,373-383)。这种翻译后修饰是信号传导必须的，因为该残基的突变阻止NOD 1/2介导的NF-kB激活。RIP2激酶还在丝氨酸-176和可能的其它残基上经历自身磷酸化((2006) Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用激酶失活突变体(K47A)和非选择性小分子抑制剂的研究已经证实了RIP2激酶活性对调节RIP2激酶表达与信号传导的稳定性非常重要((2007) Biochem J 404, 179-190和(2009) J Bioi. Chem. 284, 19183-19188)。
RIP2-依赖性信号传导的调节异常与自身炎性疾病相关联。NOD2的NACHT-域中的功能获得性突变引发Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎的小儿肉芽肿病、皮炎和关节炎((2001) Nature Genetics 29,19-20；(2005) Journal of Rheumatology 32,373-375；(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433；(2005) Blood 105,1195-1197；(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747；(2006)American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092；(2006) Arthritis &Rheumatism 54, 3337-3344；(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803；和(2010)Rheumatology 49, 194-196)。在NOD2的LRR-域中的突变与克罗恩病的易感性密切相关((2002) Am. J Hum. Genet. 70,845-857；(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212；(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppll), S5-S9. 1,S5-S9；(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14,295-302；(2008) Experimental Dermatology 17, 1057- 1058；(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 – 1154和(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。NOD1中的突变与哮喘((2005) Hum. Mol. Genet. 14,935-941)和早发性肠道外炎性肠病((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)相关。遗传和功能研究也已指出RIP2-依赖性信号传导在许多其它肉芽肿病中的作用，如肉样瘤病((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89和(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)和韦格纳肉芽肿((2009) Diagnostic Pathology 4,23)。
RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖性促炎性信号传导，并由此在以提高和/或失调的RIP2激酶活性为特征的自身炎性疾病中提供治疗益处。
合意的是研究拮抗RIP2激酶的其它途径。
一种途径是开发在转录物或蛋白水平下降低RIP2表达的选择性RIP2激酶负调节物或降解剂。
几种方法可用于操控蛋白水平，包括蛋白降解靶向嵌合分子(Protacs)，所述嵌合分子含有识别连接到结合特异性E3泛素连接酶的配体上的靶蛋白的配体。合意的是具有能够同时结合RIP2激酶和E3泛素连接酶且促进RIP2激酶的遍在蛋白化并导致其被蛋白体降解的小分子。一种合适的E3泛素连接酶是von Hippel-Lindau肿瘤抑制剂(VHL)，参见例如WO 2013/106643。
合意的是识别其它泛素连接酶结合分子以并入Protac分子中。
已经提出了细胞凋亡(IAP)抑制剂，但是成效有限，参见例如Okuhira等人，CellDeath and Disease, 2014, 5, e1513。凭借自身因素可用作抗肿瘤剂的目前已知的IAP抑制剂参见例如L. Bai等人，Pharmacology & Therapeutics 144 (2014) 82–95。细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，并且是被多细胞生物体用于消除受损或不需要的细胞的正常细胞过程。细胞凋亡是严格调控的过程，细胞凋亡的错误调节涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病、炎症和神经发生(Lowe S.W和Lin 2000 Carcinogenesis 21(3), 485-495；Nicholson D.W. 2000, Nature 407 (6805) 810-816；Reed J.C. 2002 Nat RevDrug Discovery 1(2) 111-121)。
IAP抑制剂公开于例如WO08016893、WO15092420、WO14060768和WO14060767中。
本发明人已经确定了当并入到靶向RIP2激酶的Protacs中时能够促进靶降解的IAP化合物。
发明概述
本发明提供了调节RIP2激酶活性(包括其降解)的Protac化合物，其包含具有以下子结构的RIP2激酶抑制剂：
其中X表示N或–CH。
具有该子结构的RIP2抑制剂公开在WO 2014/128622、WO 20140/43437、WO 2013/025958、WO 2012/122011、WO 2012/021580和WO 2011140442中。这些申请描述了在所描绘的RIP2结合部分中在与Z、R1和R2的等同位置上的合适取代。
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X代表N或CH；
L是包含最短长度为4-16个原子长度的连接基团，
R1是H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；
R2是-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、或-SO2NRbRc，
其中Ra是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
Rb是(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc是H、(C1-C4)烷氧基或(C1-C6)烷基；
或者Rb和Rc与它们连接的氮原子一起构成3-7元杂环烷基基团，任选含有一个或两个各自独立地选自氮和氧的附加环杂原子，其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代；
Z是苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中该苯基基团或该芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z是苯基或吡啶基，被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻原子上，并与它们连接的原子一起构成含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元环，该5元环被R11取代；
其中R10或R11之一是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11的另一个是H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z是吡唑基，具有式：
其中：
R12是H、甲基或羟甲基；
R13是甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14是H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13与它们连接的原子一起构成被R15和R16取代的6元环，其中该6元环任选含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
和IAP基团具有式II、IIA、III、IV、V或VA(下式中的L表示连接基团)
其中式(II)和(IIA)中的每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。Z代表C1-3 烷基或不存在，R1 为氧代或不存在，
其中每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了用于治疗由RIP2激酶介导的疾病、病况的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了在个体中治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的方法，其包含给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了用于治疗中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在本发明的另一方面，提供了包含含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗剂的组合产品和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的方法，包括向需要其的人类给药治疗有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的药物中的用途。
在另一方面，提供了降解RIP2激酶的方法，其包含向需要其的人类给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
如本文中所用，“本发明的化合物”包括式(I)的化合物及其盐的所有溶剂合物、复合物、多晶型物、放射性标记的衍生物、立体异构体和旋光异构体。
如本文中所用，术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师所寻求的将引起组织、***、动物或人类的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受此类量的相应个体相比导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善或降低了疾病或病症的进展速度的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文中所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用而不具有过度的毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。以固体形式，本发明的化合物可以以完全无定形至完全结晶的固态连续体存在。术语“无定形”是指其中该材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且根据温度可以表现出固体或液体的物理性质。通常此类材料不会给出独特的X-射线衍射图案，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地被描述为液体。在加热时，发生由固体向液体性质的变化，这通过状态的改变来表征，通常为二阶(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指其中该材料在分子水平上具有规则的有序内部结构并给出具有限定峰的独特的X-射线衍射图案的固相。此类材料在充分加热时也将表现出液体的性质，但是固体向液体的改变通过相变来表征，通常为一阶(“熔点”)。
式(I)的化合物可以以溶剂化和非溶剂化的形式存在。如本文中所用的术语“溶剂合物”指的是由溶质(在本发明中是式(I)的化合物或盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将认识到，对于结晶化合物可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中并入晶格中。并入的溶剂分子可以是水分子或非水性的，如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。并入水分子的晶格通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有不同量的水的组合物。本发明包括所有此类溶剂合物。
本发明的化合物具有以超过一种形式进行结晶的能力，一个称为多晶型现象的特性，且要理解的是此类多晶型形式(“多晶型物”)在本发明的范围内。多晶型现象通常作为响应温度或压力或其两者的变化而发生，并且还可能来自于结晶过程中的变化。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特性来区分，如X-射线衍射图案、溶解度和熔点。
还要注意的是，式(I)的化合物可以形成互变异构体。要理解的是，本发明的化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物包括在本发明的化合物的范围内。
式(I)的化合物是靶向RIP激酶的Protac，其中RIP2激酶抑制剂经由连接基团连接到IAP结合剂(binder)上。
在一个方面，RIP2激酶抑制剂为
其中L表示连接基团
和IAP基团具有式II、IIA、III、IV、V或VA(下式中的L表示连接基团)
其中式(II)和(IIA)中的每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。Z代表C1-3 烷基或不存在，R1 为氧代或不存在，
其中每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。
在一个方面，连接基团的最短长度为4-20个原子。
在一个方面，连接基团是4-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子被各自独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、哌啶、哌嗪、嘧啶、吡啶、苯基的基团替换。
在一个方面，连接基团是(朝向RIP2激酶抑制剂-IAP抑制剂的方向)：
其中X为-O(CH2CH2)0-4,-
和Y为键、–-、-O-、O(CH2)1-3或–CO-。
在一个实施方案中，X为CH2。
在一个实施方案中，X为OCH2CH2。
在一个实施方案中，X为OCH2CH2CH2。
在一个实施方案中，Y为O。
在一个实施方案中，Y为CO。
在一个实施方案中，Y为OCH2。
在一个实施方案中，Y为键。
为避免疑义，Y的每个实施方案与X的每个实施方案组合。
在一个实施方案中，IAP结合基团为
其中L表示连接基团。
式(I)的化合物包括：
14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺,
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺,
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮,
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-1-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(1-羟基丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-2-酮，
1-(2-((2R, 5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R, 5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
及其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可以为盐的形式。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。涵盖在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐是指本发明的化合物的无毒盐。关于合适的盐的综述，参见Berge等人，J. Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19。
合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以通过式(I)的化合物与合适的无机或有机酸(如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸)的反应来形成，任选在合适的溶剂如有机溶剂中以获得通常例如通过结晶和过滤来分离的盐。式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包含或是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)。
在一方面，该盐是盐酸盐。
其它非药学上可接受的盐，例如三氟乙酸盐，可用于例如本发明的化合物的分离中，并包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内包括式(I)的化合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
虽然对用于治疗中而言，本发明的化合物可以以原料化学品形式给药，但是本发明的化合物也可以以药物组合物的活性成分的形式呈现。此类组合物可以以药物领域中公知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。因此，本发明进一步提供了包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂(一种或多种)在与该组合物的其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且必须对其接受者无害。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括该药剂或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可用于治疗和/或预防本文中所描述的任何病况。
一般地，本发明的化合物以药物有效量给药。实际给药的该化合物的量将通常由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病况、所选择的给药途径、给药的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等等。
药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型的形式呈现。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类个体和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，各单位含有计算以产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂、媒介物或载体。典型的单位剂型包括预先填充、预先测量的液体组合物的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等等。
优选的单位剂量组合物是含有每日剂量或亚剂量、或其适当部分的活性成分的那些组合物。此类单位剂量因此可以每天给药一次或超过一次。此类药物组合物可以通过药学领域中公知的任何方法来制备。
药物组合物可以适于通过任何合适的途径给药，例如经口(包括经颊或舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括经颊、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。此类组合物可以通过药学领域中已知的任何方法来制备，例如使活性成分与载体(一种或多种)或赋形剂(一种或多种)结合。
适于口服给药的药物组合物可以以离散单位的形式呈现，如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或搅打泡沫(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服给药而言，活性药物组分可以与口服无毒药学上可接受的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等等组合。粉剂通过将该化合物减小至合适的微细尺寸并与类似制备的药物赋形剂如可食用的碳水化合物(例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成形的明胶鞘来制得。在填充操作之前，可以向粉末混合物中添加赋形剂，包括助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可以添加崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便当胶囊被消化时改善药物的可用性。
