CN108368104A

CN108368104A - Yap/taz-tead相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途

Info

Publication number: CN108368104A
Application number: CN201680069991.6A
Authority: CN
Inventors: 马丁·巴斯; 西尔维·孔塔尔; 克里斯蒂安·蒙塔尔贝蒂; 吕克·施皮策尔
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 2015-10-15
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2018-08-03
Anticipated expiration: 2036-10-14
Also published as: WO2017064277A1; US20180297964A1; US10414739B2; PT3362448T; CN108368104B; CA3001397C; JP2018530594A; ES2896183T3; CA3001397A1; KR102637587B1; HK1259388A1; EP3362448B1; EP3156404A1; EP3362448A1; KR20180063312A

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆如说明书中所定义。式(I)的化合物是YAP/TAZ‑TEAD相互作用的抑制剂。

Description

YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂及其在治疗恶性间皮瘤中的用途

技术领域

本发明涉及YAP/TAZ-TEAD相互作用的新化合物抑制剂，以及它们在治疗中、特别是在治疗恶性间皮瘤中的用途。

背景技术

Hippo通路在多细胞生物体中调节细胞增殖、细胞死亡和细胞分化，以确保正常的组织发育(Tumaneng K等，Curr Biol，2013，22：R368-379；Yu Fx等，Genes Dev，2013，27：355-371)。在过去几年中，在果蝇和哺乳动物中的各种遗传学和生物化学研究已经确定了高度保守的核心hippo信号传导模块(Huang等，Cell，2005，122：421-434；Zeng等，CancerCell，208，13：188-192；Badouel等，Curr Opin Cell Biol，2009，21：837-843)。

本质上，核心hippo信号传导模块由如下的成员构成：Ste20样激酶(MST1/2)和大肿瘤抑制因子1/2(LATS1/2)、以及MOB激活因子1A(MOB1A)和MOB1B及AGC(蛋白激酶A(PKA)/PKG/PKC样)激酶家族(Hong W等，Cell Dev Biol，2012，23：785-793)。

Lats1和2、AGC激酶(与果蝇Warts同源)通过与Mob1(Mps one binder激酶激活因子样1A和1B)(果蝇中的Mats)的结合以及通过由STE20家族蛋白激酶MST1和MST2(果蝇中的Hippo)进行磷酸化而被激活。

在蝇类和哺乳动物中，hippo信号传导的最终输出是通过由复合物Lats/Mob进行的磷酸化来抑制转录共激活因子YAP(Yes-相关蛋白，果蝇中的Yorkie)/TAZ(具有PDZ-结合基序的转录共激活因子)(Hong W等，Cell Dev Biol，2012，23：785-793；Zhao等，CancerRes，2009，69：1089-98；Lei等，Mol Cell Biol，2008，28：2426-2436)。

在功能上，当hippo通路被激活时，YAP和TAZ在细胞质中被隔离并降解。相反，当Hippo通路失活时，YAP和TAZ转位进入细胞核，并通过与转录因子(如转录增强因子(TEF；也称为TEAD)等)形成复合物来促进下游基因的转录。通过诱导靶基因(如CTGF、Cyr61、FGF1)的表达(Wang L等，Tumor Biol，2014，14：463-468)，TEAD似乎是YAP/TAZ的生长和致瘤潜能的关键的介导物(Zhao等，Gens Dev，2008，22：1962-1971；Harvey等，Nat Rev Cancer，2013，13：246-257)。

在hippo通路的调控异常后，YAP和TAZ的过度活化广泛存在于癌症中，事实上，在诸如肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食道癌、肝癌和乳腺癌的许多肿瘤中，YAP/TAZ核定位和水平升高(Harvey等，Nat Rev Cancer，2013，13：246-257；Avruch等，Cell Cycle，2012，1090-1096；De Christofaro T，Eur J Cancer，2011，926-933；Zhou等，Oncogene，2011，30，2181-2186；Wang等，Cancer Sci，2010，101：1279-85；Chad等，Cancer Res，2010，70：8517-25；Steinhardt等，Hum.Pathol，2008，39：1582-9；Zhao等，Genes Dev，2007，21：2747-2761；Dong等，Cell，2007，130：1120-1133；Steinhardt等，HumPathol，2008，39：1582-1589)。

虽然在人类癌症中hippo信号传导明显改变，但迄今为止仅记述了很少的hippo信号传导组件的种系和体细胞突变，对于核心hippo通路基因尤其如此。只有神经纤维瘤蛋白2(果蝇中的NF2或merlin，hippo通路核心组件的上游组件)被关联至可遗传的癌症综合征，并被归类为肿瘤抑制基因。在NF2中已经报道了数百个体细胞获得性突变，主要在脑膜瘤、间皮瘤和周围神经鞘膜瘤中，但也存在于其它癌症类型中(Harvey等，Nat Rev Cancer，2013，13：246-257；Bianchi等，Nat Genet，1994，6：185-192；Ruttledge等，Nat Genet，1994，6：180-184)。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是侵袭性人类恶性肿瘤，主要与石棉暴露有关(Carbone等，Clin Cancer Res，2012，18：598-604)。约四分之三的间皮瘤是胸膜间皮瘤。MPM是罕见疾病，在56个国家中于1994年-2008年期间报告MPM的15年累积频率为174,300例(Park等，Environ Health Perspect，2011，119：514-518)。然而，因为存在对MPM死亡率未进行报道的国家(包括石棉生产国)，因此，MPM的真实发病率尚不清楚。尽管用化疗、放疗或手术进行治疗，但预后较差，诊断后患者的中位生存时间仅为7-12个月(Bianchi等，NatlAcad.Sci.USA，1995，92：10854-10858；Sekido等，Cancer Res，1995，55：1227；Deguen等，Int J Cancer，1998，77：554-560)。

恶性胸膜间皮瘤显示出NF2-肿瘤抑制基因的频繁失活，实际上，癌症中的体细胞突变目录的数据挖掘显示，MPM中的主要突变的基因是细胞周期蛋白依赖性激酶激活因子(CDKN2A)、神经纤维瘤病2型蛋白和BRCA-相关蛋白1(BAP1)(Forbe等，Nucleic Acids Res，2011，39：D945-950)。

最近，除了NF2突变外，还确定了hippo信号传导通路的组件中的遗传改变，包括Lats1/2的失活突变和YAP的扩增。与NF2突变一起，MPM显示频繁的Merlin-Hippo通路失活，其导致MPM病例的超过70％的YAP活化(Bott等，Nat Genet，2011，43：668-672；Murakami等，Cancer Res，2011，71：873-883；Yokoyama等，Carcinogenesis，2008，29：2139-2146；Sekido等，Pathol Int，2011，61：331-344)。

因为在许多癌症中大规模观察到Hippo通路调控异常，导致YAP/TAZ核转位，因此Hippo通路效应子YAP和TAZ的活性的抑制很可能代表了治疗多种癌症的有价值的方法。

因此，破坏hippo通路下游YAP/TAZ-TEAD相互作用被认为会消除YAP/TAZ的致癌特性。将本发明的化合物设计为在与TEAD结合时阻断这种相互作用，并且可将其进一步开发成用于癌症的药物，特别是用于治疗恶性间皮瘤的药物。

WO 2004/087153和WO 2013/123071公开了数百种易于通常在与癌症治疗相关的情况下使用的小分子。公开了不同于本申请中公开的化合物的两种氢化苯并噻唑衍生物，但未报道YAP/TAZ-TEAD相互作用抑制活性，更不用说具体的抗癌活性。

本发明提供了确认为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的新化合物，特别是提供了抑制YAP/TAZ-TEAD相互作用的新型氢化苯并噻唑衍生物。

发明内容

本发明涉及作为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为H、烷基或烷基-R₇或-芳基-R₇；

R₂、R₃、R₄、R₅独立地为H、卤素、-B(O-R₁₁)₂、烷基、烷氧基、羟基羰基、-COOR₁₁、-CO-NR₈R₉或芳基；

R₆为H或烷基；或者

R₁和R₆结合在一起形成5元或6元杂环；

R₇为羟基、烷基羟基、-NR₈R₉、-CO-X-R₁₀、-CN、-CF₃、芳基；

R₈和R₉独立地为H、烷基、或与氮原子一起形成3元至6元环状基团；

X为-O-或-NR₁₁-；

R₁₀为H、烷基或羟基烷基；

R₁₁为H或烷基。

本发明特别地涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中，R₃、R₄和R₅中的至少一个不是氢。

本发明还涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。

本文所述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐代表了确认为YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的新的类别的化合物。因此，本发明还涉及YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂以及其中的本文所述的式(I)的化合物用于治疗的用途、特别是用于治疗其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核中的任何癌症适应症(例如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌)的用途、更特别是用于治疗恶性间皮瘤的用途。

附图说明

图1代表在共转染的HEK293细胞中，作为本发明的YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的代表化合物的实施例1、实施例2和实施例7的化合物的反式激活(transactivation)活性。

图2代表在间皮瘤细胞NCI-H2052中，作为本发明的YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂的代表化合物的实施例1、实施例2和实施例7的化合物的抗增殖活性。

具体实施方式

根据本发明，YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂是如下小分子：具有结合至TEAD来抑制YAP/TAZ和TEAD之间的相互作用的能力，分子量小于1000道尔顿、优选小于900道尔顿、通常在300道尔顿和600道尔顿之间。更具体地，所述小分子通过结合至TEAD来抑制YAP/TAZ和TEAD之间的相互作用。

可在生物试验中筛选小分子来识别此类抑制剂，例如如下所述的α筛选试验(ASA)和/或反式激活试验(TA)。更优选地，YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂是在α-筛选和反式激活试验(ASA和TA)中均显示活性的小分子。技术人员知晓如何获得用于筛选的小分子，以及如何在这些生物学测试中筛选和选择显示活性的分子。一旦选择了具有已知化学结构的小分子，本领域技术人员知晓如何使用其的化学合成的常规知识来制备具有相同结构的新分子。

