CN108371945B - 用于清除***患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

用于清除***患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备方法。依据中、大分子毒素如β2微球蛋白(β2‑MG)、甲状旁腺素(PTH)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、同型半胱氨酸(Hcy)和白介素‑6(IL‑6)等分子大小及其性能特征，设计了利用以介孔聚苯乙烯型疏水性树脂为载体，经过氯甲基化活化后通过化学交联接枝乙烯胺配基制备成能高效率清除尿毒素患者血液中主要的β2‑MG、PTH、AGEs、Hcy和IL‑6等中、大分子毒素的功能性吸附剂，该吸附剂具有吸附容量大、机械强度好、良好的生物相容性和高的吸附选择性。该吸附剂用于血液灌流治疗尿毒血症，可和主要清除小分子毒素的血液滤过互相取长，为血液透析联合血液灌流治疗***提供一种新方法。

Description

用于清除***患者体内中、大分子毒素的吸附剂及制备 方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域。具体涉及一种新颖的医用吸附剂，特别是适用于血液灌流清除***患者体内中、大分子毒素的吸附剂及其制备方法。
技术背景：
***是因为机体内部各种肾脏疾病导致的肾功能渐进性不可逆性减退，最终导致肾功能丧失，使体内代谢废物不能及时排出、大量聚集而产生的一系列复杂的临床综合病。***可能导致患者水电解质及酸碱代谢紊乱、心血管疾病、神经***疾病、呼吸***疾病及胃肠道症、皮肤瘙痒等并发症，严重影响患者的身心健康和生命安全。目前已知***患者体内约有200多种物质的浓度比正常人要高，现已发现的可能具有***毒性作用的物质就有数十种之多，如AGEs、Hcy增高是心脏病致病的独立危险因素。β2-MG积累导致淀粉样变及腕管综合征，PTH积累导致肾性骨病，异位钙化，IL-6的增多积累导致全身慢性炎症反应，而愈来愈多的研究显示这些炎症反应与动脉硬化、营养不良有关。
血液净化仍是目前临床治疗***的主要方法，血液透析(HD)、血液灌流(HP)和血液透析联合血液灌流(HF+HP)等，其中血液透析是应用弥散生物原理，主要是用来清除患者体内小分子物质如尿素和肌酐等，但对大、中分子毒素清除效果不佳。血液灌流是血液借助体外循环，通过特定的吸附装置，清除血液中致病物质，恢复血液正常指标，达到血液净化的一种治疗方法。与主要通过扩散方式清除溶质的血液透析相比，血液灌流不仅对与蛋白结合率高的毒物及脂溶性毒物有较高的清除作用同时还有一定清除血液中的游离毒物的作用，可以有效的清除***患者体内的中、大分子毒素如β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6等，具有较好的应用价值，值得进行临床推广和应用。
血液灌流要求吸附剂的血液相容性好、特异性强，吸附量大等，其中关键是配基和载体的选择。现阶段主要用于血液灌流清除***的吸附剂有活性炭、壳聚糖(如:201410627562.9等)和聚苯乙烯-二乙烯苯树脂等。但是活性炭类吸附剂和壳聚糖交联树脂的选择性较差，机械强度差，易破碎，压降大，不易操作，灌流过程树脂可能进入血液中，从而引发凝血、血小板粘附等严重后果。相比而言聚苯乙烯-二乙烯苯微球是一种广泛应用的生物医用材料，具有良好的血液相容性，机械强度、化学惰性，可调的孔结构、大的比表面积和可供偶联配基的活性基团。与此同时对于中、大分子致病毒素，除了要求合适的比表面积，还必须具有较大的孔径，一般是吸附质分子直径的2-6倍，便于待吸附毒素自由地进出吸附剂内部孔道。考虑到大分子毒素多属于白蛋白结合毒素，而白蛋白的分子直径约为6.5nm，所以，合成具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，从而提高吸附性能，是研究的重点。此外，聚苯乙烯吸附树脂合成工艺简单，用作血液灌流吸附剂，可以有效地降低整体的治疗成本，使得更多的患者能够负担起繁重的费用。因此，本发明先初步合成了具有丰富介孔结构的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，同时考虑到毒素分子的等电点，然后通过功能基化反应制备了一系列含氨基的聚苯乙烯-二乙烯苯微球吸附剂。以此通过疏水作用和静电作用双重吸附效果来高效清除***患者体内的中、大分子毒素。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供一种清除尿毒素患者体内中、大分子毒素吸附剂及其制备方法，通过在活化的聚苯乙烯型树脂表面接枝配基，具体以介孔结构的聚苯乙烯型树脂作为载体，经过氯甲基化活化后接枝乙烯胺配基(多乙烯多胺(HPAX)、、五乙烯六胺(PEHA)、四乙烯五胺(TPA)，三乙烯四胺(TTA)、二乙烯三胺(ETA)、乙二胺(EDA)或氨基乙基哌嗪(AEP)等制备成吸附剂。该吸附剂具有良好的生物相容性，化学稳定性、机械强度和较高的吸附性能以及高选择性和特异性，可用于血液灌流吸附剂。