此外，当需要或必要时，还可以向混合物中并入赋形剂，包括合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如***树胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。片剂例如通过以下方法来配制：制备粉末混合物，造粒或压块，添加润滑剂和崩解剂，并压制成片剂。粉末混合物通过将适当粉碎的所述化合物与如上所述的稀释剂或基料并任选与粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(solution retardant)(如石蜡)、再吸收促进剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。该粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合材料的溶液润湿并加压过筛来造粒。作为造粒的替代方案，该粉末混合物可以运行穿过压片机，得到形状不均匀的团块，将其打碎成颗粒。该颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑以防止粘到片剂成型模具上。随后将被润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂而无需经过造粒或压块步骤。可以提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物材料的涂层以及蜡的上光涂层组成的透明或不透明的保护涂层。可以向这些涂层中添加染料以区分不同的单位剂量。
口服液如溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂可以以单位剂型制备，以便所给的量含有预定量的所述化合物。糖浆剂可以通过在适当调味的水溶液中溶解该化合物来制备，而酏剂通过使用无毒酒精媒介物来制备。混悬剂通过在无毒媒介物中分散该化合物来配制。还可以添加增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、香味添加剂(如薄荷油)或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等等。
在适当的情况下，用于口服给药的剂量单位组合物可以微胶囊化。还可以制备该组合物以延长或维持释放，如通过在聚合物、蜡等等中包衣或包埋颗粒材料。
本发明的化合物还可以以脂质体递送体系的形式给药，如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
适于经皮给药的药物组合物可以以独立的贴剂形式存在，所述贴剂意在与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。
适于局部给药的药物组合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该组合物优选以局部软膏剂或霜剂形式施加。当配制成软膏剂时，该活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏剂基料一起使用。或者，该活性成分可以以霜剂形式与水包油霜剂基料或油包水基料一起配制。
适于局部给药于眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体(尤其是水性溶剂)中。
适于在口腔中局部给药的药物组合物包括含片、锭剂和漱口水。
适于直肠给药的药物组合物可以呈现为栓剂、直肠泡沫剂、直肠凝胶剂或作为灌肠剂。
用于经鼻或吸入给药的剂型可以方便地配制成气雾剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
适于***给药的药物组合物可以呈现为***栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括悬浮剂和增稠剂。该组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以在仅需要在临使用前才立即添加无菌液体载体(例如注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下储存。即时注射液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
要理解的是，除了上文特别提及的成分之外，该组合物可以包括就相关制剂类型而言在本领域中常规的其它药剂，例如适于口服给药的那些可以包括调味剂。
在一方面，该药物组合物适于口服或直肠给药，以便非***性或局部递送至胃肠道，或配制用于皮下递送。
药剂的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如，个体的年龄和体重、需要治疗的确切病况及其严重程度、制剂的性质、以及给药途径，并最终将由监护医师或兽医自主决定。特别地，待治疗的个体是哺乳动物，特别是人类。
该药剂可以以每日剂量给药。该量可以以每天单一剂量给药，或更通常以每天多个(如两个、三个、四个、五个或六个)分剂量给药，以使得每日总剂量相同。
适宜地，根据本发明给药的本发明的化合物的量将是选自每天0.01毫克至1克的量(作为游离或未盐化的化合物计算)。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用，或与其它治疗剂组合使用。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和其它药物活性剂(一种或多种)可以一起或单独给药，并且当单独给药时，可以同时给药或以任意次序依次给药，通过任何常规方便的途径以单独或组合的药物组合物的形式。
对式(I)的化合物(一种或多种)或其药学上可接受的盐(一种或多种)和其它药物活性剂(一种或多种)的量和给药的相对时间安排将进行选择以实现所需组合治疗效果。本发明的化合物和其它治疗剂(一种或多种)可以通过在包括两种化合物的单一药物组合物中同时给药来组合使用。或者，该组合可以在单独的药物组合物(各药物组合物包括化合物之一)中以顺序方式单独给药，其中，例如首先给药本发明的化合物，接着给药另一化合物，并且反之亦然。此类顺序给药在时间上可以接近(例如同时)或在时间上远离。此外，无所谓该化合物是否以相同的剂型给药，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。适宜地，两种化合物均口服给药。
该组合可以呈现为组合试剂盒。本文中所用的术语“组合试剂盒”或“部分的试剂盒”是指用于给药本发明的组合的一种或多种药物组合物。当两种化合物同时给药时，该组合试剂盒可以以单一药物组合物(如片剂)或以单独的药物组合物含有两种化合物。当该化合物并非同时给药时，该组合试剂盒将在单一包装中的单独药物组合物中或在单独包装中的单独药物组合物中含有各化合物。
该组合试剂盒还可以通过说明提供，如剂量和给药说明。此类剂量和给药说明可以是提供给医生的类型，例如通过药品标签，或者它们可以是由医生提供的类型，例如给患者的说明。
当该组合以顺序方式单独给药时(其中首先给药一种，接着给药另一种，或反之亦然)，此类顺序给药在时间上可以接近或在时间上远离。例如，包括在第一种药剂给药后几分钟至几十分钟给药另一药剂，以及在第一种药剂给药后几小时至几天给药另一药剂，其中时间间隔不受限制，例如，一种药剂可以每天给药一次，而另一种药剂可以每天给药2或3次，或者一种药剂可以每周给药一次，而另一种药剂可以每天给药一次等等。
本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，其它治疗成分(一种或多种)可以以盐的形式(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)、或前药、或作为酯(例如低级烷基酯)、或作为溶剂合物(例如水合物)来使用以优化该治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性(如溶解度)。还将清楚的是，在适当的情况下，该治疗成分可以以光学纯的形式使用。
当在同一组合物中组合时，要理解的是两种化合物必须是稳定的，并且彼此相容和与该组合物的其它组分相容，并可以配制用于给药。当单独配制时，它们可以以任何方便的组合物形式提供，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式。
当式(I)的化合物与针对相同的疾病、病况或病症有活性的第二治疗剂组合使用时，各化合物的剂量可以不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易了解适当的剂量。
在一个实施方案中，在本发明的方法与用途中的哺乳动物是人类。
本发明的化合物可特别用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，特别是炎性病症。
在一个方面，所述疾病或病况为炎症。
炎症代表一类对创伤的血管、细胞和神经反应。炎症可以表征为炎性细胞如单核细胞、中性粒细胞和粒细胞向组织中的移动。这通常与降低的内皮屏障功能和水肿进入组织相关。炎症可以分类为急性或慢性。急性炎症是机体对有害刺激的最初反应，并通过提高的血浆和白细胞从血液进入损伤组织的移动来实现。生化事件的级联传播并熟成该炎性反应，涉及局部血管***、免疫***和损伤组织中的各种细胞。持续的炎症(称为慢性炎症)导致炎症部位处存在的细胞类型的逐渐改变，并且其特征在于来自炎症过程的组织的同时破坏与愈合。
当作为对感染的免疫反应的一部分或作为对创伤的急性反应发生时，炎症可能是有益的，并通常是自限性的。但是，炎症在不同的条件下可能是有害的。这包括响应感染因子而产生过度的炎症，这会导致显著的器官损伤和死亡(例如在败血症的情况下)。此外，慢性炎症通常是有害的，并且是许多慢性疾病的根源，对组织造成严重和不可逆的损伤。在这样的情况下，免疫反应通常针对自身组织(自体免疫)，尽管对外来实体的慢性反应也可能导致对自身组织的旁观者损伤。
抗炎疗法的目的因此是减轻这种炎症，当存在时抑制自身免疫并允许生理过程或愈合和组织修复得以前进。
式(I)的化合物可用于治疗下文例举的人体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化***炎症、眼部炎症、生殖***炎症和其它炎症。
肌肉骨骼炎症是指肌肉骨骼***的任何炎性病况，特别是影响骨骼关节的那些病况，包括手、腕、肘、肩、颚、脊柱、颈部、髋部、膝、踝和脚的关节，以及影响将肌肉连接到骨骼上的组织(如肌腱)的病况。可以用式(I)的化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎(包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎、与痛风和假性痛风相关的关节炎、以及幼年特发性关节炎)、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、粘液囊炎、纤维组织炎(纤维肌痛)、上髁炎、肌炎和骨炎(包括例如佩吉特氏病、耻骨骨炎和囊性纤维性骨炎)。
眼部炎症是指任何眼睛的结构(包括眼睑)的炎症。可以用式(I)的化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑炎、睑皮松弛症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼)、巩膜炎、倒睫症和葡萄膜炎。
可以用式(I)的化合物治疗的神经***的炎症的实例包括脑炎、格林-巴利综合征、脑膜炎、神经性肌强直、昏睡病、多发性硬化症、脊髓炎和精神***症。
可以用式(I)的化合物治疗的脉管***或淋巴***的炎症的实例包括关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎和***炎。
可以用式(I)的化合物治疗的消化***的炎性病况的实例包括胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、胃肠炎、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、回肠炎和直肠炎。
可以用式(I)的化合物治疗的生殖***的炎性病况的实例包括***、绒毛膜羊膜炎、子***、***、脐炎、***、***、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、***炎、外阴炎和外阴痛。
式(I)的化合物可用于治疗具有炎症成分的自身免疫病况。此类病况包括急性播散性广泛性脱发、贝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏综合征、家族性自主神经机能异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性***、乳糜泻、克罗恩病、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏病、过敏性紫癜、川畸氏病、红斑狼疮、显微镜下结肠炎、显微镜下多发性血管炎、混合性***病、多发性硬化症、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病、温热自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、局限性硬皮病、牛皮癣、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癫风。
式(I)的化合物可用于治疗具有炎症成分的T-细胞介导的过敏反应疾病。此类病况包括接触性过敏反应、接触性皮炎(包括毒葛造成的皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸***过敏(花粉热、过敏性鼻炎)和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻)。
可以用该药剂治疗的其它炎性病况包括例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、***炎、肾盂肾炎和口腔炎、移植排斥(涉及器官如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺(例如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物和心脏瓣膜异种移植物、血清病以及移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、塞扎里综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱疱疹性皮炎、重症多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特异性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性回肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥反应、败血症。优选的治疗包括治疗移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病、哮喘、炎性肠病、***性红斑狼疮、牛皮癣、慢性阻塞性肺病和伴随感染病况的炎症(例如败血症)。
RIP2激酶介导的疾病或病症的治疗，或者更广泛而言，免疫介导的疾病(包括但不限于变应性疾病、自身免疫疾病、预防移植排斥等等)的治疗可以使用本发明的化合物作为单一疗法，或在采用或包括一种或多种其它治疗剂(例如选自NSAIDS、皮质类固醇类、COX-2抑制剂、细胞因子抑制剂、抗-TNF剂、抑制剂制瘤素M、抗疟疾剂、免疫抑制剂和细胞抑制剂)的双重或多重组合疗法中实现。
本发明还提供了用于治疗中的式(I)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐。本发明特别提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的治疗中用作活性治疗物质的用途；更具体而言，用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐在制造用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了用于治疗中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品，其用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病。
在另一方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，提供了治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的方法，其包含向需要其的人类给药治疗有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶的抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一般合成方法
通式(I)的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法来制备。在所有方法中，充分理解的是根据一般化学原理，在必要的时候可以对敏感或反应性基团采用保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T. W. Green和P. G. M. Wuts (1999) ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons)。这些基团使用对本领域技术人员显而易见的方法在该化合物合成的方便阶段除去。方法以及反应条件和其执行顺序的选择应当与式(I)的化合物的制备相一致。
特别地，用于制备在本发明中所包括的IAP化合物的方法可以在WO 2014/047024、WO 2014/055461、WO 2014/031487和WO 2008/128171中找到。
用于制备在本发明中所包括的RIP2抑制剂的方法可以在WO 2014/128622、WO2014/043437、WO 2013/025958、WO 2012/122011、WO 2012/021580和WO 2011/140442中找到。
实验
新化合物
一般合成方法
通式(I)的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法来制备。在所有方法中，充分理解的是根据一般化学原理，在必要的时候可以对敏感或反应性基团采用保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T. W. Green和P. G. M. Wuts (1999) ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons)。这些基团使用对本领域技术人员显而易见的方法在该化合物合成的方便阶段除去。方法以及反应条件和其执行顺序的选择应当与式(I)的化合物的制备相一致。
特别地，用于制备在本发明中所包括的IAP化合物的方法可以在WO 2014/047024、WO 2014055461、WO 2014031487和WO 2008128171中找到。
用于制备在本发明中所包括的RIP2抑制剂的方法可以在WO 2014/128622、WO2014/043437、WO 2013/025958、WO 2012/122011、WO 2012/021580和WO 2011/140442中找到。
实验
缩写：
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
h：小时
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
Min：分钟
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振
RT：保留时间
tBu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃。
LCMS方法A：
除非规定，方法A用于分析。
该分析在40℃下在Acquity UPLC BEH C18柱(50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 甲酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 甲酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
所用梯度如下：
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，且质谱使用交替-扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
LCMS方法B：
该分析在40℃下在Acquity UPLC BEH C18柱(50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 在水中的10 mM的碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH 10。
B = 乙腈。
所用梯度如下：
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，且质谱使用交替-扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
LCMS方法C:
该分析在40℃下在Acquity UPLC CSH C18柱(50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 三氟乙酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 三氟乙酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
所用梯度如下：
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，且质谱使用交替-扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
下面举例说明当化合物通过质谱控制的(mass-directed)自动制备型HPLC进行纯化时所使用的流动相和梯度。
质谱控制的自动制备型HPLC(甲酸改性剂)
该HPLC分析在环境温度下在Sunfire C18柱(150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 甲酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 甲酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
质谱控制的自动制备型HPLC(三氟乙酸改性剂)
该HPLC分析在环境温度下在Sunfire C18柱(150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 三氟乙酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 三氟乙酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
