CN108383844B - 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及2,6‑二氯‑4,8‑二哌啶子基嘧啶并[5,4‑D]嘧啶的合成方法。本发明以2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶为起始原料，加入4‑甲苯磺酰氯，对羟基选择性保护后和哌啶进行反应，反应得到的化合物在微波条件下进行氯代反应，最后经洗涤、重结晶，得到2,6‑二氯‑4,8‑二哌啶子基嘧啶并[5,4‑D]嘧啶。本发明在反应过程中降低了哌啶对羟基的选择性，从而避免了传统工艺反应中副反应多等不足，使目标产物的纯度和收率都得到提高，并且操作简单，反应条件温和，便于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法。
背景技术
潘生丁，别名双嘧啶胺醇，双嘧达莫，双嘧达莫哌醇定，系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，具有抗病毒的作用。2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶是制造潘生丁的关键中间体。目前，2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶合成工艺工艺粗放，副反应多，合成产品质量差，限制了产品后续的使用范围。
中国专利(CN201510735750.8)公开了潘生丁中间体2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并 [5,4-D]嘧啶的精制方法，涉及的合成路线如下所示：
反应式1：2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的传统合成方法
从合成路线中可知，哌啶对2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶的选择性差，极易产生大量的副产物，所以并不能从根源上解决2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶合成工艺工艺粗放，副反应多，合成产品质量差等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶合成工艺粗放，副反应较多，合成产物中杂质含量大的问题，提供了一种潘生丁关键中间体2,6- 二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明合成路线如下：
反应式2：2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成
本发明2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法，具体合成步骤为：
(1)将2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶和乙醇加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇。加入哌啶，搅拌反应3～5h，待2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应完全，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；
(2)将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，反应后趁热倒入0～5℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣；
(3)将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶。
步骤(1)所述的2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩尔比为1:2～2.5:7～10；
步骤(2)所述的微波反应器的功率为400～500W，微波时间为5～8min。
步骤(2)所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1:2～2.5:3。
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售。
本发明的有益效果是：
(1)本发明先将2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶加入4-甲苯磺酰氯，由于空间位阻效应，可在指定位置对羟基进行保护，可将2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶上2，6位的羟基进行选择性保护，其目的是为了使4，8位上的羟基和哌啶进行反应，大大降低了哌啶的选择性，避免副反应的发生，达到提高产率和纯度的目的；
(2)本发明中哌啶的加入量是过量的，一是过量可以保证化合物2能完全反应完；二是由于哌啶显碱性，还可以作为缚酸剂，中和掉反应生成的HCl，有利于反应的充分进行；三是过量的哌啶可作为溶剂，避免了反应体系中使用其它溶剂，造成成本增加，带来二次污染等情况；
(3)本发明用4-甲苯磺酰氯进行羟基保护，保护后形成的甲苯磺酰基团，该基团可直接进行氯代反应，不需要脱羟基保护后再进行氯代，从而大大的简化合成步骤，降低生产成本；
(4)本发明的合成方法原料易得，操作方便，反应条件温和，制得的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶纯度高，收率高，收率可达92％以上，纯度高达99％以上，适合大规模生产。
附图说明
图1是2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的核磁共振氢谱图。
图2是2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实例1
步骤一：将19.6g2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶，乙醇100mL加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入38g4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇。加入59.5g哌啶，在0℃条件下，搅拌反应3h，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；所述的2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、 4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩尔比为1:2:7；
步骤二：将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，微波反应器的功率为400W，微波反应时间为5min，反应后趁热倒入0℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣，所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1:2:3；
步骤三：将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，收率89.1％，纯度98.8％。实例2
步骤一：将19.6g2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶，乙醇100mL加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入43.7g4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇。加入68g哌啶，在0℃条件下，搅拌反应4h，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；所述的2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、 4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩尔比为1:2.3:8；
步骤二：将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，微波反应器的功率为450W，微波反应时间为6min，反应后趁热倒入3℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣，所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1:2.3:3；
步骤三：将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，收率92.3％，纯度99.0％。实例3
步骤一：将19.6g2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶，乙醇100mL加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入47.5g4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇。加入85.1g哌啶，在0℃条件下，搅拌反应5h，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；所述的2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、 4-甲苯磺酰氯和哌啶的的摩尔比为1:2.5:10；
步骤二：将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，微波反应器的功率为500W，微波反应时间为8min，反应后趁热倒入5℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣，所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1:2.5:3；
步骤三：将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，收率93.5％，纯度99.01％。
Claims (4)
1.2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法，其特征在于具体合成步骤为：
(1)将2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶和乙醇加入带有搅拌器、温度器的三口烧瓶中，将三口烧瓶放入冰水浴中后加入4-甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～1h，反应完减压蒸出乙醇，加入哌啶，搅拌反应3～5h，待2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶反应完全，停止反应，减压蒸馏出多余的哌啶，可以重复使用，得到化合物3；
(2)将化合物3和二氯亚砜、三乙胺混合后，放入微波反应器中进行反应，反应后趁热倒入0～5℃冷水中，自然升温至室温后抽滤，收集滤渣；
(3)将滤渣用质量分数为85％氯化钠水溶液洗涤，抽滤，再将滤渣用质量分数75％乙醇重结晶得到2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶。
2.根据权利要求1所述的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、4-甲苯磺酰氯和哌啶的摩尔比为1：2～2.5：7～10。
3.根据权利要求1所述的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的微波反应器的功率为400～500W，微波反应时间为5～8min。
4.根据权利要求1所述的2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的化合物3和二氯亚砜、三乙胺的摩尔比为1：2～2.5：3。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| GR01 | Patent grant | ||
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Application publication date: 20180810 Assignee: Jiangsu Dao'an Chemical Co.,Ltd. Assignor: CHANGZHOU University Contract record no.: X2023980052015 Denomination of invention: Synthesis method of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidine pyrimidino [5,4-D] pyrimidine Granted publication date: 20200320 License type: Common License Record date: 20231213 |
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