本发明的技术方案
用于清除***患者体内中、大分子毒素吸附剂，是一种由载体和配基两部分组成的功能性吸附剂，是以活化的介孔结构的苯乙烯型树脂为载体，以乙烯胺为配基，以氯甲醚活化载体，使载体与配基通过共价偶联而制成，具有较高的吸附选择性，该吸附剂能有效的清除尿毒素患者血液或血浆中的中、大分子毒素，适宜用于血液或血浆灌流治疗尿毒血症，同时也可用于全血灌流。
所述活化的介孔结构的苯乙烯型树脂载体为球形，粒度在200-1000μm之间，优选500-800μm；载体上氯甲基化含量在3-8mmoL/g之间，优选4-7mmoL/g。
所述载体拥有发达的介孔结构且同时拥有高比表面积，比表面积在300-800m2/g之间，优选600-750m2/g；平均孔径在5-50nm之间，优选20-50nm。
所述乙烯胺配基包括多乙烯多胺(HPAX)、五乙烯六胺(PEHA)、四乙烯五胺(TPA)、三乙烯四胺(TTA)、二乙烯三胺(ETA)、乙二胺(EDA)或氨基乙基哌嗪(AEP)等，优选五乙烯六胺(PEHA)、二乙烯三胺(ETA)或乙二胺(EDA)。
本发明提供的用于清除***患者体内中、大分子毒素的吸附剂，其制备过程包括以下步骤：
1.载体微球即介孔结构聚苯乙烯型树脂的合成：
将单体苯乙烯与交联剂二乙烯苯按重量比1：2-6混合均匀，再按重量比加入占单体和交联剂总重量1-5倍的致孔剂，致孔剂由甲苯、乙酸乙酯和汽油按质量比为3：1：0.4-1混合而成，按质量比再加入占反应单体、交联剂和致孔剂总质量0.5％-1.5％的引发剂过氧化苯甲酰，称之为油相；然后将该油相体系溶液加入到质量百分比为0.5％-2％的聚乙烯醇溶液的水相中，其中水相与油相的质量比为1-2.5：1，调节搅拌速率，升温至40-50℃后，以3-5℃/10min升温至70-80℃，定型后在此温度下继续保持3-5h，再以1-2℃/5min的速度缓慢升温至90-95℃，反应3-8h，停止加热和搅拌，反应体系经过滤、抽提、洗涤处理后，于4℃湿态保存，备用，得介孔结构聚苯乙烯型树脂。
2.载体微球的氯甲基化：用已知的试剂和方法对聚合物微球进行氯甲基化，具体步骤是，取步骤1制备的载体微球树脂20g(干重)，加入到装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，向反应器中加入氯甲醚80mL、CCl4300mL，静置溶胀12h后，将三口烧瓶置于超声波反应器中，向三口烧瓶中加入干燥处理的5gAlCl3，在40℃下，搅拌反应12h后，结束反应。用乙醇及去离子水洗涤产物，至向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，即得氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球，氯含量为3-8mmoL/g。
3.载体偶联配基：将步骤2制备的氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球加入到DMF溶液溶液中，常温溶胀8-12h后，加入乙二胺溶液，其中聚苯乙烯型载体、DMF和乙烯胺的质量比为0.1-0.2：1.9-5.69：0.5-2，然后再加入30-50mL、3mol/L的NaOH溶液于60-80℃下反应6-10h，抽滤，依次用乙醇、去离子水充分清洗，于4℃湿态保存，备用，得血浆或血液灌流用***患者体内中、大分子毒素的吸附剂。
本发明步骤3所述的乙醇清洗指，先用乙醇进行3次以上的充分清洗，再用梯度浓度递减的乙醇清洗后、再用去离子水进行3次以上的充分清洗，优选的技术方案中，吸附剂先经过乙醇充分淋洗后，用70％，30％，15％乙醇依次洗后再用去离子水淋洗。
本发明的优点和有益效果