质谱控制的自动制备型HPLC(碳酸氢铵改性剂)
该HPLC分析在环境温度下在XBridge C18柱(150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径)上进行。
所用溶剂是：
A = 在水中的10 mM的碳酸氢铵，用氨溶液调节至pH 10。
B = 乙腈。
对于每个质谱控制的自动制备型纯化，无论所使用的改性剂如何，所用梯度取决于在分析LCMS中所记录的进行纯化的特定化合物的保留时间，并且其为如下：
对于具有分析LCMS保留时间低于0.6分钟的化合物，使用以下梯度：
对于具有分析LCMS保留时间为0.6至0.9分钟之间的化合物，使用以下梯度：
对于具有分析LCMS保留时间为0.9至1.2分钟之间的化合物，使用以下梯度：
对于具有分析LCMS保留时间为1.2至1.4分钟之间的化合物，使用以下梯度：
对于具有分析LCMS保留时间大于1.4分钟(LCMS方法A)或大于3.6分钟(LCMS方法B)的化合物，使用以下梯度：
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，且质谱使用交替-扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
使用来自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成化学名称。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
将6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉 (200 mg, 0.637 mmol)和5-氟-1H-吲唑-3-胺 (106 mg, 0.701 mmol)的混合物溶于乙醇 (3 mL)中并加入三滴浓HCl。将反应在室温下搅拌过夜， 浓缩并将残留物通过快速色谱(0 -> 10 % MeOH(含1 % NH4OH)/DCM)纯化。浓缩所需级分提供标题化合物(240 mg, 0.560 mmol, 88 %产率)。LCMS RT= 0.60min, ES+ve 429。
6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺 (2 g, 4.67mmol)在DMF (30mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-硫醇钠 (2.62 g, 23.34 mmol)。然后，将反应加热至150℃达1小时。将其冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物通过快速色谱(0-> 15 % MeOH(含1 % NH4OH)/DCM)纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(1.22g, 2.94 mmol, 63.1 %产率)。LCMS RT= 0.61 min, ES+ve 415。
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇 (100 mg, 0.241mmol)在NMP (1.0 mL)中的溶液中加入1-氯-2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(167 mg, 0.724 mmol)、碘化钠 (3.62 mg, 0.024 mmol)和碳酸钾 (100 mg, 0.724mmol)，并将反应在95℃在微波中搅拌1小时。将残留物通过快速色谱(30g 预填充的C-18SNAP小柱: 30%-85% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (90 mg, 0.148 mmol, 61.2 %产率)。 LCMS方法B RT= 1.08 min, ES+ve 609。
14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-醇 (140 mg,0.373 mmol, 如WO 2014/128622中所述获得)在DMF (2 mL)中的溶液中加入14-(甲苯磺酰基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯 (259 mg, 0.559 mmol, 如NatureChemical Biology, 2015, 11, 611中所述制备)、碳酸钾 (155 mg, 1.119 mmol)和碘化钠 (55.9 mg, 0.373 mmol)，并将反应在80℃搅拌2小时。直接通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)对产物进行纯化以提供标题化合物 (35 mg, 0.046 mmol, 12 %产率)。LCMS RT= 0.83 min, ES+ve 666。
4-(14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯 (200 mg, 0.300 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入盐酸 (2.253 mL, 9.01 mmol) 4M/二噁烷并将反应在20℃下在氮气氛下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，并向所得残留物中加入DCM (2 mL)和DMF (200ul)、DIPEA(0.210 mL, 1.202 mmol)、2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.085 mL, 0.360 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (69.1 mg, 0.360 mmol)。将反应在室温下在氮气氛下搅拌3天。将反应在50 mL EtOAc中稀释，用50 mL饱和碳酸氢钠溶液、50 mL水、50 mL 2 MHCl和50 mL盐水洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用3 x 100 mL EtOAc洗涤。使有机层通过Biotage相分离器并在真空下浓缩以提供标题化合物 (75 mg, 0.095 mmol, 32%产率)。LCMS RT= 0.83 min, ES+ve 792。
(2R,5S)-5-((4-(14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (75 mg, 0.095mmol)在氯仿 (0.5 mL)中的溶液中加入HCl (0.713 mL, 2.85 mmol) 4M/二噁烷并将反应在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，并将化合物重新悬浮于0.5 mL 乙腈中。向该溶液中加入(2R,5R)- 5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (51.8 mg, 0.095 mmol, 如WO2012/143726中所述获得)/乙腈 (0.5 mL)、碳酸钾 (131 mg, 0.950 mmol)和碘化钠(28.5 mg, 0.190 mmol)，并将反应在50℃搅拌18h。将反应在10 mL DCM中稀释并用10 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用另外3 x 10 mL DCM洗涤，并将合并的有机层用30 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物，并通过快速色谱(12g 预填充的C-18 SNAP小柱: 50%-95% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (40 mg, 0.033 mmol, 35.1 %产率)。LCMS方法BRT= 1.32 min, ES+ve 1200。
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺 (250 mg,0.662 mmol, 如WO 2014/128622中所述获得)在乙二醇 (923 µl, 16.56 mmol)中的溶液中加入氢化钠 (79 mg, 3.31 mmol)，并将反应在100℃在Biotage微波中搅拌105分钟。将其冷却至室温并通过快速色谱 (60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 5%-30% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))直接进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (200 mg,0.48 mmol, 72 %产率)。LCMS RT= 0.54 min, ES+ve 420。
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺
向2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇 (247 mg, 0.589 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-醇 (85 mg,0.648 mmol)、三苯基膦 (232 mg, 0.883 mmol)和DIAD (0.172 mL, 0.883 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌42小时。将反应浓缩，并通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 5%-30% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (167 mg, 0.31 mmol, 53.3 %产率)。LCMS RT= 0.73 min,ES+ve 532。
9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向在NMP (1 mL)中的6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (81 mg, 0.152 mmol)中加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯 (58.1 mg, 0.228 mmol)和DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol)。将反应在110℃在密封管中搅拌18h。加入另外的3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(58.1 mg, 0.228 mmol)并将反应在110℃在密封管中搅拌另外4h。将反应浓缩，并通过快速色谱(12g 预填充的C-18 SNAP小柱: 30%-85% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (64 mg, 0.085 mmol,56.1 %产率)。LCMS RT= 1.09 min, ES+ve 750。
7-(2-((2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺
向在DCM (0.5 mL)中的9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯 (64 mg, 0.085 mmol)中加入TFA (0.329 mL, 4.27 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌30分钟。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (82 mg, 0.083 mmol, 97 %产率)。LCMS RT= 0.54 min, ES+ve 650。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺
在氮气下，用氢化钠 (57.2 mg, 2.385 mmol)处理6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺 (300 mg, 0.795 mmol, 如WO 2014/128622中所述获得)和哌啶-4-醇 (402 mg, 3.97 mmol)在二噁烷 (5 mL)和NMP (1.5 mL)中的混合物并搅拌10分钟。然后将混合物在80℃加热4小时并冷却。将混合物用乙酸 (0.5 mL)处理并蒸发直至~1.5 mL。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸氢铵改性剂)对产物进行直接纯化以提供标题化合物 (270 mg, 0.59 mmol, 74.1 %产率)。LCMS RT= 0.46 min, ES+ve459。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺
在氮气下，用氢化钠 (60% w/w于矿物油中) (191 mg, 4.77 mmol)处理6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺 (300 mg, 0.795 mmol, 如WO2014/128622中所述获得)和哌啶-4-基甲醇 (275 mg, 2.385 mmol)在1,4-二噁烷 (5 mL)和NMP (1.5 mL)中的混合物并搅拌10分钟。然后将混合物在80℃加热4小时并冷却。将混合物用乙酸 (0.5 mL)处理并蒸发直至~1.5 mL。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸氢铵改性剂)对产物进行直接纯化以提供标题化合物 (298 mg, 0.631 mmol, 79 %产率)。LCMSRT= 0.44 min, ES+ve 473。
4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向100 mL圆底烧瓶中加入氢化钠 (60% w/w于矿物油中) (1.590 g, 39.7 mmol)和1,4-二噁烷 (15 mL)，将混合物在氮气下搅拌以形成灰色悬浮液。向悬浮液中滴加在1,4-二噁烷 (20 mL)中的4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (9.15 g, 39.7 mmol)，将混合物搅拌20 mins以形成乳白色溶液。通过固体添加向溶液中加入6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺 (3 g, 7.95 mmol)。添加后混合物立即变为深红色。将反应混合物搅拌30 mins然后加热至100℃并剧烈搅拌另外1小时。将混合物用HCl水溶液 (2M)酸化至pH 7，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将水层萃取并用乙酸乙酯 (2 x40 mL)洗涤。将合并的有机层用水 (40 mL)和饱和盐水溶液 (40 mL)洗涤。然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱 (100g 预填充的二氧化硅小柱: 0%-50% 甲醇/叔丁基甲基醚)对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(1.31 g, 2.17 mmol, 27.4 %产率)。LCMS方法B RT= 1.04 min, ES+ve 588。
(R)-2-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (605 mg, 2.79 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-醇 (200 mg, 1.532 mmol)、三苯基膦 (548 mg, 2.089 mmol)和DIAD (0.406 mL, 2.089 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌5小时。将反应浓缩并重新悬浮于1 mL DMSO中，然后通过快速色谱 (60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 35%-90% 乙腈(0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(410 mg, 1.24 mmol, 89 %产率)。LCMS方法A RT= 1.01 min, ES+ve 274 (M+H-tBu)。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
在氮气下，向4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (1.3 g, 2.212 mmol)在THF (5 mL)和甲醇 (10mL)中的溶液中加入HCl (4M/二噁烷) (5 ml, 20.00 mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，然后在真空下过滤以提供标题化合物 (1.25 g, 2.10 mmol, 95 %产率)。LCMS方法BRT= 0.74 min, ES+ve 488。
6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺, 3盐酸盐 (400 mg, 0.670 mmol)在NMP (2 mL)中的溶液中加入DIPEA (0.585mL, 3.35 mmol)和6-氯烟酸甲酯 (138 mg, 0.804 mmol)，并通过微波辐射将反应加热至120℃达3小时。通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 30%-85% 乙腈 (0.1%氨)/水(10 mM甲酸铵)) 对反应进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (261mg, 0.42 mmol, 62.6 %产率)。LCMS方法B RT= 1.00 min, ES+ve 623。
6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸
向6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯 (261 mg, 0.419 mmol)在甲醇 (2 mL)中的溶液中加入氢氧化锂 (2.24 mL) 1M水溶液，并将反应在40℃搅拌25小时。将反应用HCl (1.048 mL,4.19 mmol) (4M二噁烷溶液)中和并在真空下除去挥发物以提供标题化合物，使用其而不进行进一步纯化 (291 mg, 0.41 mmol, 97 %产率)。LCMS RT= 0.52 min, ES+ve 609。
6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸, 3 盐酸盐
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (561 mg, 2.79 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-醇 (200 mg, 1.532 mmol)、三苯基膦 (548 mg, 2.089 mmol)和DIAD (0.406mL, 2.089 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌72 h。将反应浓缩，并通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱:35%-90% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (430 mg, 1.07 mmol, 77 %产率)。LCMS RT= 1.12 min, ES+ve 258 (M+H-tBu)。
4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (259 mg, 0.825 mmol)在NMP (2mL)中的溶液中加入DIPEA (0.600 mL, 3.44 mmol)和6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺, 3 盐酸盐 (400 mg, 0.687 mmol)，并将反应在140℃在氮气氛下搅拌42h。通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 50%-95% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (240 mg, 0.32 mmol, 47 %产率)。LCMS RT= 1.09 min, ES+ve750。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-((1-(5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
向在DCM (2.0 mL)中的4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240 mg, 0.320 mmol)中加入TFA (1.233 mL, 16.00 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌30分钟。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (350 mg, 0.32 mmol, 99 %产率)。LCMS RT= 0.57 min, ES+ve 650。
(R)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-((1-(5-(吗啉-2-基甲氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