本文所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐是这种新的类别的化合物的代表。

根据本发明，具有前缀“alk”的术语“烷基”是指直链或支链的C₁-C₆烷基部分，特别是C₁-C₄烷基部分，更特别是C₁、C₂、C₃或C₄烷基部分，包括如下基团：甲基或亚甲基、乙基或乙烯基、丙基或丙烯基、异丙基或异丙烯基、丁基或丁烯基、异丁基或异丁烯基以及叔丁基或叔丁烯基。在具体的实施方式中，烷基部分选自甲基或亚甲基、乙基或乙烯基、丙基或丙烯基。

根据本发明，“卤素”基团选自F、Cl、Br或I，特别是F或Cl，更特别是F。

根据本发明，“芳基”是指包含1或2个环的芳香(杂)环，包括苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、噻吩基以及它们的衍生物。芳基衍生物是由选自烷基和卤素基团中的一个或多个取代基取代的芳基。

根据本发明，药学上可接受的盐是已知其用于制备活性成分(用于治疗的用途)的酸或碱的盐。适合作为阴离子来源的药学上可接受的酸的实例为在Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，200)中公开的那些酸。

R₁特别是选自甲基、乙基、正丙基、羟基乙基、羟基正丙基、吗啉代乙基、吗啉代正丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基正丙基、CH₂COOH、CH₂CH₂COOH和CH₂CONHCH₂CH₂OH。

当R₈和R₉与氮原子一起形成3元至6元环状基团(包括3元、4元、5元或6元环)时，其优选选自于由如下所组成的组：氮丙啶基、吖丁啶基、二吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基、噁嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基。优选的环状基团为吗啉基。3元至6元环状基团可由选自烷基和卤素中的一个或多个基团取代。

当R₁和R₆结合在一起形成5元或6元杂环时，它们特别是代表选自-CR₁₂R₁₃和-CR₁₂-CR₁₃-的亚烷基部分，其中，R₁₂和R₁₃独立地为H、烷基、烷基-R₇或-芳基-R₇。在具体的实施方式中，R₁₂和R₁₃为H。在另一实施方式中，R₁₂和R₁₃中的至少一个为H，并且另一个为烷基基团，特别是R₁₂为烷基基团并且R₁₃为H。

根据本发明的实施方式，式(I)的化合物是式(I')的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R_a为H、烷基或R_f-烷基；

R_b、R_c、R_d、R_e独立地为H、卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基；

R_f为羟基、烷基羟基、-NR_gR_h或-CO-X-R_i；

R_g和R_h独立地为H、烷基，或与氮原子一起形成吗啉代基团；

X为-O-或-NR_j-；

R_i为H、烷基或羟基烷基；

R_j为H或烷基。

根据本发明的实施方式，R₂、R₃、R₄和R₅为H。

特别地，式(I)的化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-羟基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙酸；

2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-甲氧基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2,2,2-三氟乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]苯甲酸。

根据本发明的实施方式，R₃是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。特别地，R₃是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基，且R₂、R₄和R₅是H。特别地，R₃选自甲基、甲氧基和F。

4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-吗啉代丙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[3-羟基丙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚；

4-[(E)-[(5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚。

根据本发明的另一实施方式，R₄是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。特别地，R₄是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基，并且R₂、R₃和R₅是H。特别地，R₄选自甲基、F、甲氧基和羟基羰基。

2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚；

3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸；

2-甲氧基-4-[(E)-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基亚肼基]甲基]苯酚；

4-[(E)-[(6-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚。

根据本发明的另一实施方式，R₅是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。特别地，R₅是卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基，并且R₂、R₃和R₄是H。特别地，R₅选自甲基和甲氧基。

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚；

4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐；

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚。

在另一实施方式中，R₃和R₅均独立地为卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基，并且R₂和R₄为H。

4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[(5-氟-7-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚；

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐。

本发明还涉及包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种的药物组合物。药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的。特别地，所述组合物至少包含作为活性成分的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的一种以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

对本发明的药物组合物进行配制，以用于通过常规途径给药，特别是通过口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部或直肠途径给药。特别地，药物组合物的剂型选自于由如下所组成的组：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂以及口服溶液剂或混悬剂、舌下给药剂型、皮下给药剂型、局部给药剂型、肌内给药剂型、静脉内给药剂型、鼻内给药剂型或眼内给药剂型、以及直肠给药剂型。

此类剂型、赋形剂和它们的制备方法在本领域中是公知的，例如在(Handbook ofpharmaceutical Excipients，Rowe等，第七版，2012年6月；Rules and Guidance ForPharma Manufacturers and distributors 205,Medecines and Healthcare productsRegulatory Agency，UK，伦敦)中描述的。

因此，本发明还涉及YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂、以及其中的本文所述的式(I)的化合物用于治疗的用途；特别是用于治疗其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核中的任何癌症适应症(例如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌)的用途；更特别是用于治疗恶性间皮瘤的用途。

本发明还涉及用于对有需要的患者中的癌症进行治疗的方法，该方法包括给予适当剂量的YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂、特别是如本文所述的式(I)化合物，其中，所述癌症是其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核中的任何癌症适应症，如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌，特别是恶性间皮瘤。

技术人员根据所述小分子的活性和患者的体重确定抑制剂的适当剂量和给予方案。对于成人，通常每天口服5mg至1000mg。通常，医生将根据年龄、体重和对于待治疗对象而言特异性的任何其它因素来确定适当剂量。

在具体的实施方式中，与癌症(特别是恶性间皮瘤)的另外的治疗相结合，一起使用或单独使用YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂、特别是式(I)的化合物，所述另外的治疗例如手术、化疗(其中用顺铂、卡铂、力比泰(培美曲塞)、吉西他滨和多柔比星进行的化疗)和放疗。

一般合成方案

本发明的化合物可以使用方案I-方案V中所示的合成转化来制备。起始原料是商业上可获得的，或者可通过本文所述的程序、通过文献程序或通过有机化学领域的技术人员公知的程序来制备。

在方案I中，步骤a，使处于醇中的商业上可获得的3-甲氧基-4-羟基-苯甲醛的溶液与肼和有机碱或无机碱(如乙酸钠、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾等)反应(例如，Kurian等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，24(17)：4176-4180，2014；或Loghmani-Khouzani等，Journal of Chemical Research,Synopses，(2)：80-81，2001)；步骤b，在二甲基甲酰胺或其它氯化剂(如五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯)的存在下，使糖精类似物(商业上可获得或按照方案III-方案V制备)与亚硫酰氯反应(例如，Differding等，HelveticaChimica Acta，72(6)：1248-52，1989；或Raw等，Tetrahedron Letters，52(50)：6775-6778，2011)；步骤c，使用或不使用有机碱或无机碱，可使步骤a中获得的2-甲氧基-4-亚肼基甲基-苯酚和步骤b中获得的3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物一起反应(例如，Haffner等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，20(23)：6989-6992，2010；或Haffner等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，20(23)：6983-6988，2010)，从而产生1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基亚肼基甲基-2-甲氧基-苯酚。

方案I

在方案II中，步骤a，可在与方案I步骤c中所述相似的条件下，用肼对糖精(商业上可获得或者使用方案III-方案V中所述的转化来制备)进行芳香取代。步骤b，在与方案I步骤a中所述相似的条件下，使步骤a中获得的1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基-肼与商业上可获得的3-甲氧基-4-羟基-苯甲醛反应。

方案II

糖精衍生物可通过方案III-方案V中所述的转化来制备。在方案III中，步骤a，在有机碱或无机碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾)的存在下，可用苯磺酰氯(商业上可获得或按照方案V制备)对商业上可获得的α,α-二甲基苄胺进行磺酰化(例如，Blanchet等，Journal ofOrganic Chemistry，72(9)：3199-3206，2007；或Schneider等，Organic Letters，13(14)：3588-3591，2011)。在步骤b中，使用强碱(如s-BuLi或n-BuLi)对步骤a中获得的磺酰胺衍生物进行邻位锂化，然后用二乙基氨基甲酰氯进行酰化，可产生中间体11(例如，Blanchet等，Journal of Organic Chemistry，72(9)：3199-3206，2007)。步骤c，可在酸性介质(如三氟乙酸)中，实现异丙苯基保护基的裂解(例如，Blanchet等，Journal of OrganicChemistry，72(9)：3199-3206，2007；或Perez-Serrano等，Organic Letters，1(8)：1183-1186，1999)。步骤d，可在高温下于乙酸中完成朝向糖精进行的环化反应(例如，Blanchet等，Journal of Organic Chemistry，72(9)：3199-3206，2007；或Ranjit等，Journal ofOrganic Chemistry，59(23)：7161-7163，1994)。

方案III

在方案IV中，步骤a，使用充分描述的钯催化剂，可通过Suzuki反应引入R₂取代基(例如Gray等，Tetrahedron Letters，41(32)：6237-6240，2000)。

方案IV

在方案V中，步骤a，通过本领域技术人员已知的方法，可使用硫酸对商业化的2-溴-5-甲氧基甲苯进行芳香磺酰化(例如，Challenger等，PCT国际申请号9920323，1999年4月29日)。步骤b，使用经典催化剂(如钯、镍等)在压力下可通过氢化实现卤素的去除(例如，Challenger等，PCT国际申请号9920323，1999年4月29日；或Courtin等，Helvetica ChimicaAcat，66(1)：68-75，1983)。步骤c，使用亚硫酰氯，可将步骤b中获得的磺酸转化为相应的磺酰氯类似物(例如，Thea等，Journal of Organic Chemistry，50(12)：2158-2165，1985)。

方案V

缩写

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

ACN 乙腈

Boc 叔丁氧基羰基

Boc₂O 二叔丁基二碳酸酯

BSA 牛血清白蛋白

n-BuLi 正丁基锂

s-BuLi 仲丁基锂

t-BuLi 叔丁基锂

Bu₄NBr 四丁基溴化铵

CaCl₂ 氯化钙

CDCl₃ 氘代氯仿

Cs₂CO₃ 碳酸铯

d 二重峰

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

dd 双二重峰

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

eq 当量

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O ***

EtOH 乙醇

g 克

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCl 盐酸

Hz 赫兹

HOBt 羟基苯并***

KF 氟化钾

K₂CO₃ 碳酸钾

LC/MS 液相色谱/质谱

LDA 二异丙基氨基锂

LiAlH₄ 氢化铝锂

LiHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂

m 多重峰

MeOH 甲醇

mg 毫克

MgSO₄ 硫酸镁

min 分钟

mmol 毫摩尔

mp 熔点

MW 微波

N 正构的

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaBH₃CN 氰基硼氢化钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NMM N-甲基吗啉