本发明依据大、中分子毒素如β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6等分子大小以及其性能特征，以及当前吸附剂存在的效率及强度问题，设计合成了以苯乙烯为单体采用悬浮共聚法合成介孔结构的的聚苯乙烯型载体微球，经氯甲基活化后固定乙烯胺配基，制备了具有丰富介孔结构和高比表面积的吸附剂。该吸附剂不仅可以利用苯乙烯骨架的疏水作用力，使中、大分子毒素可以自由进入吸附剂内部，而且可以利用乙烯胺与毒素分子之间的静电相互作用力形成特异性吸附，从而极大提高了吸附剂对中、大分子毒素的吸附能力。吸附实验表明，本发明的吸附剂对***血液中的大、中分子毒素具有优良的吸附能力，可安全、有效的用于血液灌流治疗或血液滤过联合血液灌流治疗***等。
附图说明：
图1吸附剂对病人血清中静态β2-MG、PTH、AGEs、Hcy、IL-6和总蛋白的吸附测定。
图2吸附剂对病人血清中β2-MG的动态吸附测定。
图3吸附剂对病人血清中PTH的动态吸附测定。
图4吸附剂对病人血清中AGEs的动态吸附测定。
图5吸附剂对病人血清中Hcy的动态吸附测定。
图6吸附剂对病人血清中IL-6的动态吸附测定。
具体实施方式：
实施例1
(1)载体微球制备
将15.4g苯乙烯和84.6g二乙烯苯加入到1000mL的烧杯中，再向其中加入327.3g甲苯、109.1g乙酸乙酯和43.6g汽油和6.96g过氧化苯甲酰，搅拌使其溶解，待溶解完全后，充分混均，得到有机相。在常温下，将2000mL的三口烧瓶中加入11.02g聚乙烯醇和580mL去离子水，配成1.9％(质量分数)的聚乙烯醇的水溶液，并加热搅拌至45℃使聚乙烯醇充分溶解，得到水相，停止搅拌，将得到的混合均匀的有机相加入水相中，开动搅拌器，调节搅拌速率，使液滴分布均匀，待升温至50℃后，以5℃/10min升温至80℃后，使液滴定型，待定型后在此温度下继续保持3h，再以1℃/5min的速度缓慢升温至95℃，反应5h，然后停止实验，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。粒径0.5-0.8mm，平均孔径11.2nm，比表面积769m2/g。
(2)载体微球的氯甲基化
取步骤(1)制备的介孔结构的聚苯乙烯型载体微球20g(干重)，加入到装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，向反应器中加入氯甲醚80mL、CCl4300mL，静置溶胀12h后，将三口烧瓶置于超声波反应器中，向三口烧瓶其中加入干燥处理的5gAlCl3，在40℃下，搅拌反应12h后，结束反应。用乙醇及去离子水洗涤产物，至向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，即得氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯载体微球，氯含量最终为6.85mmoL/g。
(3)载体偶联配基
取步骤(2)制备氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球5g加入94.8gDMF溶液，常温溶胀12h后，再加入87.4g五乙烯六胺(PEHA)，48mL、3mol/L的NaOH溶液，于80℃下反应6.5h，抽滤，先经过乙醇充分淋洗后，用70％，30％，15％乙醇依次淋洗后再用去离子水洗净，于4℃湿态保存，备用，编号为PS-PEHA。
实施例2
(1)载体微球制备
将30g苯乙烯和120g二乙烯苯加入到1000mL的烧杯中，再向其中加入189.5g甲苯、63.2g乙酸乙酯和47.3g汽油和4.5g过氧化苯甲酰，搅拌使其溶解，待溶解完全后，充分混均，得到有机相。在常温下，将2000mL的三口烧瓶中加入9g聚乙烯醇和900mL去离子水，配成1％(质量分数)的聚乙烯醇的水溶液，并加热搅拌至45℃使聚乙烯醇充分溶解，得到水相，停止搅拌，将得到的混合均匀的有机相加入水相中，开动搅拌器，调节搅拌速率，使液滴分布均匀，待升温至46℃后，以4℃/10min升温至75℃后，使液滴定型，待定型后在此温度下继续保持4h，再以2℃/5min的速度缓慢升温至92℃，反应7.5h，然后停止实验，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。粒径0.5-0.8mm，平均孔径12.8nm，比表面积754.9m2/g。
(2)载体微球的氯甲基化
取步骤(1)制备的介孔结构的聚苯乙烯型载体微球20g(干重)，加入到装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，向反应器中加入氯甲醚80.0mL、CCl4300mL，静置溶胀12h后，将三口烧瓶置于超声波反应器中，向三口烧瓶其中加入干燥处理的5gAlCl3，在40℃下，搅拌反应12h后，结束反应。用乙醇及去离子水洗涤产物，至向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，即得氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯载体微球，氯含量最终为6.51mmoL/g。