(R)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
(R)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
(2R,5S)-5-(((R)-4-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 8.67 g, 15.91 mmol, 如WO2012/143726中所述获得)在乙腈 (50.0 mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯 (4.10 g, 17.50 mmol, 商购自例如Fluorochem)、碘化钠 (0.238 g, 1.591 mmol)和碳酸钾 (6.59 g, 47.7 mmol)，并将反应在80℃搅拌18小时。在真空下除去挥发物，将反应在100 mL DCM中稀释并用100 mL饱和碳酸氢钠溶液和100 mL水洗涤。将水层用另外的2 x100 mL DCM洗涤，并将合并的有机层用100 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物。将残留物溶于25 mL DCM中并装载在340g KP-Sil SNAP小柱上，并通过快速色谱纯化: 1个柱体积的2% 甲醇/DCM，10个柱体积的梯度的2%-12% 甲醇/DCM和2个柱体积的12% 甲醇/DCM。以7个柱体积洗脱化合物以提供标题化合物 (9.26 g, 12.5 mmol, 78 %产率)。LCMS RT= 1.05 min, ES+ve 743。
(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将钯/炭 (1.326 g, 1.246 mmol)加入至空气净化并填充有氮气氛的烧瓶中。将(2R,5S)-5-(((R)-4-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 9.26 g, 12.46 mmol)溶于乙醇 (120 mL)中并通过滴液漏斗添加。用氢气填充反应容器并将反应在室温下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土塞过滤反应，然后用~ 200 mL乙醇洗涤塞。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (7.32 g, 12.0 mmol, 96 %产率)。LCMS RT= 0.72 min, ES+ve 609。
(2R,5R)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-(4-氟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮, 盐酸盐 (94 mg, 0.301mmol, 如WO 2011/018474 A1中所述获得)在DCM (3 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.209mL, 1.503 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.048 mL, 0.601mmol)并将反应在室温下搅拌15分钟。加入(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, 盐酸盐 (320 mg, 1.202 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)，然后加入100 uL三乙胺。将反应加热至40℃达25h，并通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 15%-55% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (114 mg, 0.21 mmol, 69.4 %产率)。LCMS RT= 0.82 min, ES+ve 547。
(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (114 mg, 0.209 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.145 mL, 1.043 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌。加入甲磺酰氯 (0.049 mL, 0.626 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌18h。将反应在25 mLDCM中稀释并用25 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用另外2 x 25 mL DCM洗涤，并将合并的有机层用50 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物以提供标题化合 物 (115 mg, 0.20 mmol, 98 %产率)。LCMS RT= 1.32 min, ES+ve 565。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺 (22.0 mg, 0.047 mmol)在NMP (0.2 mL)中的溶液中加入4,6-二氯嘧啶 (7.63 mg,0.051 mmol)和DIPEA (0.024 mL, 0.140 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌2 h。加入另外的DIPEA (0.024 mL, 0.140 mmol)，然后加入(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (56.6 mg, 0.096 mmol)/NMP (0.2 mL)。将反应温热至130℃达5天。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸铵改性剂)对产物进行直接纯化以提供标题化合物 (9 mg, 0.008 mmol, 16.7%产率)。LCMS方法B RT= 1.49 min, ES+ve 1157。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在NMP (0.5 mL)中的(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (32 mg, 0.053 mmol)中加入6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (41.9 mg, 0.079 mmol)和DIPEA (0.028 mL, 0.158 mmol)。将反应在110℃在密封管中搅拌18h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸铵改性剂)对产物进行直接纯化以提供标题化合物 (10 mg, 0.009mmol, 17 %产率)。LCMS方法B RT= 1.47 min, ES+ve 1104。
(2R,5S)-5-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 50 mg, 0.092 mmol)在NMP(1.0 mL)中的溶液中加入7-(2-((2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺, 3三氟乙酸盐(91 mg, 0.092 mmol)、碘化钠 (27.5 mg, 0.183 mmol)和碳酸钾 (127 mg, 0.917mmol)，并将反应在100℃搅拌1小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸铵改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (32 mg, 0.03 mmol, 30.1 %产率)。LCMS方法B RT= 1.59 min, ES+ve 1158。
(2R,5S)-5-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 50 mg, 0.092 mmol)在NMP(1.0 mL)中的溶液中加入6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((1-(5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺, 3三氟乙酸盐 (91 mg,0.092 mmol)、碘化钠 (27.5 mg, 0.183 mmol)和碳酸钾 (127 mg, 0.917 mmol)，并将反应在80℃搅拌过夜。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (52 mg, 0.05 mmol, 48.9 %产率)。LCMS方法C RT=0.90 min, ES+ve 579 (M+2H/2)。
(2R,5S)-5-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (60 mg, 0.106 mmol)在NMP (1.0 mL)中的溶液中加入6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((1-(5-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺, 3三氟乙酸盐 (105 mg, 0.106 mmol)、碘化钠(31.8 mg, 0.212 mmol)和碳酸钾 (147 mg, 1.062 mmol)，并将反应在80℃搅拌。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (59 mg, 0.05 mmol, 47.2 %产率)。LCMS方法C RT= 0.92 min, ES+ve 590(M+2H/2)。
使用与对于(2R,5S)-5-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的方法制备下列化合物：
(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (50 mg,0.082 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸, 3盐酸盐 (90 mg,0.123 mmol)、DIPEA (0.072 mL, 0.411 mmol)和HATU (46.8 mg, 0.123 mmol)，并将反应在室温下搅拌15分钟。通过快速色谱(12g 预填充的C-18 SNAP小柱: 60%-95% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10mM碳酸氢铵))对反应进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(42 mg, 0.04 mmol, 42.2 %产率)。LCMS方法B RT= 1.50 min, ES+ve 1212。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (50 mg,0.082 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酸, 3盐酸盐 (90 mg,0.123 mmol)、DIPEA (0.072 mL, 0.411 mmol)和HATU (46.8 mg, 0.123 mmol)，并将反应在室温下搅拌。通过快速色谱(30g 预填充的C-18 SNAP小柱: 50%-95% 乙腈 (0.1%氨)/水(10mM碳酸氢铵))对反应进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (18mg, 0.02 mmol, 18.1 %产率)。LCMS方法B RT= 1.39 min, ES+ve 1213。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (50 mg,0.082 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸, 3盐酸盐 (88 mg,0.123 mmol)、DIPEA (0.072 mL, 0.411 mmol)和HATU (46.8 mg, 0.123 mmol)，并将反应在室温下搅拌15分钟。通过快速色谱(12g 预填充的C-18 SNAP小柱: 60%-95% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10mM碳酸氢铵))对反应进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(50 mg, 0.04 mmol, 50.8 %产率)。LCMS方法B RT= 1.38 min, ES+ve 1119。
使用与对于(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯类似的方法，制备下列化合物：
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-醇 (50 mg,0.13 mmol, 如WO 2014/128622中所述获得)在DMSO (0.8 mL)中的溶液中加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷 (38.1 mg, 0.266 mmol)、碘化钠 (2.0 mg, 0.013 mmol)和碳酸钾 (55mg, 0.40 mmol)，并将反应在80℃在微波中搅拌3 h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (27 mg, 0.06mmol, 42 %产率)。LCMS方法A RT= 0.72 min, ES+ve 482。
(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯
将HATU (1.02 g, 2.68 mmol)加入至(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸 (500mg, 2.46 mmol) (商购自例如Matrix Scientific)、(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯, 盐酸盐 (518 mg, 2.24 mmol) (商购自例如Fluka)和DIPEA (1.17 mL, 6.71 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物中。将反应在环境温度下搅拌30 min。通过反相快速色谱 (60 gcolumn)使用5%至80% 乙腈/水 (甲酸改性剂)的梯度洗脱对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (775 mg, 2.04 mmol, 91 %产率)。LCMS方法A RT= 0.91min, ES+ve 381。
(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸
在0℃，将LiOH (238 mg, 9.94 mmol)/水 (2 mL)加入至(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯 (630 mg, 1.66 mmol)在THF (2mL)和甲醇 (1 mL)中的溶液中。搅拌1 h后，将反应混合物浓缩以除去有机溶剂，用1 M HCl酸化至pH为约2-3，并将产物用乙酸乙酯 (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40 mL)洗涤，使用疏水熔块干燥并在减压下蒸发以提供标题化合物 (602 mg, 1.64mmol, 99 %产率)。LCMS方法A RT= 0.80 min, ES+ve 367。
((S)-1-(((S)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU (292 mg, 0.767 mmol)加入至(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸 (234 mg, 0.639 mmol)、(S)-(4-氟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮, 盐酸盐 (200 mg, 0.639 mmol, (如WO 2011/018474 A1中所述获得)和DIPEA (0.34 mL, 1.92 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物中，并将反应在环境温度下搅拌30 min。通过反相快速色谱 (30 g柱)使用5%-90% 乙腈/水 (甲酸改性剂)的梯度洗脱对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (256 mg, 0.41 mmol, 64 %产率)。LCMS方法A RT= 1.15 min, ES+ve 625。
((S)-1-(((S)-3-(4-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将溶于NMP (0.5 mL)中的6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (13 mg, 0.027 mmol)加入至含有((S)-1-(((S)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (25.3 mg, 0.040 mmol)、碳酸钾 (15 mg,0.11 mmol)和碘化钠 (4.0 mg, 0.03 mmol)的小瓶中。将小瓶密封并将反应在110℃加热18 h。将样品过滤并通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)进行直接纯化以提供标题化合物 (2 mg, 1.87 µmol, 6.9 %产率)。LCMS方法B RT= 1.27 min, ES+ve 1069。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸
在0℃，向(S)-2-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸 (0.51 g, 1.97 mmol)(商购自例如Fluorochem)在THF (7.5 mL)和水 (7.5 mL)中的悬浮液中加入氯甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 (0.51 g, 1.97 mmol)和碳酸钠 (0.21 g, 1.98 mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30 min，然后在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc (40 mL)稀释并用1N HCl将pH调节至约2-3。将有机层分离，并将水层用另外的EtOAc (2 x 40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水 (50 mL)洗涤，使用疏水熔块干燥并在减压下浓缩以提供标题化合物 (930mg, 1.94 mmol, 98 %产率)。未进行进一步的纯化。LCMS方法A RT= 1.27 min, ES+ve 503[M+Na]+, 479 [M-H]- 。
4-((S)-1-氨基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,甲酸盐
将HATU (511 mg, 1.34 mmol)加入至(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸 (565 mg, 1.18 mmol)、(S)-(4-氟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮, 盐酸盐 (350 mg, 1.119 mmol, 如WO 2011/018474 A1中所述获得)和DIPEA (0.59 mL, 3.36 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物中。将反应在环境温度下搅拌18 h。然后加入哌啶 (0.33 mL, 3.36 mmol)，并将混合物搅拌另外30 min。通过反相快速色谱 (60 g柱)使用5%-60% 乙腈/水 (甲酸改性剂)的梯度洗脱对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (335 mg, 0.60 mmol, 53 %产率)。LCMS方法A RT=0.76 min, ES+ve 517。
((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯, 盐酸盐
将HATU (272 mg, 0.714 mmol)加入至(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酸 (232 mg, 0.714 mmol) (商购自例如Novabiochem)、4-((S)-1-氨基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,甲酸盐(335 mg, 0.595 mmol)和DIPEA (0.312 mL, 1.79 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物中。在环境温度搅拌30 min后，将反应混合物在EtOAc (80 mL)和水 (50 mL)之间分配。将有机层分离，用水 (50 mL)、盐水 (50 mL)洗涤，使用疏水熔块干燥，并在减压下浓缩。将粗物质装载在DCM中并在50g二氧化硅(Si)柱上使用梯度的0-100% EtOAc/环己烷，接着使用0-10%甲醇/DCM纯化。将合适的级分合并并在减压下蒸发。将纯化的物质溶于DCM (5 mL)中，用4MHCl/二噁烷 (0.74 mL, 2.98 mmol)处理，并在环境温度下搅拌1 h。在减压下除去溶剂，并通过添加和蒸发甲苯(2 x 20 mL)除去残留酸以提供标题化合物 (275 mg, 0.36 mmol,61 %产率)。LCMS方法A RT= 0.90 min, ES+ve 724。