NMR 核磁共振

PBS 磷酸盐缓冲盐水

Pd/C 钯碳

PdCl₂(dppf) 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)

Pd₂(dba)₃ 双(二亚苄基丙酮)钯(0)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯(0)

Ph 苯基

ppm 百万分之一

PrOH 丙醇

PSI 每平方英寸的磅数

q 四重峰

quant 定量

quint 五重峰

rt 室温

s 单峰

t 三重峰

TBAF 氟化四丁基铵

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMEDA N,N,N',N'-四甲基乙二胺

一般的

除非另有说明，获得自商业供应商的试剂和溶剂被使用而不经进一步纯化。在下面的程序中囊括了分析数据。在Bruker Advance光谱仪中记录¹H NMR谱。化学位移以ppm(δ)报告，并使用未氘化的溶剂共振作为内标进行校准。在热台仪(hotstage apparatus)上确定熔点，且未进行修正。

实施例1：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

将处于1,4-二氧六环(20mL)中的糖精(4.00g，21.84mmol，1当量)、亚硫酰氯(2.38mL，32.75mmol，1.5当量)和催化量的DMF(120μL)的混合物在回流下加热24h。将反应混合物浓缩，并将残余物从甲苯中重结晶，过滤，用冷甲苯洗涤并在50℃下真空干燥，以得到碎的白色固体。将滤液在减压下浓缩，并从甲苯中重结晶，过滤，用冷甲苯洗涤。通过冷甲苯洗涤合并的固体，并在50℃下真空干燥，从而产生3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(3.28g，74％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.19(dd,J＝1Hz,J＝7Hz,1H)；7.99(m,3H)。

步骤B：2-甲氧基-[4-(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚

向处于乙醇(25mL)中的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol，1当量)的溶液中加入甲基肼(525μL，9.86mmol，1.5当量)和乙酸钠(808.8mg，9.86mmol，1.50当量)。将溶液在80℃、MW辐照下加热5min。将反应混合物在真空下浓缩。将固体研磨入水中，过滤，并用水洗涤，从而在50℃下干燥后产生作为米色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(870.0mg，73％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.97(s,1H)；7.36(s,1H)；7.11(d,J＝1.8Hz,1H)；6.91(d,J＝4.8Hz,1H,NH)；6.84(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.70(d,J＝8.1Hz,1H)；3.76(s,3H)；2.75(d,J＝4.8Hz,3H)。

步骤C：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

将3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(813.8mg，4.04mmol，1当量)溶解在无水THF(5mL)中，然后滴加至处于THF(12mL)中的2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(800.0mg，4.44mmol，1.10当量)的溶液中。将所得混合物在回流下搅拌1小时30分钟，然后在真空下浓缩。将固体研磨入ACN中，过滤，用ACN洗涤并干燥，从而产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(810.0mg，58％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.76(s,1H)；8.91(d,J＝7.6Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.90(m,2H)；7.42(s,1H)；7.34(d,J＝8.4Hz,1H)；6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；3.88(s,1H)；3.78(s,1H)。mp:218℃。

实施例2：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：4[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol，1当量)和2-羟基乙基肼(446μL，6.57mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色固体的4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(1.84g，89％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.54(s,1H)；7.08(d,J＝1.8Hz,1H)；6.82(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.74(d,J＝8.4Hz,1H)；3.79(s,3H)；3.54(t,J＝6Hz,2H)；3.13(m,2H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(800.0mg，3.81mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，697.5mg，3.46mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(1.08g，83％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.79(s,1H)；8.84(d,J＝7.6Hz,1H)；8.57(s,1H)；8.07(dd,J＝0.8Hz,J＝6.4Hz,1H)；7.89(m,2H)；7.42(d,J＝1.5Hz,1H)；7.31(dd,J＝1.5Hz,J＝8.2Hz,1H)；6.95(d,J＝8.2Hz,1H)；5.14(s宽峰,1H,OH)；4.42(t,J＝6Hz,2H)；3.88(s,3H)；3.78(t,J＝6Hz,2H)。mp:264℃。

实施例3：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：4-[(E)-(乙基-亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(150.0mg，0.99mmol，1当量)和乙基肼盐酸盐(104.7mg，1.08mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的4-[(E)-(乙基-亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(218.6mg，93％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.50(s,1H)；7.31(d,J＝1.8Hz,1H)；7.20(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.89(d,J＝8.1Hz,1H)；3.81(s,3H)；3.26(d,J＝7.2Hz,2H)；1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-[(E)-(乙基-亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(215.0mg，1.11mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，202.9mg，1.01mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-乙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(138.5mg，38％)。¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ9.80(s,1H)；8.86(d,J＝7.5Hz,1H)；8.44(s,1H)；8.07(dd,J＝0.8Hz,J＝7Hz,1H)；7.89(m,2H)；7.45(d,J＝2Hz,1H)；7.35(dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H)；6.94(d,J＝8.5Hz,1H)；4.38(d,J＝7Hz,2H)；3.88(s,3H)；1.29(t,J＝7Hz,3H)。mp:200℃-202℃。

实施例4：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐

步骤A：2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(150.0mg，0.99mmol，1当量)和4-(2-肼基乙基)吗啉(157.5mg，1.08mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(84.1mg，30％)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.58(s,1H)；7.25(d,J＝1.8Hz,1H)；6.90(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.87(d,J＝8.1Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.72(m,4H)；3.31(t,J＝6.3Hz,2H)；2.63(m,2H)；2.48(m,4H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐

从2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(84.0mg，0.30mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，55.1mg，0.27mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐(44.9mg，33％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.45(m宽峰,1H)；9.85(s,1H)；8.87(d,J＝8Hz,1H)；8.60(s,1H)；8.10(d,J＝7.2Hz,1H)；7.95(m,2H)；7.47(s,1H)；7.38(d,J＝7.2Hz,1H)；6.97(d,J＝8.4Hz,1H)；4.78(m,2H)；3.92(m,2H)；3.88(s,3H)；3.62(m,4H)；3.55(m,2H)；3.27(m,2H)。mp:222℃-248℃。

实施例5：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-羟基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：4-[(E)-(3-羟基丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg，1.31mmol，1当量)和3-肼基丙-1-醇(130.3mg，1.45mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-(3-羟基丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(815.8mg，定量)，不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-羟基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-[(E)-(3-羟基丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(290.0mg，1.29mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，237.0mg，1.18mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-羟基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(164.1mg，36％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.77(s,1H)；8.84(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz；1H)；8.44(s,1H)；8.06(m,1H)；7.90(m,2H)；7.42(d,J＝2.4Hz,1H)；7.30(dd,J＝2.4Hz,J＝10.8Hz,1H)；6.93(d,J＝10.8Hz,1H)；4.72(t,J＝5.2Hz,1H)；4.36(dt,J＝5.2Hz,J＝10.8Hz,2H)；3.89(s,3H)；3.56(t,J＝8.4Hz,2H)；1.85(m,2H)。mp:231℃-233℃。

实施例6：4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐

步骤A：4-[(E)-(3-(二甲基氨基)丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg，1.31mmol，1当量)和[3-(二甲基氨基)丙基]肼二盐酸盐(374.9mg，1.97mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色油的4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(585.0mg，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.54(s,1H)；7.07(d,J＝3.3Hz,1H)；6.84(dd,J＝3.3Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.74(d,J＝8.1Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.12(t,J＝6.9Hz,2H)；2.92(m,2H)；2.62(s,6H)；1.87(m,2H)。

步骤B：4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐

从4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(330.0mg，1.31mmol，2当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，132.4mg，0.66mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐(205.0mg，69％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.18(m宽峰,1H)；9.85(s,1H)；8.86(dd,J＝0.8Hz,J＝7.2Hz,1H)；8.52(s,1H)；8.09(dd,J＝0.8Hz,J＝7.2Hz,1H)；7.92(m,2H)；7.47(d,J＝2Hz,1H)；7.37(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.98(d,J＝8.4Hz,1H)；4.43(m,2H)；3.89(s,3H)；3.24(m,2H)；2.78(s,6H)；2.14(m,2H)。mp:252℃-258℃。

实施例7：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(150.0mg，0.99mmol，1当量)和2-甲氧基乙基肼盐酸盐(124.8mg，0.99mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(255.0mg，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.86(s,1H)；7.16(d,J＝2.1Hz,1H)；6.94(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.77(d,J＝8.4Hz,1H)；3.77(s,3H)；3.52(t,J＝5.4Hz,2H)；3.30(m,2H)；3.29(s,3H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(221.0mg，0.99mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，180.6mg，0.90mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(188.6mg，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ.9.78(s,1H)；8.84(d,J＝9.2Hz,1H)；8.50(s,1H)；8.08(dd,J＝2Hz,J＝9.2Hz,1H)；7.90(m,2H)；7.41(d,J＝2.4Hz,1H)；7.30(dd,J＝2Hz,J＝10.8Hz,1H)；6.94(d,J＝10.8Hz,1H)；4.55(t,J＝7.6Hz,2H)；3.89(s,3H)；3.72(t,J＝7.6Hz,2H)；3.30(s,3H)。mp:233℃。

实施例8：3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙酸

步骤A：3-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙酸

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg，1.31mmol，1当量)和3-肼基丙酸(164.2mg，1.58mmol，1.2当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为棕色油的3-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙酸(542.0mg，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。

步骤B：3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙酸

从3-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]丙酸(100.0mg，0.42mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，77.0mg，0.38mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物。将粗混合物经色谱法纯化(柱：C18，21.2×150mm，5μm phenomenex；流动相：H₂O，0.1％甲酸/ACN，0.1％甲酸；流速：25mL/min；梯度：10-40-55-100ACN)，从而产生作为米色粉末的3-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]丙酸(22.4mg，14％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ12.5(s宽峰,1H)；9.77(s,1H)；8.84(dd,J＝0.8Hz,J＝6.8Hz,1H)；8.49(s,1H)；8.08(m,1H)；7.90(m,2H)；7.43(d,J＝2Hz,1H)；7.33(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；4.52(t,J＝8Hz,2H)；3.88(s,3H)；2.72(t,J＝8Hz,2H)。