(3)载体偶联配基
取步骤(2)制备氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球8g加入209gDMF溶液，常温溶胀10h后，再加入76.7g二乙烯三胺(ETA)，32mL、3mol/L的NaOH溶液，于75℃下反应8h，抽滤，先经过乙醇充分淋洗后，用70％，30％，15％乙醇依次淋洗后再用去离子水洗净，于4℃湿态保存，备用，编号为PS-ETA。
实施例3
(1)载体微球制备
将28.6g苯乙烯和71.4g二乙烯苯加入到1000mL的烧杯中，再向其中加入120g甲苯、30g乙酸乙酯和30g汽油和2g过氧化苯甲酰，搅拌使其溶解，待溶解完全后，充分混均，得到有机相。在常温下，将2000mL的三口烧瓶中加入7.5g聚乙烯醇和450mL去离子水，配成1.5％(质量分数)的聚乙烯醇的水溶液，并加热搅拌至45℃使聚乙烯醇充分溶解，得到水相，停止搅拌，将得到的混合均匀的有机相加入水相中，开动搅拌器，调节搅拌速率，使液滴分布均匀，待升温至42℃后，以3℃/10min升温至70℃后，使液滴定型，待定型后在此温度下继续保持3.5h，再以1℃/5min的速度缓慢升温至94℃，反应8h，然后停止实验，过滤、用热水洗球，抽提致孔剂后，得到介孔结构的聚苯乙烯型载体微球。粒径0.5-0.8mm，平均孔径13.4nm，比表面积726.1m2/g。
(2)载体微球的氯甲基化
取步骤(1)制备的介孔结构的聚苯乙烯型载体微球20g(干重)，加入到装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，向反应器中加入氯甲醚80mL、CCl4300mL，静置溶胀12h后，将三口烧瓶置于超声波反应器中，向三口烧瓶其中加入干燥处理的5gAlCl3，在40℃下，搅拌反应12h后，结束反应。用乙醇及去离子水洗涤产物，至向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，即得氯甲基化的聚苯乙烯-二乙烯苯载体微球，氯含量最终为5.91mmoL/g。
(3)载体偶联配基
取步骤(2)制备氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球10g加入285gDMF溶液，常温溶胀11h后，再加入54g乙二胺(EDA)，40mL、3mol/L的NaOH溶液，于60℃下反应10h，抽滤，先经过乙醇充分淋洗后，用70％，30％，15％乙醇依次淋洗后再用去离子水洗净，于4℃湿态保存，备用，编号为PS-EDA。
实施例4
吸附剂对血清中β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6的静态吸附试验
取实施例1、2、3中吸附剂PS-PEHA、PS-ETA、PS-EDA各0.5mL于离心管中，加入5mL***患者的血清样品(样品中β2-MG浓度约为55.28mg/L，PTH浓度为245.28pg/mL，AGEs浓度为760.17Aμ×10-3/mg，Hcy浓度约为30.46μmoL/L，IL-6浓度约为315.69pg/mL)，封口膜密封，于空气摇床中，37℃震荡吸附2h。吸附完成后，1000rpm/min离心1min，离心，取上层液测定其浓度，吸附结果见附图1。
实施例5
吸附剂对血清中总蛋白的测定
取实施例1、2、3中吸附剂PS-PEHA、PS-ETA、PS-EDA中吸附剂各0.5mL于离心管中，加入5mL***患者的血清样品(样品中总蛋白浓度约为58.33mg/L)，封口膜密封，于空气摇床中，37℃震荡吸附2h。吸附完成后，1000rpm/min离心1min，离心，取上层液于测定其浓度。
吸附结果见附图1。
实施例6
吸附剂对血清中β2-MG、PTH、AGEs、Hcy和IL-6的动态吸附试验
取实施例3中吸附剂2mL于吸附柱中，连接透析患者的血清样品(样品中β2-MG浓度约为55.28mg/L，PTH浓度为245.28pg/mL，AGEs浓度为760.17Aμ×10-3/mg，Hcy浓度约为30.46μmoL/L，IL-6浓度约为315.69pg/mL)和恒流泵，灌流速度1.0mL/min，灌流时间为180min，分别在10min、30min、60min、90min、120min、150min和180min中取上层血清样品测定其浓度。