((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU (92 mg, 0.241 mmol)加入至DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)、5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸 (70 mg, 0.115 mmol)和溶于DMF (0.55 mL)中的((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (78 mg, 0.13 mmol, 如WO2014090709 A1中所述获得)的混合物中。将反应在环境温度下搅拌1.5 h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合 物 (74 mg, 0.06 mmol, 55 %产率)。LCMS方法B RT= 1.32 min, ES+ve 1175。
4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇 (100 mg, 0.24mmol)和4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (72 mg, 0.20 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (0.8 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (50.0 mg, 0.36 mmol)和碘化钠 (7.2 mg, 0.05mmol)。将反应温热至50℃并在氮气氛下搅拌。将其冷却至室温并在真空下浓缩。通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 40%-90% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (100 mg, 0.16 mmol, 66%产率)。LCMS方法B RT= 1.18 min, ES+ve 627。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-4-胺, 3 三氟乙酸盐
向4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (100 mg, 0.16 mmol)在二氯甲烷 (DCM) (1 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (1.23 mL, 16.0 mmol)并将反应在氮气氛下搅拌。在真空下浓缩反应以提供标题化合物 (138 mg, 0.16 mmol, 100 %产率)。LCMS方法B RT= 0.89 min, ES+ve 527。
(R)-2-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (605 mg, 2.8 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-醇 (200 mg, 1.53 mmol)、三苯基膦 (548 mg, 2.089 mmol)和DIAD(0.41 mL, 2.09 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌5小时。将反应浓缩并重新悬浮于1 mL DMSO中，然后通过快速色谱 (60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 35%-90% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (410 mg,1.24 mmol, 89 %产率)。LCMS方法A RT= 1.01 min, ES+ve 274 (M+H-tBu)。
(R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (0.60 g, 1.20 mmol)和(R)-2-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (0.28 g, 0.83 mmol)在NMP (10 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (0.34 g, 4.4 mmol)，然后在110℃搅拌18小时。向该溶液中加入3 mL MeOH，将滤液收集并通过制备型HPLC (方法A, 梯度：15-50%有机物)纯化以提供标题化合物 (0.28 g, 0.35mmol, 42 %产率)。LCMS方法D RT= 1.34 min, ES+ve 794。
(R)-6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺
向(R)-2-((2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 (0.28 g, 0.35mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA (1 ml)，然后将反应在室温下搅拌3小时。然后蒸发溶剂至干燥以提供标题化合物 (0.25 g, 0.31mmol, 89 %产率)。LCMS方法D RT= 1.14min, ES+ve 694。
(R)-2-(苄基氨基)丙-1-醇
在0℃，向(R)-2-氨基丙-1-醇 (20 g, 267 mmol)和苯甲醛 (28.3 g, 267 mmol)在二氯乙烷 (300 mL)中的溶液中加入乙酸 (16 g, 267 mmol)，并将反应搅拌10 mins。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (28.2 g, 133 mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入20 g K2CO3和300 ml水，将有机层用饱和盐水洗涤并蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱用甲醇 : 二氯甲烷 = 1:10洗脱来纯化并在真空下浓缩以提供标题化合物(13.2 g, 80.1 mmol, 30 %产率)。LCMS方法D RT= 0.87 min, ES+ve 166 (M+H)。
((2R,5R)-4-苄基-5-甲基吗啉-2-基)甲醇
在室温下在氮气氛下向(R)-2-(苄基氨基)丙-1-醇 (4.5 g, 2.7 mmol)在甲苯中的溶液中加入(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3.7 g, 4.1 mmol)和高氯酸锂 (4.5 g, 41 mmol)，将反应在室温下搅拌18小时。向溶液中滴加3.2 g NaOH和50 ml甲醇，然后将反应在室温下搅拌18小时。向溶液中加入100 ml水和100 ml乙酸乙酯，将有机层用饱和盐水洗涤并蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱用0-5% 甲醇洗脱来纯化以提供标题化合物 (2.7 g, 1.27mmol, 47 %产率)。LCMS方法D RT= 0.96 min, ES+ve 222 (M+H)。
(2R,5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯
向((2R,5R)-4-苄基-5-甲基吗啉-2-基)甲醇 (2.7 g, 12.2 mmol)、氢氧化钯 (170mg, 1.2 mmol)在甲醇 (50 mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯 (5.2 g, 2.4 mmol)，并将反应在1 atm的氢气氛下在室温下搅拌过夜。过滤溶液，蒸发滤液至干燥并将残留物通过快速柱色谱用乙酸乙酯: 石油醚 = 2:1洗脱来纯化以提供标题化合物 (1.2 g, 5.2mmol,43 %产率)。LCMS方法D RT= 1.34 min, ES+ve 176 (M-tBu+H)。
(2R,5R)-2-(((2-氯嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃，向(2R,5R)-2-(羟基甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯 (1.2 g, 5.2 mmol)和2-氯嘧啶-5-醇 (1 g, 7.5 mmol)、DIAD(1.5 g，7.5 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中加入三苯基膦 (2 g, 7.5 mmol)，然后将反应在室温下搅拌12小时。蒸发反应溶液至干燥并将残留物通过快速柱色谱用乙酸乙酯: 石油醚 = 1:3洗脱来纯化以提供标题化合物 (0.52g, 1.52 mmol, 29 %产率)。LCMS方法D RT= 1.54 min, ES+ve 287.9 (M-tBu+H)。
(2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (1.1 g, 2.2 mmol)和(2R,5R)-2-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯 (0.76 g, 2.2 mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮 (10 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (0.9 g, 11 mmol)，并将反应在110℃搅拌18小时。向反应溶液中加入5 ml MeOH并过滤所得沉淀。浓缩滤液至干燥，并将残留物通过制备型HPLC (方法A, 梯度：10-60%)纯化以提供标题化合物 (0.52 g, 0.64 mmol, 29 %产率)。LCMS方法D RT= 1.34 min, ES+ve809 (M+H)。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(4-(5-(((2R,5R)-5-甲基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺
向(2R,5R)-2-((2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)甲基)-5-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.53 g, 0.66 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA(1 ml)，并将反应在室温下搅拌3小时。蒸发反应溶液至干燥以提供标题化合物 (0.44 g, 0.62 mmol, 94%产率)。LCMS方法D RT= 1.12 min, ES+ve 708.9 (M+H)。对化合物进行制备而不进行进一步纯化。
5-(2-溴乙氧基)-2-氯嘧啶
向2-氯嘧啶-5-醇 (4.0 g, 30.8 mmol)和碳酸钾 (12.7 g, 92.0 mmol )在DMF (50mL)中的混合物溶液中加入1,2-二溴乙烷 (23.0 g, 122 mmol)，并将反应在70℃搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯 (80 mL ×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。浓缩有机层至干燥，并将残留物通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱来纯化以提供标题化合物 (4.0 g, 17.0 mmol, 55%产率)。LCMS方法D RT=1.47 min, ES+ve 236 (M+H)。
(R)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-甲基哌嗪-2-酮 (2.0 g, 17.5 mmol)和三乙胺 (2.7g, 26.3 mmol)在DCM(20 mL)中的搅拌溶液中加入(Boc)2O (5.0 g, 22.8 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下除去溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH (50:1)洗脱来纯化以提供标题化合物 (2.1 g, 9.81 mmol, 56%产率)。LCMS方法D RT= 1.47 min, ES+ve 236 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.14 (s,1H), 3.46 (td, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.32 – 3.22 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.0Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(R)-4-(2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (950 mg, 4.44 mmol)在干燥DMF(10 mL)中的搅拌溶液中按份加入氢化钠 (60%, 355 mg, 8.87 mmol)，然后将反应在0℃搅拌20 mins，接着加入5-(2-溴乙氧基)-2-氯嘧啶 (1.26 g, 5.34 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。蒸发有机层至干燥，将残留物通过硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH (50:1)洗脱来纯化以提供标题化合物 (0.9 g, 2.43 mmol, 55%产率)。LCMS方法D RT= 1.49 min, ES+ve 315 (M-tBu+H)。
(R)-4-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在110℃在氩气氛下将(R)-4-(2-(2-氯嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (207 mg, 0.56 mmol)、6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 盐酸盐 (360 mg, 0.67 mmol)和碳酸氢钠 (140mg, 1.67 mmol)在NMP (6 mL)中的混合溶液搅拌16 h。将反应混合物冷却至室温，然后倾入水中，用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。通过过滤除去固体，浓缩滤液至干燥，并将残留物通过硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(400:8:1)洗脱来纯化以提供标题化合物 (210 mg, 0.25 mmol, 45%产率)。LCMS方法D RT= 1.26 min, ES+ve 835.9 (M+H)。
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-2-酮 盐酸盐
在0℃，向(R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (210 mg, 0.25 mmol)在EtOH (16 mL)中的搅拌溶液中缓慢加入在EtOH (33%重量, 8 mL)中的HCl (气体)。将反应混合物搅拌3小时，并使温度温热至室温。在真空下除去溶剂以提供标题化合物 (180 mg, 0.23 mmol, 93%产率)。LCMS方法D RT= 1.17 min, ES+ve 736 (M+H)。
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-4-胺(120 mg, 0.23 mmol)在NMP (2 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (47 mg, 0.27mmol)和碳酸氢钠 (57 mg, 0.68 mmol)，并将反应在110℃搅拌1h。通过快速色谱(30g 预填充的C-18 SNAP小柱: 30%-85% 乙腈 (0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (106 mg, 0.16 mmol, 70 %产率)。LCMS RT= 1.15 min, ES+ve 663。
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯 (106 mg, 0.16 mmol)在甲醇 (1 mL)中的溶液中加入氢氧化钠 (0.24 mL, 0.48 mmol) 2M水溶液，并将反应在20℃搅拌。用HCl (0.80 mL, 1.59mmol) 2M溶液中和反应并在真空下除去挥发物。通过快速色谱(12g 预填充的C-18 SNAP小柱: 15%-55% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(52 mg, 0.08 mmol, 50 %产率)。LCMS RT= 0.78 min, ES+ve649。
(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (631 mg, 3.15 mmol)在乙腈 (10 mL)中的溶液中加入2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯 (560 mg, 3.00 mmol)和碳酸氢钠 (756 mg, 9.00 mmol)，并将反应在82℃搅拌2小时。将反应用100 mL 乙酸乙酯稀释并用3 x 40 mL水和40 mL盐水洗涤。使有机相通过Biotage相分离器干燥并在真空下浓缩以提供标题化合物 (1.85 g,5.28 mmol, 99 %产率)。LCMS方法B RT= 1.32 min, ES+ve 351。
(6(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯.盐酸盐
向(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (1850 mg, 5.28mmol)在甲醇 (25 mL)中的溶液中加入HCl(26.4 mL, 106 mmol, 4.0M于二噁烷中)，并将反应在室温下搅拌3h。将反应在真空下浓缩以提供标题化合物 (1.70 g, 5.26 mmol, 100%产率)。LCMS方法B RT= 0.85 min, ES+ve 251。
(R)-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
在80℃将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.58 g, 2.9 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯 (0.6 g, 3.49 mmol)、Cs2CO3 (1.9 g, 5.8 mmol)在1,4-二噁烷 (50 mL)中的混合物溶液搅拌16小时。用二氯甲烷 (20 mL)稀释混合物，通过过滤除去沉淀并浓缩滤液至干燥。将残留物通过快速柱色谱用乙酸乙酯: 石油醚以1:100-1:20的梯度洗脱来纯化以提供标题化合物 (400 mg, 1.19 mmol, 41 %产率)。LCMS方法D RT= 1.55 min, ES+ve 337。
(R)-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
向(R)-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯 (0.3 g, 0.89mmol)在甲醇 (3 mL)和水 (1 mL)中的溶液中加入氢氧化锂 (0.1 g, 4.5 mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。用1 N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH 3，然后蒸发溶剂至干燥，并通过制备型-HPLC (方法A 梯度：15-65%)纯化残留物以提供标题化合物 (250 mg, 0.78mmol, 87 %产率)。LCMS方法D RT= 1.41 min, ES+ve 323。
(R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (0.38 g, 0.76 mmol)和(R)-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸 (0.25 g, 0.77 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (0.29 g, 0.9 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (0.34 g, 2.6mmol)，然后在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入10 mL水，将有机层分离并浓缩至干燥，并将残留物通过制备型-HPLC (柱：Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5µm. 流动相：乙腈至H2O(0.1%TFA). 梯度：30-35)纯化以提供标题化合物 (150 mg, 0.19 mmol, 25 %产率)。LCMS方法D RT= 1.30 min, ES+ve 805.9。
(R)-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)(5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮. 三氟乙酸盐