实施例9：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

步骤A：2-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]乙酸乙酯

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(500.0mg，3.29mmol，1当量)和肼基乙酸乙酯盐酸盐(508.0mg，3.29mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生2-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]乙酸乙酯(1.01g，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.68(s,1H)；7.10(d,J＝1.8Hz,1H)；6.88(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.75(d,J＝8.1Hz,1H)；4.10(q,J＝6Hz,2H)；3.94(s,2H)；3.76(s,3H)；1.20(t,J＝6Hz,3H)。

步骤B：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸乙酯

从2-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]乙酸乙酯(829.0mg，3.29mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，602.4mg，2.99mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色粉末的2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸乙酯(930.0mg，74％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.82(s,1H)；8.90(dd,J＝1.2Hz,J＝9.2Hz,1H)；8.34(s,1H)；8.10(m,1H)；7.94(m,2H)；7.40(d,J＝1.8Hz,1H)；7.30(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；5.21(s,2H)；4.22(q,J＝6.9Hz,2H)；3.89(s,3H)；1.24(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤C：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸

向处于THF(15mL)和水(10mL)中的2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸乙酯(500.0mg，1.2mmol，1当量)的溶液中加入LiOH一水合物(150.8mg，3.59mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩。加入水，然后加入1N HCl，直到pH 2。将固体通过烧结玻璃漏斗过滤，用水洗涤并干燥，从而产生作为浅黄色粉末的2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸(402.3mg，72％)，不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。

步骤D：2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

在10mL圆底烧瓶中，将2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]乙酸(100.0mg，0.26mmol，1当量)溶于DMF(1.2mL)中。然后加入NMM(37μL，0.33mmol，1.3当量)，接着再加入HATU(126.9mg，0.33mmol，1.3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。加入2-氨基乙醇(20μL，0.33mmol，1.30当量)，并将反应混合物在室温下搅拌21h。将混合物在减压下浓缩，加入EtOH。将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗残余物经色谱法纯化(柱：SUNFIRE C18，30×100mm，5μm(WATERS)；流速：42mL/min；流动相：H₂O/ACN；梯度：10-30-45-90ACN)，从而产生作为米色粉末的2-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(38.8mg，35％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.77(s宽峰,1H)；8.90(d,J＝7.6Hz,1H)；8.38(t,J＝5.6Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.08(m,1H)；7.92(m,2H)；7.37(d,J＝1.6Hz,1H)；7.27(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.92(d,J＝8Hz,1H)；5.05(s,2H)；4.76(m,1H)；3.89(s,3H)；3.45(m,2H)；3.20(q,J＝5.6Hz,2H)。mp:234℃。

实施例10：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-甲氧基丙基)亚肼基]-甲基]2-甲氧基-苯酚

步骤A：2-甲氧基-4-[(E)-(3-甲氧基丙基亚肼基)甲基]苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg，1.31mmol，1当量)和(3-甲氧基丙基)肼盐酸盐(184.8mg，1.31mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(3-甲氧基丙基亚肼基)甲基]苯酚(379.1mg，87％)，不经纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.77(s,1H)；8.53(s,1H)；7.31(d,J＝1.8Hz,1H)；7.20(dd,J＝2.1Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.90(d,J＝8.4Hz,1H)；3.86(m,2H)；3.84(s,3H)；3.25(s,3H)；3.24(m,2H)；1.95(m,2H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-甲氧基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从2-甲氧基-4-[(E)-(3-甲氧基丙基亚肼基)甲基]苯酚(370.0mg，1.55mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，284.6mg，1.41mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-甲氧基丙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(132.8mg，22％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.78(s宽峰,1H)；8.85(d,J＝6.8Hz,1H)；8.41(s,1H)；8.07(m,1H)；7.90(m,2H)；7.43(d,J＝2Hz,1H)；7.32(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.95(d,J＝8Hz,1H)；4.40(t,J＝7.6Hz,2H)；3.89(s,3H)；3.45(t,J＝7.2Hz,2H)；3.26(s,3H)；1.95(quint.,J＝7.6Hz,2H)。mp:210℃。

实施例11：4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从5-甲氧基-2,3-二氢-1λ⁶,2-苯并噻唑-1,1,3-三酮(1.00g，4.69mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(1.03g，95％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H)；7.46(m,2H)；3.94(s,3H)。

步骤B：4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(404.0mg，1.74mmol，1当量)和4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例2，步骤A，550.0mg，2.62mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色粉末的4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(305.3mg，42％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.80(s宽峰,1H)；8.54(s,1H)；8.39(d,J＝2Hz,1H)；7.99(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(m,2H)；7.29(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；5.12(m,1H)；4.39(t,J＝6Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.87(s,3H)；3.78(m,2H)。mp:230℃-236℃。

实施例12：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例11，步骤A，405.8mg，1.75mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例4，步骤A，734.0mg，2.63mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为米色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚(258.7mg，31％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.81(s宽峰,1H)；8.46(s,1H)；8.39(d,J＝2.4Hz,1H)；7.99(d,J＝8.4Hz,1H)；7.43(d,J＝2Hz,1H)；7.40(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.30(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.92(d,J＝8Hz,1H)；4.46(t,J＝6.4Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.88(s,3H)；3.54(t,J＝4.8Hz,4H)；2.66(t,J＝6.8Hz,2H)；2.49(m,4H)。mp:210℃-216℃。

实施例13：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-吗啉代丙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐

步骤A：2-甲氧基-4-[(E)-(3-吗啉代丙基亚肼基)甲基]苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(400.0mg，2.63mmol，1当量)和4-(2-肼基丙基)吗啉二盐酸盐(671.4mg，2.89mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(3-吗啉代丙基亚肼基)甲基]苯酚(926.0mg，定量)，不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。

步骤B：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-吗啉代丙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐

从3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例11，步骤A，405.4mg，1.75mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(3-吗啉代丙基亚肼基)甲基]苯酚(770.0mg，2.62mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(3-吗啉代丙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐(316.7mg，34％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.56(s宽峰,1H)；9.84(s,1H)；8.49(s,1H)；8.40(d,J＝2.4Hz,1H)；8.01(d,J＝8.4Hz,1H)；7.47(d,J＝1.6Hz,1H)；7.42(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.34(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.95(d,J＝8Hz,1H)；4.41(t,J＝7.6Hz,2H)；3.95(m,2H)；3.92(s,3H)；3.88(s,3H)；3.73(m,2H)；3.43(m,2H)；3.28(m,2H)；3.09(m,2H)；2.18(m,2H)。mp:227℃-253℃。

实施例14：4-[(E)-[3-羟基丙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例11，步骤A，405.6mg，1.75mmol，1当量)和4-[(E)-(3-羟基丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例5，步骤A，589.0mg，2.63mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[3-羟基丙基-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(202.4mg，27％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.78(s,1H)；8.42(s,1H)；8.40(d,J＝2.4Hz,1H)；7.98(d,J＝8.4Hz,1H)；7.44(d,J＝2Hz,1H)；7.40(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H)；7.30(dd,J＝1.6Hz,J＝8.Hz,1H)；6.92(d,J＝8Hz,1H)；4.71(t,J＝4.8Hz,1H)；4.36(t,J＝7.6Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.88(s,3H)；3.55(q,J＝6Hz,2H)；1.87(m,2H)。mp:195℃-197℃。

实施例15：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例11，步骤A，200.0mg，0.86mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例7，步骤A，283.9mg，0.95mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚(236.9mg，64％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.78(s,1H)；8.48(s,1H)；8.39(d,J＝2.4Hz,1H)；7.99(d,J＝10Hz,1H)；7.42(s,1H)；7.40(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H)；7.29(dd,J＝1.6Hz,J＝8Hz,1H)；6.92(d,J＝8Hz,1H)；4.52(t,J＝5.6Hz,2H)；3.92(s,3H)；3.88(s,3H)；3.72(t,J＝5.6Hz,2H)；3.24(s,3H)。mp:212℃。

实施例16：4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从5,7-二甲氧基-2,3-二氢-1λ⁶,2-苯并噻唑-1,1,3-三酮(1.00g，4.11mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为米色固体的3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(1.08g，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.07(d,J＝1.8Hz,1H)；7.02(d,J＝2.1Hz,1H)；3.99(s,3H)；3.94(s,3H)。

步骤B：4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(172.1mg，0.66mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，237.0mg，1.32mmol，2当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为米色固体的4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(235.0mg，82％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.80(s,1H)；8.32(s,1H)；8.02(d,J＝2Hz,1H)；7.40(d,J＝1.6Hz,1H)；7.28(dd,J＝1.6Hz,J＝8Hz,1H)；6.99(d,J＝2Hz,1H)；6.92(d,J＝8.4Hz,1H)；3.99(s,3H)；3.94(s,3H)；3.86(s,3H)；3.72(s,3H)。mp>260℃。

实施例17：4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例16，步骤A，171.9mg，0.66mmol，1当量)和4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例2，步骤A，276.3mg，1.31mmol，2当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-羟基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(66.0mg，23％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.82(s,宽峰,1H)；8.55(s,1H)；7.96(d,J＝2Hz,1H)；7.40(d,J＝2Hz,1H)；7.28(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.00(d,J＝1.6Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；5.18(t,J＝5.2Hz,1H)；4.36(t,J＝5.6Hz,2H)；3.99(s,3H)；3.93(s,3H)；3.86(s,3H)；3.75(m,2H)。mp>260℃。

实施例18：4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐

从3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例16，步骤A，229.3mg，0.88mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例4，步骤A，367.2mg，1.31mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为灰白色粉末的4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚盐酸盐(139.0mg，29％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.70(s宽峰,1H)；9.86(s,1H)；8.78(s,1H)；7.98(d,J＝2Hz,1H)；7.50(s,1H)；7.38(d,J＝7.6Hz,1H)；7.04(d,J＝1.6Hz,1H)；6.95(d,J＝8.4Hz,1H)；4.74(m,2H)；4.01(s,3H)；3.99(m,2H)；3.95(s,3H)；3.86(s,3H)；3.80(m,2H)；3.57(m,2H)；3.48(m,2H)；3.26(m,2H)。mp:262℃。