吸附结果分别见附图2，3，4，5和6。
实施例7
吸附剂的凝血实验
将新西南大白兔固定好，快速心脏采血6mL，迅速分装入3.2％枸橼酸钠抗凝采血管中，混匀后在3000rpm下离心10min得上层血浆。各取1.5mL血浆加入4支小试管中，其中三支分别加入实施例1、2、3中吸附剂PS-PEHA、PS-ETA、PS-EDA各0.15g，混匀，然后将所有盛有血浆的小试管全部浸在37℃的水浴中，1h后将加吸附剂样品的血浆吸出，同未加吸附剂的血浆一起在全自动凝血分析仪上测定活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)和纤维蛋白原(FIB)。
凝血结果见表1：
表1：吸附剂的凝血性能测试
Figure BDA0001649667390000071
从表中溶血结果可知：血浆与吸附剂作用后，部分活化凝血酶原时间得到了些许延长，但在临床的参考值范围之内，凝血酶时间和凝血酶原时间国际标准化比值也稍有延长。表明吸附剂有较好的抗凝性能，不至于引起凝血反应。纤维蛋白原的水平稍有减低，表明本吸附剂对纤维蛋白原没有明显的吸附作用。
实施例8
吸附剂的静态血小板粘附测试
称取实施例1、2、3中吸附剂PS-PEHA、PS-ETA、PS-EDA各0.1g，用氯化钠注射液充分冲洗后加入1mL富含血小板兔血血浆，37℃水浴1h后，分别取20μL于血液细胞分析仪测定血小板指标变化，结果见下表2：
表2：吸附剂的血小板粘附性能测试
Figure BDA0001649667390000081

Claims (5)

1.一种用于清除尿毒素患者体内中、大分子毒素的吸附剂，其特征在于该吸附剂是一种由载体和配基两部分组成的功能性吸附剂，所述载体为活化的介孔结构的苯乙烯型树脂，配基为乙二胺，所述吸附剂中配基与载体通过共价偶联；该吸附剂制备简单、成本低廉，具有高的吸附选择性，能有效清除尿毒素患者血液或血浆中的中、大分子毒素，适宜用于血液或血浆灌流治疗尿毒血症；所述吸附剂通过以下方法制备而成：
第1步、载体微球的合成
将单体苯乙烯与交联剂二乙烯苯按重量比1：2-6混合均匀，再按重量比加入占单体和交联剂总重量1-5倍的致孔剂，致孔剂由甲苯、乙酸乙酯和汽油按质量比为3：1：0.4-1混合而成，按质量比再加入占反应单体、交联剂和致孔剂总质量0.4％-5％的引发剂过氧化苯甲酰，搅拌使其溶解，称之为油相；然后将该体系溶液加入到含质量百分比为0.5％-2％的聚乙烯醇溶液的水相中，其中水相与油相的质量比为1-2.5：1，调节搅拌速率，升温至40-50℃后，以3-5 ℃/10min升温至70-80 ℃，定型后在此温度下继续保持搅拌3-5 h，再以1-2℃/5min的速度缓慢升温至90-95 ℃，反应3-8 h，停止加热和搅拌，反应体系经过滤、抽提、洗涤处理后，于4 ℃湿态保存，备用，得介孔结构聚苯乙烯型树脂；
第2步、聚合物微球的氯甲基化
用已知的试剂和方法对聚合物微球进行氯甲基化，依次用乙醇及去离子水洗涤产物，并向洗涤液中加入AgNO3溶液后无沉淀产生，得氯甲基化介孔的聚苯乙烯载体微球；
第3步、载体微球偶联配基
将氯甲基化介孔结构的聚苯乙烯型载体微球加入到DMF溶液中，常温溶胀8-12 h后，加入乙二胺溶液，其中聚苯乙烯型载体、DMF和乙二胺配基的质量比为0.1-0.2：1.9-5.69：0.5-2，然后再加入30-50 mL、3 mol/L的NaOH溶液于60-80 ℃下反应6-10 h，抽滤，依次用乙醇、去离子水充分清洗，于4 ℃湿态保存，备用，得血浆或血液灌流用***患者体内中、大分子毒素的吸附剂。
2.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，所述载体为氯甲基化介孔结构的苯乙烯型树脂，为球形，粒度在200-1000 μm之间，载体上氯甲基化含量在3-8 mmoL/g之间。
3.根据权利要求2所述的吸附剂，其特征在于，载体粒度为500-800 μm，载体上氯甲基化含量为4-7 mmoL/g。
4.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，所述载体拥有发达的介孔结构且同时拥有高比表面积，比表面积在300-800 m2/g之间，平均孔径在5-50 nm之间。
5.根据权利要求4所述的吸附剂，其特征在于，所述载体比表面积为600-750 m2/g。
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