向(R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.15 g, 0.19mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)，并将反应在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂至干燥以提供标题化合物 (140 mg, 0.171 mmol, 90 %产率)。LCMS方法D RT=1.10 min, ES+ve 705.9。
(R)-4-(5-氯吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.5 g, 2.5 mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸(0.4 g, 2.5 mmol)、HATU (1.14 g, 3 mmol)和三乙胺 (0.64 g, 6.4 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液搅拌2小时。向混合物中加入水 (30 mL)并用二氯甲烷 (20 mL)萃取有机物。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，并将残留物通过硅胶快速柱色谱用乙酸乙酯: 石油醚 = 1:5洗脱来纯化以提供标题化合物 (780 mg, 2.29 mmol, 92 %产率)。LCMS方法DRT= 1.54 min, ES+ve 241 [M-Boc+H]+。
(R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (1 g, 2 mmol)和(R)-4-(5-氯吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.68 g, 2 mmol)在NMP (10 mL)中的溶液中加入NaHCO3 (0.68 g, 8 mmol)，然后在110℃搅拌18小时。用5 mL MeOH稀释反应，通过过滤除去沉淀，并将滤液通过制备型HPLC (方法A 梯度：10-50%)纯化以提供标题化合物 (320 mg, 0.40 mmol, 20 %产率)。LCMS方法DRT= 1.27 min, ES+ve 807.0 [M+H]+。
(R)-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
向(R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.32 g, 0.4mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入CF3CO2H (1 ml)，并将反应在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂至干燥以提供标题化合物 (240 mg, 0.34 mmol, 85 %产率)。LCMS方法D RT= 1.11min, ES+ve 705.9 [M+H]+。
(R)-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
通过类似于上述那些的方法从2-氯嘧啶-5-甲酸开始制备标题化合物。在(R)-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成中，在纯化中除去Boc基团。
6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯 (100 mg, 0.27 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)在四氢呋喃 (THF) (2 mL)中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇锂 (43.0 mg, 0.54 mmol)和碘甲烷 (0.03 mL, 0.54mmol)，并将反应在110℃在微波反应器中搅拌4h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (71 mg, 0.18mmol, 68 %产率)。LCMS方法A RT= 1.23 min, ES+ve 387。
6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮
向6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯 (71 mg, 0.18 mmol)在氯仿 (1.0 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的盐酸(0.92 mL, 3.67 mmol) 4.0M，并将反应在室温下搅拌2h。将反应在真空下浓缩以提供标题 化合物 (59 mg, 0.18 mmol, 99 %产率)。LCMS方法A RT= 0.51 min, ES+ve 287。
(2R,5R)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮 (190mg, 0.66 mmol)在DCM (3.00 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.277 mL, 1.99 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.058 mL, 0.730 mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应在25 mL DCM中稀释并用10 mL饱和碳酸氢钠溶液、10 mL水和10 mL盐水洗涤。使有机层通过biotage相分离器并在真空下浓缩。将残留物溶于3 mL THF和三乙胺 (0.28 mL, 1.99 mmol)中并加入(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(199 mg, 0.86 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)。将反应在60℃搅拌18h，然后在25mL EtOAc中稀释并用2 x 10 mL水和10 mL盐水洗涤。使有机层通过biotage相分离器并在真空下浓缩以提供标题化合物 (170 mg, 0.31 mmol, 46 %产率)。LCMS方法A RT= 0.84min, ES+ve 557。
(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (170 mg,0.31 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.128 mL, 0.92 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌。加入甲磺酰氯 (0.059 mL, 0.763 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌18h。将反应在25 mL EtOAc中稀释并用2x10 mL饱和碳酸氢钠溶液、2 x 10 mL水、2x 10 mL 饱和氯化铵溶液和10 mL盐水洗涤。使有机层通过Biotage相分离器并在真空下浓缩以提供标题化合物 (170 mg, 0.30 mmol, 97%产率)。LCMS方法A RT= 1.28 min, ES+ve575。
5-(苄基氧基)-6-(4-氟苄基)-3, 3-二甲基-2, 3-二氢吡咯并 [3, 2-b] 吡啶-1-甲酸叔丁酯
向6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯 (1.5 g, 4.0 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)和苄基溴 (1.4 g, 8.2mmol)在乙腈 (20 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (1.7 g, 12.3 mmol)，并将反应在80℃搅拌16 h。在真空下除去挥发物，并将残留物通过快速柱色谱用乙酸乙酯:石油醚 1:2洗脱来纯化以提供无色油状物形式的标题化合物 (1.3 g, 2.81 mmol, 70 %产率)。LCMS方法D RT=2.26 min, ES+ve 463。
(2R, 5R)-4-(2-(5-(苄基氧基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢吡咯并[3,2-b] 吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
通过类似于上述那些的方法从5-(苄基氧基)-6-(4-氟苄基)-3, 3-二甲基-2, 3-二氢吡咯并 [3, 2-b] 吡啶-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
2-((R)-4-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向碘化钠 (27.2 mg, 0.18 mmol)在乙腈 (10 mL)中的溶液中加入碳酸钾 (1254 mg,9.07 mmol)、(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (615 mg, 1.82mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)和(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯, 2盐酸盐 (616 mg, 1.91 mmol)，并将反应在70℃搅拌23h。在真空下除去挥发物，并将残留物溶于100 mL EtOAc中并用3 x 20 mL水洗涤。将有机层用盐水 (25 mL)洗涤并通过Biotage相分离器，并在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (995 mg, 1.80 mmol, 99 %产率)。LCMS方法A RT= 0.98 min, ES+ve 553。
2-((R)-4-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向2-((R)-4-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (1000 mg, 1.81 mmol)在甲醇 (3 mL)中的溶液中加入氢氧化钠 (2.71 mL, 5.43 mmol) 2M水溶液，并将反应在40℃搅拌3h。在真空下除去挥发物，并将粗物质溶于10 mL EtOAc中并用2 x 10 mL水洗涤。用2 x 50 mL EtOAc反萃取水层，并将合并的有机层用盐水 (10 mL)洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (850 mg, 1.62 mmol, 90 %产率)。LCMS方法A RT= 0.82 min, ES+ve 525。
(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-((R)-4-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸 (850 mg, 1.62 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐 (833 mg, 1.94mmol)，并将反应在20℃搅拌1h。加入于2 mL DCM中的6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (894 mg, 1.78 mmol)，并将反应在20℃搅拌3h。将反应用100 mL DCM稀释并用100 mL饱和碳酸氢钠溶液和2 x 100 mL水洗涤。将有机层用50 mL盐水洗涤，通过Biotage相分离器并在真空下除去挥发物以提供标题 化合物 (1.58 g, 1.57 mmol, 97 %产率)。LCMS方法B RT= 1.49 min, ES+ve 1008。
(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (300 mg, 0.30 mmol)在THF (2 mL)中的溶液中加入Boc-酸酐 (0.10 mL, 0.45 mmol)和DMAP (18 mg, 0.15 mmol)，并将反应在20℃搅拌18h。将反应用100 mL EtOAc稀释并用100 mL饱和碳酸氢钠溶液、100 mL水和50 mL盐水洗涤，通过Biotage相分离器并在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (275 mg, 0.25 mmol, 83%产率)。LCMS方法B RT= 1.76 min, ES+ve 1108。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向含有氢氧化钯/炭 (38 mg, 0.05 mmol)的烧瓶中加入于乙醇 (3.0 mL)和乙酸(0.40 mL)中的(2R,5S)-4-苄基-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (300 mg, 0.27 mmol)，并将反应用氢气冲洗并在20℃在氢气氛下搅拌7天。将反应用氢气净化，用氮气冲洗并在真空下通过硅藻土塞过滤。用50 mL EtOAc洗涤滤饼，收集有机物并在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (240 mg, 0.24 mmol, 87 %产率)。LCMS方法B RT= 1.38 min, ES+ve 1018。
5-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
6-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
通过类似于上述那些的方法制备标题化合物。
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
通过类似于上述那些的方法，从(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (如WO 2012/143726中所述获得)开始制备标题化合物。
(2R,5S)-5-(((R)-4-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 8.67 g, 15.91 mmol, 如WO2012/143726中所述获得)在乙腈 (50.0 mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(4.10 g, 17.50 mmol, 商购自例如Fluorochem)、碘化钠 (0.238 g, 1.591 mmol)和碳酸钾 (6.59 g, 47.7 mmol)，并将反应在80℃搅拌18小时。在真空下除去挥发物，将反应在100 mL DCM中稀释并用100 mL饱和碳酸氢钠溶液和100 mL水洗涤。将水层用另外的2 x100 mL DCM洗涤，并将合并的有机层用100 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物。将残留物溶于25 mL DCM中并装载在340g KP-Sil SNAP小柱上，并通过快速色谱: 1个柱体积的2% 甲醇/DCM，10个柱体积的梯度的2%-12% 甲醇/ DCM和2个柱体积的12%甲醇/DCM纯化。以7个柱体积洗脱化合物以提供标题化合物 (9.26 g, 12.5 mmol, 78 %产率)。LCMS RT= 1.05 min, ES+ve 743。
(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将钯/炭 (1.326 g, 1.246 mmol)加入至用空气净化并填充有氮气氛的烧瓶中。将(2R,5S)-5-(((R)-4-((苄基氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 ( 9.26 g, 12.46 mmol)溶于乙醇 (120.0 mL)中并通过滴液漏斗添加。用氢气填充反应容器并将反应在室温下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土塞过滤反应，然后用~200 mL 乙醇洗涤塞。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (7.32 g, 12.0 mmol, 96 %产率)。LCMS RT= 0.72 min, ES+ve 609。
(2R,5R)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-(4-氟苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮, 盐酸盐 (94 mg, 0.301mmol, 如WO 2011/018474 A1中所述获得)在DCM (3 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.209mL, 1.503 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.048 mL, 0.601mmol)并将反应在室温下搅拌15分钟。加入(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, 盐酸盐 (320 mg, 1.202 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)，然后加入100 uL三乙胺。将反应加热至40℃达25h，并通过快速色谱(60g 预填充的C-18 SNAP小柱: 15%-55% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸)对残留物进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (114 mg, 0.21 mmol, 69.4 %产率)。LCMS RT= 0.82 min, ES+ve 547。
(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (114 mg, 0.209 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.145 mL, 1.043 mmol)，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌。加入甲磺酰氯 (0.049 mL, 0.626 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌18h。将反应在25 mLDCM中稀释并用25 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用另外的2 x 25 mL DCM洗涤，并将合并的有机层用50 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (115 mg, 0.20 mmol, 98 %产率)。LCMS RT= 1.32 min, ES+ve 565。
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯, 2盐酸盐 (196 mg, 0.61 mmol)在乙腈 (4 mL)中的溶液中加入(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (285 mg, 0.50 mmol)、碘化钠 (7.56 mg, 0.05 mmol)和碳酸钾 (349 mg, 2.5 mmol)，并将反应在70℃搅拌18h。将反应用25 mL 乙酸乙酯稀释并用2 x 10 mL水洗涤。使有机相通过Biotage相分离器干燥并在真空下浓缩以提供标题化合物 (375 mg, 0.48 mmol, 95 %产率)。LCMS方法C RT= 1.56min, ES+ve 779)。
2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
向2-((R)-4-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (375 mg, 0.48 mmol)在甲醇 (3 mL)中的溶液中加入氢氧化钠 (0.72 mL, 1.44mmol) 2M水溶液，并将反应在40℃搅拌1h。将反应用50 mL 乙酸乙酯稀释，并用10 mL水洗涤，然后用10 mL盐水洗涤。使有机相通过Biotage相分离器干燥并在真空下浓缩以提供标题化合物 (285 mg, 0.38 mmol, 79 %产率)。LCMS方法B RT= 0.96 min, ES+ve 751)。
2-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
向3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯 (212 mg, 1.11 mmol)在DMF (5.0 mL)中的溶液中加入氢化钠 (44 mg, 1.84 mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。加入(2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (250 mg, 0.74 mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)，并将反应加热至80℃达3小时。通过快速色谱 (30g 预填充的C-18 SNAP小柱: 30%-85% 乙腈 (0.1%甲酸)/水 (0.1%甲酸))对反应进行直接纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (144 mg, 0.29 mmol, 40 %产率)。LCMS方法B RT= 1.40 min, ES+ve 494。
2-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