实施例19：4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5,7-二甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例16，步骤A，100.0mg，0.38mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例7，步骤A，125.7mg，0.42mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色粉末的4-[(E)-[(5,7-二甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(59.9mg，34％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.76(s,1H)；8.45(s,1H)；7.96(d,J＝2Hz,1H)；7.39(d,J＝1.6Hz,1H)；7.27(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；7.00(d,J＝2Hz,1H)；6.91(d,J＝8Hz,1H)；4.49(t,J＝5.6Hz,2H)；3.99(s,3H)；3.93(s,3H)；3.86(s,3H)；3.69(t,J＝5.6Hz,2H)；3.29(s,3H)。mp:238℃。

实施例20：4-[(E)-[(5-氟-7-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-5-氟-7-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1λ⁶,2-苯并噻唑-1,1,3-三酮(1.00g，4.65mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为棕色固体的3-氯-5-氟-7-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(500.0mg，46％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.72(m,1H)；7.69(m,1H)；2.58(s,3H)。

步骤B：4-[(E)-[(5-氟-7-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5-氟-7-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(150.0mg，0.64mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，231.4mg，1.28mmol，2当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(5-氟-7-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(136.0mg，56％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.81(s,1H)；8.48(d,J＝9.2Hz,1H)；8.36(s,1H)；7.62(d,J＝8.4Hz,1H)；7.41(s,1H)；7.25(d,J＝7.2Hz,1H)；6.93(d,J＝8.4Hz,1H)；3.88(s,3H)；3.75(s,3H)；2.60(s,3H)。mp>260℃。

实施例21：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚

步骤A：2-甲氧基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺

在0℃下，向处于DCM(10mL)中的TEA(591μL，4.24mmol，1.2当量)和α,α-二甲基苄胺(1.22mL，8.48mmol，2.4当量)的经搅拌的混悬液中缓慢加入处于DCM(3.00mL)中的2-甲氧基苯磺酰氯(730.0mg，3.53mmol，1当量)的溶液(超过2min)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，并用1N HCl酸化。有机层经MgSO₄干燥，并在真空下浓缩，从而产生作为白色粉末的2-甲氧基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(874.0mg，81％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.49(m,3H)；7.32(m,2H)；7.14(m,4H)；6.95(t,J＝7.8Hz,1H)；3.87(s,3H)；1.43(s,6H)。

步骤B：N,N-二乙基-3-甲氧基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺

向冷却至-74℃的处于THF(25mL)中的2-甲氧基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(870.0mg，2.85mmol，1当量)和TMEDA(946μL，6.27mmol，2.2当量)的溶液(处于在氩气下的经火焰干燥的三颈烧瓶中)中滴加仲丁基锂溶液(4.48mL，以1.6mol/L处于己烷中，6.27mmol，2.2当量)。使所得到的黄色溶液搅拌2h。然后，滴加二乙基氨基甲酰氯(433μL，3.42mmol，1.2当量)(温度保持在-70℃和-65℃之间)，并使混合物在超过45min的时间内缓慢升温至室温。加入饱和的NH₄Cl，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并在真空下浓缩。将粗残余物经色谱法纯化(柱：SiO₂ 25g；流速：50mL/min；梯度：从100％环己烷至50/50环己烷/EtOAc)，从而产生作为白色粉末的N,N-二乙基-3-甲氧基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(170.0mg，15％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.49(dd,J＝7.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.43(s,1H)；7.36(m,2H)；7.14(m,3H)；7.02(dd,J＝1Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.70(dd,J＝1Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.86(s,3H)；3.46(m,1H)；3.20(m,1H)；2.88(q,J＝7.2Hz,2H)；1.50(s,3H)；1.43(s,3H)；1.05(t,J＝6.9Hz,3H)；0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤C：N,N-二乙基-3-甲氧基-2-氨磺酰-苯甲酰胺

将N,N-二乙基-3-甲氧基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(170.0mg，0.42mmol，1当量)溶于DCM(2mL)中，并将混合物冷却至0℃。加入TFA(1mL)，并将混合物在0℃下搅拌。将反应混合物在真空下浓缩并用DCM共蒸发3次，从而产生作为白色固体的N,N-二乙基-3-甲氧基-2-氨磺酰-苯甲酰胺，直接用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.54(dd,J＝8.4Hz,J＝7.5Hz,1H)；7.20(m,3H)；6.77(dd,J＝1Hz,J＝7.5Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.55(m,1H)；3.18(m,1H)；3.01(m,2H)；1.09(t,J＝6.9Hz,3H)；0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤D：7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

将N,N-二乙基-3-甲氧基-2-氨磺酰-苯甲酰胺(120.3mg，0.42mmol，1当量)溶于AcOH(2mL)中，并在回流下加热2h。在真空下除去AcOH，并将残余物研磨入水性1N HCl中，过滤，用水洗涤并在50℃下真空干燥。将固体进一步通过在庚烷中研磨纯化，真空干燥后产生作为白色固体的7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(50.0mg，56％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.88(dd,J＝7.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.61(d,J＝8.1Hz,1H)；7.51(d,J＝7.2Hz,1H)；4.01(s,3H)。

步骤E：3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(50.0mg，0.23mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(54.0mg，99％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.90(dd,J＝7.5Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.63(d,J＝8.4Hz,1H)；7.52(d,J＝7.5Hz,1H)；4.02(s,3H)。

步骤F：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(54.0mg，0.23mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，63.0mg，0.35mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚(60.0mg，68％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.76(s,1H)；8.43(d,J＝7.6Hz,1H)；8.33(s,1H)；7.86(t,J＝8Hz,1H)；7.5(d,J＝8.4Hz,1H)；7.40(d,J＝2Hz,1H)；7.30(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；3.99(s,3H)；3.88(s,3H)；3.74(s,3H)。mp>260℃。

实施例22：4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例21，步骤E，100.0mg，0.43mmol，1当量)和4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例2，步骤A，136.1mg，0.65mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色固体的4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(123.0mg，70％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.83(s,1H)；8.57(s,1H)；8.38(d,J＝8Hz,1H)；7.86(t,J＝8Hz,1H)；7.51(d,J＝8Hz,1H)；7.40(d,J＝1.6Hz,1H)；7.29(dd,J＝1.6Hz,J＝8Hz,1H)；6.96(d,J＝8Hz,1H)；5.20(t,J＝5.6Hz,1H)；4.38(t,J＝6Hz,2H)；3.99(s,3H)；3.88(s,3H)；3.76(m,2H)。mp>260℃。

实施例23：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐

从3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例21，步骤E，100.0mg，0.43mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例4，步骤A，180.9mg，0.65mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐(105.0mg，45％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.83(s宽峰,1H)；9.87(s,1H)；8.82(s,1H)；8.41(d,J＝7.6Hz,1H)；7.90(t,J＝8Hz,1H)；7.54(m,2H)；7.42(d,J＝8Hz,1H)；6.98(d,J＝8Hz,1H)；4.76(m,2H)；4.00(s,3H)；3.97(m,2H)；3.87(s,3H)；3.84(m,2H)；3.47(m,6H)。mp>260℃。

实施例24：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-7-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例21，步骤E，150.0mg，0.65mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例7，步骤A，159.7mg，0.71mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色固体的2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚(91.9mg，33％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.77(s,1H)；8.46(s,1H)；8.37(d,J＝8Hz,1H)；7.86(t,J＝8Hz,1H)；7.51(d,J＝8.4Hz,1H)；7.39(d,J＝2Hz,1H)；7.28(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；6.93(d,J＝8Hz,1H)；4.51(t,J＝5.6Hz,2H)；3.99(s,3H)；3.88(s,3H)；3.70(t,J＝5.6Hz,2H)；3.29(s,3H)。mp:225℃-227℃。

实施例25：2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

步骤A：4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺

从α,α-二甲基苄胺(4.53mL，0.03mol，1.2当量)和4-甲苯磺酰氯(5.00g，0.03mol，1当量)开始，使用与实施例21步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(5.00g，66％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.98(s,1H)；7.49(d,J＝8.1Hz,2H)；7.31(dd,J＝1.2Hz,J＝7.8Hz,2H)；7.15(m,5H)；2.34(s,3H)；1.44(s,6H)。

步骤B：N,N-二乙基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺

从4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(5.00g，17.28mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤B中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为无色胶状物的N,N-二乙基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(3.93g，58％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.29(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,2H)；7.01(m,5H)；6.83(m,1H)；6.21(s,1H)；3.59(m,1H)；3.49(m,1H)；3.13(m,2H)；2.36(s,3H)；1.79(s,3H)；1.56(s,3H)；1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤C：N,N-二乙基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺

从N,N-二乙基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(4.20g，10.81mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤C中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为无色油的N,N-二乙基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺(2.92g，99％)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。

步骤D：5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

从N,N-二乙基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺(2.92g，10.81mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤D中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(1.54g，72％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H)；7.82(m,2H)；2.50(s,3H)。

步骤E：3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(1.54g，0.01mol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，产生作为白色粉末的3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(1.54g，91％)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。

步骤F：2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(185.5mg，0.86mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，232.5mg，1.29mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚(60.0mg，19％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.78(s,1H)；8.76(s,1H)；8.36(s,1H)；7.94(d,J＝7.6Hz,1H)；7.70(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H)；7.45(d,J＝1.6Hz,1H)；7.28(dd,J＝2.Hz,J＝8Hz,1H)；6.95(d,J＝8Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.77(s,3H)；2.53(s,3H)。mp:253℃。

实施例26：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐

从3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例25，步骤E，175.0mg，0.81mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例4，步骤A，340.0mg，1.22mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐(56.0mg，14％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.15(s宽峰,1H)；9.86(s,1H)；8.72(m,2H)；7.97(d,J＝8Hz,1H)；7.72(d,J＝7.6Hz,1H)；7.49(d,J＝2Hz,1H)；7.39(m,1H)；6.97(d,J＝8Hz,1H)；4.78(m,2H)；4.10(m,2H)；3.91(s,3H)；3.77(m,2H)；3.50(m,6H)；2.54(s,3H)。mp>260℃。