将钯/炭 (31.0 mg, 0.03 mmol)加入至用空气净化并填充有氮气氛的烧瓶中。将2-(((2S,5R)-1-苄基-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯 (144 mg, 0.29 mmol)溶于乙醇 (2.0 mL)和乙酸 (0.67 mL, 11.7 mmol)中，并通过滴液漏斗添加。用氢气填充反应容器并将反应在室温下在氢气氛下搅拌3小时。净化氢气，并将反应通过硅藻土塞过滤并用25 mL EtOAc洗涤。将有机层用3 x 25 mL饱和碳酸氢钠溶液和25 mL盐水洗涤并通过Biotage相分离器。在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (66mg, 0.16 mmol, 56 %产率)。LCMS方法B RT= 0.95 min, ES+ve 404。
2-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
向6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶 (45 mg, 0.18mmol, 如WO 2012/143726中所述获得)在DCM (1 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.07 mL,0.53 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.02 mL, 0.19 mmol)并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应在25 mL DCM中稀释并用10 mL饱和碳酸氢钠溶液、10mL水和10 mL盐水洗涤。使有机层通过biotage相分离器并在真空下浓缩。将粗物质溶于3mL THF中，并加入三乙胺 (0.07 mL, 0.53 mmol)和2-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯 (70 mg, 0.18 mmol)。将反应在100℃在微波反应器中搅拌8小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (甲酸改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (35 mg, 0.09 mmol, 29 %产率)。LCMS方法A RT= 1.26 min, ES+ve 700。
2-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸
向2-(((2S,5R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯 (35 mg, 0.05 mmol)在甲醇 (1 mL)中的溶液中加入氢氧化钠 (0.08 mL, 0.15mmol) 2M水溶液，并将反应在50℃搅拌3小时。将反应用25 mL 乙酸乙酯稀释，并用10 mL水洗涤然后用10 mL盐水洗涤。使有机相通过Biotage相分离器干燥并在真空下浓缩以提供标题化合物 (33 mg, 0.05 mmol, 96 %产率)。LCMS方法B RT= 0.95 min, ES+ve 686。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (100mg, 0.16 mmol)在四氢呋喃 (THF) (1 mL)中的溶液中加入三乙胺 (0.114 mL, 0.82mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.016 mL, 0.20 mmol)并将反应在室温下搅拌15分钟。加入6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (132 mg, 0.26 mmol)和三乙胺 (0.114 mL, 0.82mmol)，并将反应在60℃搅拌3天。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (117 mg, 0.10 mmol, 62 %产率)。LCMS方法C RT= 0.75 min, ES+ve 576 (M+2/2)。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸 (52 mg, 0.08 mmol)在NMP (0.8 mL)中的溶液中加入(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (58.6 mg, 0.10mmol)、HATU (45.7 mg, 0.12 mmol)和DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol)，并将反应在20℃搅拌18h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (117 mg, 0.07 mmol, 92 %产率)。LCMS方法B RT= 1.46 min,ES+ve 1239。
使用类似于对于(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的方法制备下列化合物：
1-(1-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-1-酮
向6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯 (380 mg,1.19 mmol, 如WO 2014/060770中所述获得)在DCM (3.50 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的HCl (2.98 mL, 11.9 mmol) 4M，并将反应在20℃搅拌18h。在真空下浓缩反应，并将粗物质溶于DCM (3.50 mL)中，并加入三乙胺 (0.5 mL, 3.6 mmol)并将反应在室温下在氮气氛下搅拌。加入氯乙酰氯 (0.105 mL, 1.313 mmol)并将反应在室温下搅拌20h。将反应在50mL DCM中稀释并用20 mL饱和碳酸氢钠溶液、20 mL水、20 mL 饱和氯化铵溶液和20 mL盐水洗涤。使有机层通过Biotage相分离器并在真空下浓缩以提供标题化合物 (360 mg, 1.11mmol, 93 %产率)。LCMS方法A RT= 1.03 min, ES+ve 295。
2-氯-1-(6-(1-羟基丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮
向1-(1-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-1-酮(100 mg, 0.34 mmol)在THF (1.00 mL)中的溶液中加入硼氢化钠 (26 mg, 0.68 mmol)，然后加入甲醇 (1.0 mL)并将反应在室温下搅拌1小时。将反应在50 mL DCM中稀释，并用20mL饱和碳酸氢钠溶液、20 mL水和20 mL盐水洗涤。使有机层通过biotage相分离器并在真空下浓缩。将粗物质重新悬浮于DCM (1.00 mL)中，并加入三乙胺 (0.14 mL, 1.02 mmol)和2-氯乙酰氯 (0.03 mL, 0.41 mmol)。将反应在室温下在氮气下搅拌3 h。将反应在30 mLDCM中稀释并用10 mL饱和碳酸氢钠溶液、10 mL水、10 mL 饱和氯化铵溶液和10 mL盐水洗涤。使有机层通过Biotage相分离器并在真空下浓缩以提供标题化合物 (80 mg, 0.27mmol, 79 %产率)。LCMS方法A RT= 0.84 min, ES+ve 279。
(2R,5S)-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-丁酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-(1-(2-氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-1-酮(17 mg, 0.06 mmol)和(2R,5S)-5-(((R)-4-(5-(4-(3-((4-((1-(叔丁氧基羰基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (40 mg, 0.04 mmol)溶于乙腈 (0.5 mL)中，并加入碳酸钾 (21 mg, 0.16 mmol)和碘化钾 (13 mg, 0.08 mmol)。将反应在室温下在氮气氛下搅拌2h。将反应过滤并用1.5 mL 50:50 乙腈/DMSO稀释，并通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸铵改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (12 mg, 0.01 mmol, 24 %产率)。LCMS方法B RT= 1.64 min, ES+ve639 (M+2/2)。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物。1-(2-氯乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮获自如WO 2014/092420中所述获得的6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯:
(2R,5R)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1-(2-氯乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮 (0.5 g, 1.44 mmol)和三乙胺 (0.44g, 4.5 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.3 g, 1.30 mmol)，并将反应在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入20 ml水和20 ml乙酸乙酯，将有机层分离并蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱在硅胶上用甲醇: 二氯甲烷 = 1:20洗脱来纯化以提供标题化合物 (450 mg, 0.83 mmol, 64 %产率)。LCMS方法D RT= 1.35 min, ES+ve 543。
(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(羟基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.4 g, 0.74mmol)和三苯基膦 (0.4g, 1.4 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入四氯化碳 (0.42 g,1.4 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。加入20 ml水并将有机层分离并蒸发至干燥。将残留物通过快速柱色谱用乙酸乙酯: 石油醚 = 1:1洗脱来纯化以提供标题化合物 (140 mg,0.25 mmol, 34 %产率)。LCMS方法D RT= 1.58 min, ES+ve 560.9。
(2R,5S)-5-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2R,5R)-5-(氯甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (70 mg, 0.13 mmol)、6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(3-(4-(5-(((2R,5R)-5-甲基吗啉-2-基)甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺 (100 mg, 0.14mmol)和碘化钠(106 mg, 0.7 mmol)在乙腈 (10 mL)中的溶液中加入Na2CO3 (74 mg, 0.7 mmol)，并将反应在80℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，将残留物用10 ml甲醇稀释并通过过滤除去所得沉淀。浓缩滤液至干燥以提供标题化合物 (100 mg, 0.081 mmol, 65 %产率)。LCMS方法D RT= 1.38 min, ES+ve 1232.8。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物。
实施例1
14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酮
向(2R,5S)-5-((4-(14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (41 mg, 0.034 mmol)在DCM (0.500 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的盐酸 (0.384 mL, 1.537 mmol) 4M，并将反应在20℃在氮气氛下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，将残留物重新溶于MeOH中并通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸氢铵改性剂)进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (24 mg, 0.02 mmol, 56.4 %产率)。LCMS方法B RT= 1.09 min, ES+ve 1100。
实施例2
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4三氟乙酸
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (9 mg, 8.15 µmol)中加入于二噁烷中的盐酸 (0.407 mL, 1.630 mmol) 4M。将反应在20℃搅拌3小时。在真空下除去挥发物，并将残留物重新溶于MeOH中并通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物(5.7 mg, 0.004 mmol, 47.9 %产率)。LCMS方法B RT= 1.25 min, ES+ve 1004。
实施例3
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸
向于THF (0.4 mL)中的(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (9 mg, 7.78 µmol)中加入在THF (0.4 mL)中稀释的于二噁烷中的盐酸 (0.097 mL, 0.389 mmol) 4M。将反应在20℃搅拌4小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (6 mg, 0.004 mmol, 48 .4%产率)。LCMS方法B RT= 1.28 min, ES+ve1057。
实施例4
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸
向于DCM (0.5 mL)中的(2R,5S)-5-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (32 mg, 0.028 mmol)中加入TFA (0.532mL, 6.91 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌90分钟。在真空下除去挥发物，并将残留物重新溶于MeOH中，并通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (10 mg, 0.007 mmol, 23.9 %产率)。LCMS方法B RT=1.37 min, ES+ve 1058。
实施例5 2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 2 三氟乙酸
向于DCM (0.5 mL)中的(2R,5S)-5-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (52 mg, 0.045 mmol)中加入TFA (0.865 mL,11.22 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌2小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC(TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (30 mg, 0.03mmol, 55.5 %产率)。LCMS方法B RT= 1.38 min, ES+ve 1058。
实施例6 2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮, 2三氟乙酸
向于DCM (0.5 mL)中的(2R,5S)-5-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-4-(2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (59 mg, 0.050 mmol)中加入TFA (0.964 mL, 12.52 mmol)，并将反应在室温下在氮气氛下搅拌2小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化以提供标题化合物 (35 mg, 0.03 mmol, 57.1 %产率). LCMS方法B RT= 1.33 min, ES+ve 1078。
实施例7 2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 5三氟乙酸盐
向6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺 (90 mg, 0.148 mmol)在NMP (1.0 mL)中的溶液中加入(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (180 mg, 0.296mmol)、碘化钠 (2.215 mg, 0.015 mmol)和碳酸钾 (61.3 mg, 0.443 mmol)，并将反应在100℃在微波中搅拌4小时。通过快速色谱 (30g 预填充的C-18 SNAP小柱: 50%-95% 乙腈(0.1%氨)/水 (10 mM碳酸氢铵))，然后通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化。将所需级分收集并在真空下在50℃浓缩以提供标题 化合物 (53 mg, 0.03 mmol, 21.7%产率)。LCMS方法B RT= 1.21 min, ES+ve 1081。
实施例8 2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 5 盐酸盐
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (42 mg, 0.035 mmol)在DCM (0.500 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的HCl (0.433 mL, 1.732 mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩反应以提供标题化合物 (37 mg, 0.03 mmol, 85%产率)。LCMS方法B RT= 1.24 min, ES+ve 1112。
实施例9 2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 5 盐酸盐
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (18 mg, 0.015 mmol)在DCM (0.200 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的HCl (0.185 mL, 0.742 mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌2小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化。然后将产物溶于THF (1ml)中并用4M HCl/二噁烷(7.5ul)处理，并将沉淀通过过滤收集并在氮气流下干燥以提供标题化合物 (12.5 mg, 0.01 mmol, 65%产率)。LCMS方法B RT= 1.11 min, ES+ve 1113。
实施例10
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (50 mg,0.082 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酸, 3盐酸盐 (88 mg,0.123 mmol)、DIPEA (0.072 mL, 0.411 mmol)和HATU (46.8 mg, 0.123 mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和标题化合 物的混合物。将混合物溶于DCM (0.200 mL)中并加入于二噁烷中的HCl (0.980 mL, 3.92mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对产物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供标题化合物 (37.5 mg,0.03 mmol, 37.3 %产率)。LCMS方法B RT= 1.20 min, ES+ve 1098。
实施例11
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (52 mg, 0.043 mmol)在DCM (0.200 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的HCl (0.542 mL, 2.168 mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌1小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供标题化合物 (38 mg, 0.03 mmol, 68.4 %产率)。LCMS方法BRT= 1.12 min, ES+ve 1099。