实施例27：4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例25，步骤E，150.0mg，0.70mmol，1当量)和4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例2，步骤A，160.9mg，0.77mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色固体的4-[(E)-[2-羟基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(17.6mg，6％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.81(s,1H)；8.69(d,J＝1.6Hz,1H)；8.57(s,1H)；7.94(d,J＝8.4Hz,1H)；7.69(dd,J＝1.6Hz,J＝8Hz,1H)；7.44(d,J＝2Hz,1H)；7.27(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.96(d,J＝8Hz,1H)；5.14(t,J＝5.6Hz,1H)；4.42(t,J＝5.6Hz,2H)；3.91(s,3H)；3.77(m,2H)；2.52(s,3H)。

实施例28：2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例25，步骤E，130.0mg，0.60mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-甲氧基乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例7，步骤A，148.7mg，0.66mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色固体的2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚(40.9mg，16％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.79(s,1H)；8.70(s,1H)；8.49(s,1H)；7.94(d,J＝7.6Hz,1H)；7.69(d,J＝7.6Hz,1H)；7.44(d,J＝1.6Hz,1H)；7.27(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；4.55(t,J＝5.6Hz,2H)；3.91(s,3H)；3.70(t,J＝5.6Hz,2H)；3.29(s,3H)；2.50(s,3H)。

实施例29：4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸

在室温下，将2-溴-5-甲氧基甲苯(14.25mL，0.10mol，1当量)在10分钟的时间段内谨慎地滴加至硫酸(42mL，0.79mol，7.83当量)中(放热，温度从20℃升至40℃)，并将反应混合物搅拌16h。将反应混合物小心地倒入1L冷水中。在真空下将水移除，然后将残余物用环己烷研磨，过滤，用EtOAc和Et₂O洗涤，并在真空下干燥，从而产生作为白色粉末的5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸(24.50g，87％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.70(s,1H)；6.99(s,1H)；3.74(s,3H)；2.32(s,3H)。

步骤B：2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸

将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸(24.50g，87.15mmol，1当量)溶于Parr反应器中的MeOH(250mL)中。加入10％Pd/C(50％wet，2.50g，11.75mmol，0.13当量)，并将混合物在氢气压(70psi)、60℃下搅拌7h。将反应混合物经Whatman过滤，并浓缩至干(橙色固体)。将粗产物在DCM中打浆并冷却至0℃。将沉淀物过滤并通过DCM洗涤，从而产生作为白色粉末的2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸(13.56g，77％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H)；6.89(s,1H)；6.67(dd,J＝0.6Hz,J＝7.8Hz,1H)；3.74(s,3H)；2.29(s,3H)。

步骤C：2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯

将亚硫酰氯(34mL，468.69mmol，6.99当量)在10分钟的时间段内谨慎地添加至2-甲氧基-4-甲基-苯磺酸(13.56g，67.05mmol，1当量)。然后，将反应混合物在回流下搅拌2h。在减压下通过蒸发除去过量的亚硫酰氯，并将残余物在水和DCM中分配。然后用DCM对水层进行萃取。将合并的有机层蒸发至干，从而产生作为结晶的黄色油的2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯(5.60g，36％)，产物不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.67(dd,J＝0.9Hz,J＝7.8Hz,1H)；3.73(s,3H)；2.28(s,3H)。

步骤D：2-甲氧基-4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺

从α,α-二甲基苄胺(4.38mL，0.03mol，1.2当量)和2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯(5.60g，0.03mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的2-甲氧基-4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(4.77g，59％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.44(s,1H)；7.40(d,J＝7.5Hz,1H)；7.33(dd,J＝1.2Hz,J＝8.1Hz,2H)；7.15(m,3H)；6.88(s,1H)；6.77(m,1H)；3.85(s,3H)；2.33(s,3H)；1.41(s,6H)。

步骤E：N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺

从2-甲氧基-4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)苯磺酰胺(4.77g，0.01mol，1当量)开始，使用与实施例21步骤B中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(0.73g，12％)。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.37(m,2H)；7.32(s,1H)；7.13(m,3H)；6.86(s,1H)；6.53(s,1H)；3.84(s,3H)；3.43(m,1H)；3.24(m,1H)；2.92(m,2H)；2.32(s,3H)；1.48(s,3H)；1.42(s,3H)；1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤F：N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺

从N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)氨磺酰]苯甲酰胺(730.0mg，1.74mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤C中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色浆状物的N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺(523.0mg，99％)，不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。

步骤G：7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

从N,N-二乙基-3-甲氧基-5-甲基-2-氨磺酰-苯甲酰胺(523.0mg，1.74mmol，1当量)开始，使用与实施例21步骤D中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(360.0mg，91％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.46(s,1H)；7.35(s,1H)；3.99(s,3H)；2.48(s,3H)。

步骤H：3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(360.0mg，1.58mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为白色粉末的3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(380.0mg，98％)，不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。

步骤I：4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(50.0mg，0.20mmol，1当量)和4-[(E)-(2-羟基乙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(实施例2，步骤A，64.2mg，0.31mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[2-羟基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(76.0mg，89％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.79(s,1H)；8.53(s,1H)；8.24(s,1H)；7.41(d,J＝1.6Hz,1H)；7.37(s,1H)；7.25(dd,J＝2Hz,J＝7.6Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；5.13(t,J＝5.6Hz,1H)；4.38(t,J＝5.6Hz,2H)；3.97(s,3H)；3.90(s,3H)；3.74(m,2H)；2.50(s,3H)。

实施例30：2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例29，步骤H，50.0mg，0.20mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(3-吗啉代丙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例13，步骤A，68.5mg，0.31mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[2-甲氧基乙基-(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚(58.0mg，64％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.77(s,1H)；8.45(s,1H)；8.24(s,1H)；7.41(d,J＝2Hz,1H)；7.37(s,1H)；7.25(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.93(d,J＝8Hz,1H)；4.51(t,J＝5.6Hz,2H)；3.98(s,3H)；3.87(s,3H)；3.69(t,J＝5.6Hz,2H)；3.29(s,3H)；2.50(s,3H)。mp:261℃。

实施例31：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例29，步骤H，50.0mg，0.20mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，55.0mg，0.31mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚(57.0mg，72％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.76(s,1H)；8.32(s,1H)；8.30(s,1H)；7.41(d,J＝2Hz,1H)；7.36(s,1H)；7.26(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.93(s,3H)；3.73(s,3H)；2.50(s,3H)。

实施例32：2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐

从3-氯-7-甲氧基-5-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例29，步骤H，50.0mg，0.20mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(2-吗啉代乙基亚肼基)甲基]苯酚(实施例4，步骤A，94.8mg，0.31mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-5-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]苯酚盐酸盐(60.0mg，54％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.97(s,宽峰,1H)；9.84(s,1H)；8.64(s,1H)；8.26(s,1H)；7.46(d,J＝1.6Hz,1H)；7.41(s,1H)；7.39(d,J＝8Hz,1H)；6.96(d,J＝8Hz,1H)；4.75(m,2H)；4.08(m,2H)；3.98(s,3H)；3.90(s,3H)；3.72(m,2H)；3.62(m,2H)；3.49(m,2H)；3.26(m,2H)；2.52(s,3H)。

实施例33：2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

步骤A：6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮

在氩气下，将PdCl₂(dppf).DCM复合物(38.9mg，0.05mmol，0.05当量)和三甲基环硼氧烷(199μL，1.43mmol，1.5当量)添加至处于乙二醇二甲醚(2.5mL)中的6-溴代糖精(250.0mg，0.95mmol，1当量)的溶液中。然后，加入处于水(1mL)中的K₂CO₃(197.8mg，1.43mmol，1.50当量)的溶液，并在MW辐照下将反应在120℃下搅拌15min。将混合物经Whatman过滤。将滤液在减压下浓缩。加入水并用EtOAc对混合物萃取两次。然后，用1N HCl将水层酸化并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，从而产生作为浅黄色粉末的6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(156.0mg，79％)，不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H)；7.82(d,J＝0.6Hz,1H)；7.79(dd,J＝0.6Hz,J＝7.5Hz,1H)；2.50(s,3H)。

步骤B：3-氯-6-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(150.0mg，0.76mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为棕色油的3-氯-6-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(177.0mg，定量)，不经进一步纯化而用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.05(d,J＝8.1Hz,1H)；7.84(d,J＝0.9Hz,1H)；7.82(dd,J＝0.9Hz,J＝8.1Hz,1H)；2.50(s,3H)。

步骤C：2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-6-甲基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(164.0mg，0.76mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，205.6mg，1.14mmol，1.5当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为棕色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[甲基-(6-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]苯酚(72.0mg，24％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.78(s,1H)；8.76(s,1H)；8.36(s,1H)；7.94(d,J＝8Hz,1H)；7.69(d,J＝8Hz,1H)；7.45(s,1H)；7.28(d,J＝8Hz,1H)；6.94(d,J＝8Hz,1H)；3.92(s,3H)；3.77(s,3H)；2.53(s,3H)。

实施例34：3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸

步骤A：3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸甲酯

从3-氯-1,1-二氧代-1λ⁶,2-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(250.0mg，0.96mmol，1当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，346.9mg，1.93mmol，2当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色固体的3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(274.3mg，71％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.80(s,1H)；9.02(d,J＝8.1Hz,1H)；8.46(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；8.40(s,2H)；7.41(s,1H)；7.36(d,J＝8.1Hz,1H)；6.94(d,J＝8.1Hz,1H)；3.95(s,3H)；3.90(s,3H)；3.79(s,3H)。

步骤B：3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸

向处于THF(7.5mL)中的3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(250.0mg，0.62mmol，1当量)的溶液中加入溶于水(5mL)中的氢氧化锂(29.7mg，1.24mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在真空下对反应混合物进行浓缩并加入1N HCl。将固体过滤，在真空下干燥并在乙腈中研磨。将固体过滤，从而产生作为黄色固体的3-[[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]-甲基-氨基]-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-6-羧酸(145.6mg，59％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.9(s宽峰,1H)；9.79(s,1H)；9.00(d,J＝8.4Hz,1H)；8.43(d,J＝8Hz,1H)；8.40(s,1H)；8.36(s,1H)；7.43(s,1H)；7.36(d,J＝8Hz,1H)；6.95(d,J＝8Hz,1H)；3.90(s,3H)；3.79(s,3H)。mp>260℃。