使用类似于对于2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸的方法，制备下列化合物：
实施例21
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 5 盐酸盐
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (50 mg,0.082 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸, 3盐酸盐(89 mg, 0.123 mmol)、DIPEA (0.072 mL, 0.411 mmol)和HATU (46.8 mg, 0.123 mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和标题化合物的混合物。将该混合物溶于DCM (0.200 mL)中并加入于二噁烷中的HCl (0.823 mL, 3.29 mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌2小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化，并将所需级分收集，用1 mL 4M HCl/二噁烷稀释并在真空下浓缩以提供标题化合物 (16 mg, 0.01 mmol,19 %产率)。LCMS方法B RT= 1.10 min, ES+ve 1100。
实施例22
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 4 三氟乙酸
向(2R,5S)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (30 mg,0.049 mmol)在NMP (0.5 mL)中的溶液中加入2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸, 3盐酸盐(54.1 mg, 0.074 mmol)、DIPEA (0.043 mL, 0.246 mmol)和HATU (28.1 mg, 0.074mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂)对含有粗产物的反应混合物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和标题化合物的混合物。将该混合物溶于DCM (0.200 mL)中，加入于二噁烷中的HCl (0.433 mL, 1.731 mmol) 4M溶液，并将反应在室温下搅拌2小时。通过质谱控制的自动制备型HPLC (TFA改性剂) 对产物进行直接纯化，并将所需级分收集并在真空下浓缩以提供标题化合物 (23 mg, 0.02 mmol, 51.3 %产率)。LCMS方法B RT= 1.25 min, ES+ve 1113。
实施例23
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺, 2 盐酸盐
将三氟乙酸 (0.2 mL)加入至((S)-1-(((S)-3-(4-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (2 mg, 1.87 µmol)在THF (0.1 mL)中的溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌30 min。用甲苯 (2 x 10 mL)稀释反应混合物以除去任何过量的TFA。将浓缩的反应产物溶于DCM (5 mL)中，加入4 M HCl/二噁烷 (0.2 mL, 6.58 mmol)，并将混合物在减压下浓缩，然后溶于甲苯 (10 mL)中并再次浓缩以提供标题化合物(1.8 mg, 1.73 µmol, 93 %产率)。LCMS方法A RT= 0.74 min, ES+ve 970。
实施例24
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
将HATU (25 mg, 0.07 mmol)加入至((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 (40 mg, 0.06 mmol)、2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸, 3盐酸盐(57 mg, 0.08 mmol)和DIPEA (0.06 mL, 0.332 mmol)在DMF (0.8 mL)中的混合物中。将反应在环境温度下搅拌30 min。然后加入哌啶 (0.11 mL, 1.11 mmol)并将混合物搅拌1h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸氢铵改性剂)对产物进行直接纯化以提供标题化 合物 (12 mg, 10.85 µmol, 20 %产率)。LCMS方法B RT= 1.14 min, ES+ve 1106。
使用类似于对于(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺的方法，制备下列化合物：
实施例33
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺, 3 盐酸盐
将HATU (25 mg, 0.07 mmol)加入至((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 (40 mg, 0.06 mmol)、6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酸, 3盐酸盐 (57 mg,0.078 mmol)和DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)在DMF (0.8 mL)中的混合物中。将反应在环境温度下搅拌30 min。然后加入哌啶 (0.2 mL, 2.02 mmol)并将混合物搅拌1 h。通过质谱控制的自动制备型HPLC (碳酸氢铵改性剂)对产物进行直接纯化以得到所需产物的游离碱。将产物溶于THF (0.5 mL)中，并加入4 M HCl/二噁烷 (0.11 mL, 0.44 mmol)。在环境温度下搅拌10 min后，在减压下除去过量的酸和溶剂以提供标题化合物 (27 mg, 0.02mmol, 40 %产率)。LCMS方法B RT= 1.14 min, ES+ve 1105。
实施例34
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺, 3 盐酸盐
使用类似于对于(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺, 3 盐酸盐的方法制备标题化合物 (28 mg, 0.02 mmol, 42 %产率)。LCMS方法B RT= 1.03 min,ES+ve 1106。
实施例35
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮, 3 三氟乙酸
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯, 3三氟乙酸盐 (120 mg, 0.08 mmol)在二氯甲烷 (DCM) (0.5 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (0.585 mL, 7.6 mmol)并在氮气氛下搅拌反应。在真空下除去挥发物，将残留物重新溶于DMSO中，并通过质谱控制的自动制备型HPLC (三氟乙酸改性剂)对粗反应进行纯化。将所需级分合并并浓缩以提供标题化合物 (32 mg, 0.03 mmol, 37 %产率)。LCMS方法B RT= 1.23 min, ES+ve 1140。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物：
实施例49
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
向(2R,5S)-5-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (117 mg, 0.10 mmol)在甲醇 (0.5 mL)中的溶液中加入HCl(0.508 mL, 2.03 mmol, 4.0M，于二噁烷中)并将反应在室温下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，并将产物重新溶于甲醇 (2 mL)中并通过10g 氨基丙基柱以洗脱游离碱。用50 mL甲醇洗涤柱并在真空下除去挥发物以提供标题化合物 (52 mg, 0.05 mmol, 49 %产率)。LCMS方法B RT= 1.09 min, ES+ve 1050。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物：
实施例53
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮, 2 盐酸盐
向(2R,5S)-5-((6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (10 mg, 0.01 µmol)在甲醇 (0.5 mL)中的溶液中加入于二噁烷中的盐酸(0.043 mL, 0.17 mmol) 4M并将反应在室温下搅拌1小时。在真空下除去挥发物以提供标 题化合物 (9 mg, 0.01 mmol, 87 %产率)。LCMS方法B RT= 1.02 min, ES+ve 1069。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物：
实施例56
1-(2-((2R, 5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4, 5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮, 3三氟乙酸
在0℃，向(2R, 5S)-4-(2-(5-(苄基氧基)-6-(4-氟苄基)-3, 3-二甲基-2, 3-二氢吡咯并 [3,2-b] 吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (35 mg, 0.026mmol)在二氯甲烷 (DCM) (4 mL)中的搅拌溶液中缓慢加入三氟乙酸 (2 mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。在真空下除去溶剂并将残留物通过制备型-HPLC (方法B, 梯度：20-25%)纯化以得到黄色固体形式的标题化合物 (23 mg, 0.015 mmol, 77%产率)。LCMS方法E RT: 1.19 min, ES +ve = 1160.8。
使用与上面类似的方法，制备下列化合物：
Western Blot量化在THP1细胞中的RIP2水平
在THP1细胞(急性髓性白血病 - BioCat 106491)中测试化合物，对RIP2蛋白水平的影响通过蛋白质印迹法来评估。对各样品，将7.5×106个细胞重新悬浮在含有所示浓度的PROTAC的介质中并在37℃和5%CO2下培养过夜。第二天，收获细胞，使用PierceTM BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Scientific, 23227)量化蛋白总量。在恒定电压下在聚丙烯酰胺Bis-Tris凝胶上分离25微克总蛋白质，并进一步转移到PVDF膜(Millipore, IPFL00010)上。在室温下该膜用Odyssey阻断缓冲液(Licor, 927-40000)对非特异性结合进行阻断1小时，随后用一抗兔抗-RIPK2(Cell Signaling, 4142)在4℃下培养过夜。第二天，加入以1:20 000稀释的小鼠抗肌动蛋白(Sigma, A2228)，将该膜在室温下进一步培养2小时。该膜用PBS+0.1% Tween 20洗涤3次，随后用在Odyssey阻断缓冲液+0.1% Tween 20+0.01% SDS中1:5000稀释的驴抗小鼠800CW(Licor, 926-32212)和驴抗小鼠IRdye 680RD(Licor, 926-68072)在室温下培养1小时，接着在PBS+0.1% Tween 20中洗涤。使用Odyssey扫描仪(LicorBiosciences)检测红外信号，并使用Odyssey 2.1分析仪软件(Licor Biosciences)进行密度测定。
相对于仅用DMSO处理的样品，表达了RIPK2降解。在<1 μM的浓度下，化合物显示出> 80%的RIP2的降解。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X代表N或CH；
L是包含最短长度为4-16个原子长度的连接基团，
R1是H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；
R2是-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、或-SO2NRbRc，
其中Ra是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
Rb是(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc是H、(C1-C4)烷氧基或(C1-C6)烷基；
或者Rb和Rc与它们连接的氮原子一起构成3-7元杂环烷基基团，任选含有一个或两个各自独立地选自氮和氧的附加环杂原子，其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代；
Z是苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中该苯基基团或该芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z是苯基或吡啶基，被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻原子上，并与它们连接的原子一起构成含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元环，该5元环被R11取代；
其中R10或R11之一是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11的另一个是H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z是吡唑基，具有式：
其中：
R12是H、甲基或羟甲基；
R13是甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14是H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13与它们连接的原子一起构成被R15和R16取代的6元环，其中该6元环任选含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
和IAP基团具有式II、IIA、III、IV、V或VA(下式中的L表示连接基团)
其中式(II)和(IIA)中的每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)，Z代表C1-3 烷基或不存在，R1 为氧代或不存在，
其中每个Y独立地为H或C1-3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述PIP2激酶抑制剂为
其中L表示连接基团。
3.根据权利要求1-2的化合物或盐，其中所述连接基团的最短长度为4-20个原子。
4.根据权利要求1-3的化合物或盐，其中所述连接基团是4-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子被各自独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、哌啶、哌嗪、嘧啶、吡啶、苯基的基团替换。
5.根据权利要求1-4的化合物或盐，其中所述连接基团是(朝向RIP2激酶抑制剂-IAP抑制剂的方向)：
其中X为-O(CH2CH2)0-4,-
和Y为键、–-、-O- 、O(CH2)1-3或–CO-。
6.根据权利要求1-5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述IAP结合基团为(L 表示连接基团)
。
7.根据权利要求1的化合物，其为
14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)-1-(4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-((9-(5-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
(S)-N-((S)-3-(4-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-(1-(6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)烟酰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丁-1-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(1-羟基丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-((2R,5R)-2-(((2R,5R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)-5-甲基吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-2-(((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)吗啉代)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-((R)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮，
2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-1-(6-(1,1-二氟丁基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙酮，
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
(R)-1-(2-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)-4-(((2R,5R)-1-(2-(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-2-酮，
1-(2-((2R，5R)-2-(((R)-4-(2-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氧基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R，5R)-2-(((R)-4-(5-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,2-b] 吡啶-5(4H)-酮，
1-(2-((2R,5R)-2-(((R)-4-(2-(4-(3-(6-(叔丁基磺酰基)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-6-(4-氟苄基)-3,3,4-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮，
及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7的化合物或其药学上可接的盐，其用于治疗中。
9.根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接的盐，其用于治疗由RIP2激酶介导的疾病、病况。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
11.治疗在个体中由RIP2激酶介导的疾病和病况的方法，其包含给药治疗有效量的根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的药物中的用途。
13.组合产品，其包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂。
14.组合产品，其包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，所述组合产品用于治疗中，特别是用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况。
15.组合产品，其包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，所述组合产品用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况。
16.治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的方法，其包含向需要其的人类给药治疗有效量的包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
17.包含根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病况的药物中的用途。
18.降解RIP2激酶的方法，其包含向需要其的人类给药治疗有效量的根据权利要求1-7的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
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