实施例35：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚

步骤A：1-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼

将3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例11，步骤A，200.0mg，0.86mmol，1当量)溶于无水THF(1.2mL)中，然后滴加至处于THF(3mL)中的甲基肼(51μL，0.95mmol，1.1当量)的溶液。将所得的混合物在回流下搅拌45min。将沉淀物过滤并用水、1NNaOH洗涤，再用水洗涤(直至滤液的pH为中性)。将固体在真空下的烘箱中于40℃下干燥，从而产生作为白色粉末的1-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(80.7mg，39％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.52(d,J＝1.5Hz,1H)；7.84(d,J＝8.1Hz,1H)；7.32(dd,J＝1.5Hz,J＝8.1Hz,1H)；5.58(s宽峰,2H)；3.86(s,3H)；3.32(s,3H)。

步骤B：2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚

将1-(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-1-甲基-肼(80.0mg，0.33mmol，1当量)和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(55.5mg，0.36mmol，1.1当量)悬浮于1,4-二氧六环(1.20mL)中，并在回流下加热7h。在真空下除去二氧六环。将残留固体过滤，并用EtOH洗涤，从而产生作为浅黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(5-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]苯酚(92.2mg，73％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.77(s,1H)；8.45(d,J＝2Hz,1H)；8.36(s,1H)；7.99(d,J＝8.4Hz,1H)；7.43(d,J＝1.6Hz,1H)；7.40(dd,J＝2Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.30(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H)；6.92(d,J＝8Hz,1H),3.93(s,3H)；3.87(s,3H)；3.76(s,3H)。mp:299℃-300℃。

实施例36：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：4-[(E)-(异丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(100.0mg，0.66mmol，1当量)和异丙基肼盐酸盐(80.0mg，0.72mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色固体的4-[(E)-(异丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(125.1mg，91％)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ11.49(br s,1H)；10.06(s宽峰,1H)；8.61(s,1H)；7.34(d,J＝1.8Hz,1H)；7.25(dd,J＝1.9Hz,J＝8.2Hz,1H)；6.92(d,J＝8.3Hz,1H)；3.82(s,3H)；3.60(quin,J＝6.0Hz,1H)；1.31(d,J＝6.4Hz,6H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从4-[(E)-(异丙基亚肼基)甲基]-2-甲氧基-苯酚(120.0mg，0.58mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，105.6mg，0.52mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为浅黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-异丙基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(31.3mg，16％)。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.62(s,1H)；8.30(m,1H)；8.03(m,1H)；7.80(m,2H)；7.50(d,J＝2.0Hz,1H)；7.38(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；6.94(d,J＝8.1Hz,1H)；5.11(quin,J＝6.8Hz,1H)；3.87(s,3H)；1.50(d,J＝6.8Hz,6H)。mp:80℃-84℃。

实施例37：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2,2,2-三氟乙基)-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：2-甲氧基-4-[(E)-(2,2,2-三氟乙基亚肼基)甲基]苯酚

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(200.0mg，1.31mmol，1当量)和2,2,2,-三氟乙基肼(182μL，1.45mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为灰色固体的2-甲氧基-4-[(E)-(2,2,2-三氟乙基亚肼基)甲基]苯酚(302.1mg，93％)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹H NMR(氯仿-d，300MHz)：δ7.63(s,1H)；7.24(s,1H)；6.89(m,2H)；5.45(t,J＝5.9Hz,1H)；3.93(s,3H)；3.84(dq,J＝6.1Hz,J＝9.0Hz,2H)。

步骤B：4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2,2,2-三氟乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从2-甲氧基-4-[(E)-(2,2,2-三氟乙基亚肼基)甲基]苯酚(302.0mg，1.22mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，223.0mg，1.11mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为橙色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2,2,2-三氟乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(195.7mg，43％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.86(s,1H)；8.86(m,1H)；8.58(s,1H)；8.15(m,1H)；7.94(m,2H)；7.41(d,J＝1.8Hz,1H)；7.31(dd,J＝2.0Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.96(d,J＝8.1Hz,1H)；5.40(q,J＝8.9Hz,2H)；3.89(s,3H)。mp:244℃-253℃。

实施例38：4-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]苯甲酸

步骤A：4-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]苯甲酸

从4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(150.0mg，0.99mmol，1当量)和4-肼基苯甲酸(165.0mg，1.08mmol，1.1当量)开始，使用与实施例1步骤B中详述的相同程序制备化合物，产生作为棕色固体的4-[(2E)-2-[(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基]肼基]苯甲酸(365.7mg，定量)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.43(s,1H)；7.78(m,3H)；7.26(d,J＝1.7Hz,1H)；7.01(m,3H)；6.82(d,J＝8.1Hz,1H)；3.83(s,3H)。

步骤B：4-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]苯甲酸

从2-甲氧基-4-[(E)-(2,2,2-三氟乙基亚肼基)甲基]苯酚(283.0mg，0.99mmol，1.1当量)和3-氯-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(实施例1，步骤A，181.2mg，0.90mmol，1当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为米色粉末的4-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-[(E)-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)亚甲基氨基]氨基]苯甲酸(33.1mg，8％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.92(s,1H)；8.23(m,1H)；8.16(m,1H)；8.00(m,3H)；7.83(d,J＝8.8Hz,2H)；7.56(d,J＝1.8Hz,1H)；7.51(d,J＝8.1Hz,1H)；7.39(dd,J＝1.8Hz,J＝8.4Hz,1H)；7.15(d,J＝8.8Hz,2H)；3.89(s,3H)。mp:225℃-234℃。

实施例39：4-[(E)-(1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]-甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-酮

向处于乙二醇二甲醚(5.00mL)中的6-溴-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(500.00mg，1.91mmol，1.00当量)的溶液添加PdCl₂(dppf)(77.90mg，0.10mmol，0.05当量)和苯基硼酸(279.14mg，2.29mmol，1.20当量)。加入处于水(1.67mL)中的K₂CO₃(395.50mg，2.86mmol，1.50当量)的溶液，然后在120℃、微波辐照下将反应搅拌10分钟。然后，将混合物经Whatmann过滤，并将滤液在减压下浓缩。将水添加至残余物，并将所得的水相用EtOAc洗涤两次。然后，将水相用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而产生作为橙色粉末的1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-酮(409.0mg，83％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.25(m,2H)；8.19(m,1H)；7.83(m,2H)；7.52(m,3H)。

步骤B：3-氯-6-苯基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-酮(409.0mg，1.58mmol，1.00当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为棕色固体的3-氯-6-苯基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(437.0mg，定量)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.21(m,1H)；7.88(m,2H)；7.51(m,3H)；7.21(m,2H)。

步骤C：4-[(E)-[(1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-6-苯基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(192.7mg，0.69mmol，1.00当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，250.0mg，1.39mmol，2当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(1,1-二氧代-6-苯基-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(11.0mg，4％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.74(s宽峰,1H)；9.13(d,J＝1.5Hz,1H)；8.40(s,1H)；8.15(d,J＝6.0Hz,1H)；8.08(dd,J＝1.5Hz,J＝6.0Hz,1H)；7.71(m,2H)；7.53(m,3H)；7.33(dd,J＝1.9Hz,J＝8.3Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0Hz,1H)；6.90(d,J＝8.1Hz,1H)；3.81(s,3H),3.46(s,3H)。

实施例40：2-甲氧基-4-[(E)-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基亚肼基]甲基]苯酚

步骤A：3-氯-6-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(1.00g，4.69mmol，1.00当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为橙色固体的3-氯-6-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(1.23g，定量)，不经进一步纯化而用于后续步骤中。¹HNMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.92(d,J＝8.6Hz,1H)；7.77(d,J＝2.1Hz,1H)；7.42(dd,J＝2.3Hz,J＝8.6Hz,1H)；3.95(s,3H)。

步骤B：2-甲氧基-4-[(E)-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基亚肼基]甲基]苯酚

从3-氯-6-甲氧基-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(200.0mg，0.86mmol，1.00当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，171.1mg，0.95mmol，1.10当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的2-甲氧基-4-[(E)-[(6-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基亚肼基]甲基]苯酚(37.6mg，11％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.74(s,1H)；8.77(d,J＝8.8Hz,1H)；8.34(s,1H)；7.64(d,J＝2.4Hz,1H)；7.43(dd,J＝2.5Hz,J＝8.9Hz,1H)；7.40(d,J＝2.0Hz,1H)；7.32(dd,J＝2.0Hz,J＝8.1Hz,1H)；6.94(d,J＝8.1Hz,1H)；3.96(s,3H)；3.88(s,3H)；3.74(s,3H)。

实施例41：4-[(E)-[(6-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-6-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从6-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(500.0mg，2.37mmol，1.00当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为浅棕色固体的3-氯-6-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(212.00mg，41％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.25(dd,J＝2.2Hz,J＝7.3Hz,1H)；8.06(dd,J＝4.4Hz,J＝8.7Hz,1H)；7.78(m,1H)。

步骤B：4-[(E)-[(6-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-6-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(50.0mg，0.23mmol，1.00当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，45.0mg，0.25mmol，1.10当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(6-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(41.0mg，50％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.81(br s,1H)；8.92(m,1H)；8.37(s,1H)；8.14(dd,J＝6.8Hz,J＝2.3Hz,1H)；7.80(m,1H)；7.39(d,J＝1.5Hz,1H)；7.32(dd,J＝1.5Hz,J＝8.3Hz,1H)；6.92(d,J＝8.1Hz,1H)；3.88(s,3H)；3.77(s,3H)。mp:260℃-266℃。

实施例42：4-[(E)-[(5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

步骤A：3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物

从5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-酮(500.0mg，2.37mmol，1.00当量)开始，使用与实施例1步骤A中详述的相同程序制备化合物，从而产生作为棕色固体的3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(276.00mg，53％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.27(m,1H)；7.84(m,2H)。

步骤B：4-[(E)-[(5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚

从3-氯-5-氟-1,2-苯并噻唑-1,1-二氧化物(50.0mg，0.23mmol，1.00当量)和2-甲氧基-4-[(E)-(甲基亚肼基)甲基]苯酚(实施例1，步骤B，45.0mg，0.25mmol，1.10当量)开始，使用与实施例1步骤C中详述的相同程序制备化合物，产生作为黄色粉末的4-[(E)-[(5-氟-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-甲基-亚肼基]甲基]-2-甲氧基-苯酚(28.0mg，34％)。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.83(s,1H)；8.65(m,1H)；8.38(s,1H)；8.17(dd,J＝5.3Hz,J＝8.2Hz,1H)；7.75(m,1H)；7.42(d,J＝1.7Hz,1H)；7.27(dd,J＝1.8Hz,J＝8.2Hz,1H)；6.93(d,J＝8.1Hz,1H)；3.89(s,3H)；3.77(s,3H)。mp:239-241℃。

试验

用于确定IC₅₀值的YAP-TEAD AlphaLISA试验

这一试验证明了本发明化合物抑制YAP-TEAD相互作用的能力。

采用AlphaLisa技术(Perkin-Elmer)，通过监测YAP2肽(在大肠杆菌(E.coli)中产生的人YAP2-His6(50-114))与TEAD(在大肠杆菌中产生的人TEAD1-GST(GST-TEAD1(209-426))的结合，对YAP-TEAD结合和抑制进行评价。具体而言，在384孔板(Axygen)中，将5μL的化合物在100％的DMSO中配制，随后进行半对数连续稀释(具有10^mM的最高浓度(10倍浓度))。通过将15μg/mL的AlphaScreen谷胱甘肽供体珠(PerkinElmer)、15μg/mL的抗-6xHisAlphaLisA受体珠(PerkinElmer)和9nM的人YAP2在100mM NaCl、25mM羟乙基哌嗪乙磺酸、0.1％BSA、0.5％P40缓冲液中混合，制备“3组分溶液(3partners solution)”。在384试验板(Proxiplate，Perkin-Elmer)中，将处于各浓度的2μL的化合物、6μL的缓冲液、6μL的9nM的hTEAD1-GST和6μL的“3组分溶液”混合。在室温下、黑暗中平衡2h后，在Envision仪器上对板进行读取(激发@680nm/发射@570nm，Perkin Elmer)。

将结果表示为：抑制率％＝100×((高对照-Cpd)/(高对照-低对照))，高对照为用所有组分获得的最大响应，而低对照为用缺少GST-Tead1的所有组分获得的基本响应，Cpd为对测试化合物而言获得的响应。

IC₅₀(半数抑制浓度)通过以下确定：用3参数曲线拟合方程来拟合浓度响应曲线，并确定对应于50％抑制的浓度。

如本文所述，对本发明化合物的抑制YAP-TEAD相互作用的能力进行了测试。在上述试验中对实施例进行测试，发现IC₅₀为约0.083μΜ至约11.623μΜ。

将YAP/TEAD AlphaLISA试验的结果在表1中给出。

表1：在YAP-TEAD AlphaLISA试验中确定的IC₅₀值

化合物对基于细胞的TEAD-GAL4反式激活的作用试验

为了识别YAP-TEAD相互作用的抑制剂，使用含有全长TEAD1序列、全长YAP突变(S127A、S397A)和荧光素酶报告基因的质粒，在HEK293细胞系(HEK293GripTite^TM 293MSR(Invitrogen R795-07))中进行瞬时反式激活试验。使所有的表达构建体在pSG5骨架质粒中运行，在该质粒中，将SV40启动子替换为CMV启动子。通过将与Gal4DNA结合结构域(第1-148位AA)融合的全长人TEAD1cDNA克隆到pSG5_CMV中来创建TEAD1(FL)_hum_pSG5Gal4_CMV，以制备TEAD1构建体。还将全长YAP突变(S127A、S397A)克隆到pSG5_CMV中，从而创建YAP(FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMV。报告质粒GAL4(5xRE)_TK(-105/+56)_pGL3-Basic包含5拷贝的***到pGL3-Basic载体中的胸苷激酶(TK)启动子(-105/+56)上游的GAL4应答元件(5’-TCGGAGGACAGTACTCC-3’)。为了评估我们的化合物在阻断YAP-TEAD相互作用中的选择性，还构建了反向筛选蛋白质-蛋白质相互作用的反式激活试验。简言之，创建了两种其它的表达质粒：表达与Gal4融合的P53(第72-390位AA)的pBD-P53、以及表达SV40大T抗原(第84-708位AA，AgT)的pAD-SV40T。在37℃、8％CO₂的潮湿大气中，将HEK293细胞以5×10⁴个细胞/孔接种在96孔板(试验板)的DMEM培养基中，所述DMEM培养基含有4.5g/L D-葡萄糖、10％高灭活(HI)胎牛血清、1％Glutamax、1％非必需氨基酸和1％丙酮酸钠以及0.5％青霉素/链霉素。24h后，按照制造商的说明书(N/P＝10)和YAP/TEAD＝10的比例(每孔：50ng YAP(FL)、5ng TEAD(FL)和50ng报告质粒)，使用Jet-PEI作为转染子进行转染(101B-010Polyplus Transfection)。细胞转染后六小时，用每孔100μL PBS对板(“试验板”)进行洗涤，并将细胞用处于含有4.5g/L D-葡萄糖(不含酚红)、0.3％BSA、1％Glutamax、1％NEAA、1％丙酮酸钠的DMEM中的0.1μM至30μM的半对数稀释的化合物或作为对照的0.5％DMSO进行处理。24小时后，根据制造商的指示，在加入100μL的Steady Glo^TM荧光素酶试验体系(Promega E2550)后，对荧光素酶活性进行确定。通过用Envision装置读取发光，测定细胞提取物中的荧光素酶活性。

通过采用3参数曲线拟合方程来拟合浓度响应曲线并确定抑制50％荧光素酶活性的浓度，以确定细胞响应。

当在反向筛选试验(P53+AgT)中未观察到抑制作用的条件下，所测试的化合物(实施例1、实施例2、实施例7-图1)在30μM下抑制50％至75％的荧光素酶活性。

恶性间皮瘤肿瘤细胞生长的抑制

在带有NF2突变的NCI-H2052间皮瘤细胞系中，对YAP-TEAD相互作用的抑制剂的肿瘤细胞生长抑制活性进行评估。基于其突变状态以及siRNA针对YAP、TAZ或TEAD1-4来抑制细胞增殖的能力，对该细胞系进行选择。还考虑到了在汇合下的YAP的细胞核定位。基于这些观察，我们能够将一些“YAP依赖性细胞”(其中，YAP明显地在细胞核中，并且其中通过使用siRNA(NCI-H2052、SKOV-3、ACHN、A549)观察到细胞生长抑制)和“YAP非依赖性细胞”(其中YAP优先位于细胞质中，并且其中通过使用siRNA(SW620、Met-5a)未观察到细胞生长的抑制)进行分类。以10000个细胞/孔接种于具有透明平底的96孔黑色板(经TC处理的成像板)(Falcon#353219)中的含有血清的常规培养基(如ATCC对于各细胞系所建议的)中，在一天后将所述培养基替换为含有1％血清的饥饿培养基。在饥饿培养基中生长一天后，将细胞与化合物孵育。起始浓度为30μM，在DMSO和培养基中进行连续稀释直至0.1μM，以达到0.5％的最终DMSO浓度。然后，使细胞生长3天，并随后以10μM的最终浓度向各孔中加入EdU(Invitrogen，分子探针)，并将细胞返回到孵育器额外孵育24h。移除饥饿培养基，并在各孔中加入100μL含有Hoechst染料的4％PFA以对细胞进行固定。然后将板在室温下孵育15分钟，用PBS洗涤两次，通过加入每孔100μL的含0.3％BSA的Triton-100使细胞透化。20分钟后，用PBS对细胞进行洗涤，并按照制造商的说明书进行EdU检测。使用ImageXpress Micro进行图像采集，使用MetaXpress软件(MolecularDevice)进行分析。

将结果表示为仅用0.5％DMSO处理而获得的细胞增殖值的抑制的百分比(％)。通过使用3参数曲线拟合方程来拟合浓度响应曲线并确定抑制50％至100％的细胞生长的浓度，确定细胞响应。

化合物(实施例1、实施例2和实施例7)抑制NCI-H2052间皮瘤细胞的增殖(NF2突变的细胞系，图2)，而在SW620细胞系(YAP-非依赖性细胞系，图2)中未显示出任何作用。另外，我们的化合物抑制SKOV-3、A549和ACHN细胞生长，而对“YAP非依赖性”细胞系Met-5a的增殖无影响(数据未示出)。

比较例

用N-[(E)-(3,4-二甲氧基苯基)亚甲基氨基]-N-甲基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-胺(WO 2004/087153的化合物40)进行了相同的实验。除了将甲氧基苯酚部分替换为二甲氧基苯基部分之外，该化合物与本发明的实施例1相同。

现有技术的二甲氧基苯基化合物在1mM浓度下显示出30％抑制。这表明相较于实施例1的化合物在0.886μM浓度下的92％的抑制，现有技术的化合物并不是YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂。

参考文献

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Claims

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为H、烷基或烷基-R₇或-芳基-R₇；

R₆为H或烷基；或者

R₁和R₆结合在一起形成5元或6元杂环；

R₈和R₉独立地为H、烷基，或与氮原子一起形成3元至6元环状基团；

X为-O-或-NR₁₁-；

R₁₀为H、烷基或羟基烷基；

R₁₁为H或烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，R₃为卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。

3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，R₅为卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中，R₄为卤素、烷基、烷氧基或羟基羰基。

5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

4-[(E)-[(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-吗啉代乙基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基苯酚盐酸盐；

4-[(E)-[3-(二甲基氨基)丙基-(1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)亚肼基]甲基]-2-甲氧基苯酚盐酸盐；

6.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，所述化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

2-甲氧基-4-[(E)-[(7-甲氧基-1,1-二氧代-1,2-苯并噻唑-3-基)-(2-甲氧基乙基)亚肼基]甲基]苯酚；

8.如权利要求1或4所述的化合物，所述化合物选自如下化合物及其药学上可接受的盐：

9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种以及至少一种药学上可接受的载体。

10.用于治疗的用途的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种。

11.用于治疗恶性间皮瘤的用途的YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂。

12.用于治疗其中YAP定位于肿瘤细胞的细胞核中的任何癌症适应症的用途的YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂，所述癌症适应症例如肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、***癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌。

13.如权利要求11或12所述的用于所述用途的所述YAP/TAZ-TEAD相互作用的抑制剂，其中，所述抑制剂为权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种。